有机碱的磷酸抗原盐及其结晶方法

专利名称：：有机碱的磷酸抗原盐及其结晶方法
技术领域：
：本发明提供了新颖的磷酸抗原(phosphoantigen)盐和磷S吏抗原盐的新颖的结晶相，以及用作药物的溶剂化物，而新颖的结晶相包括非溶剂化多晶型物。本发明也提供含有新颖的磷酸抗原结晶相的药物组合物及磷酸抗原结晶相的制备方法。本发明还^是供使用这种组合物用于医治疾病、免疫刺激或免疫响应调节应用的方法。本发明也提供获得磷酸抗原晶体以及高纯磷酸抗原组合物的方法。
背景技术：
：许多相关的含磷酸盐(酯)化合物近来已经被人们提出或开发作为药物试剂。某些化合物是磷酸酯或更常见的含磷酸盐(酯)的化合物，例如核香酸(或多核苷酸)、核苷酸类似物，例如7-脱氮-dGTP和7-脱氮-dATP,或二(西旨)(bisphosphonate)如哇来膦酸盐(酯)(Novartis)。人们已经发现核苷酸或核苷酸相关的分子以及二膦酸盐(g旨)均具有免疫活')"生。例3卩，Aldara(3M,Minneapolis,USA)正在4皮开发用4乍免疫i周节剂(immuneresponsemodifier)。口坐来膦&支盐(酉旨Xzoledronate)、巾白米膦酉臾盐(pamidronate)和其他二膦酸盐(酯)能够抑制骨胳再吸收，已经被开发用于骨质疏松症、骨胳转移、多发性骨髓瘤和其他以骨骼脆性为特征的疾病，但是，最近研究表明其能够激活丫5T细胞(gammadeltaTcell)(Kunzmannetal，(2000)Blood96(2):384-392)。人们已经提出许多其他包括焦磷酸盐(酯)部分的含磷酸盐(酯)化合物作为免疫试剂(Espi腦aetal.(2001)MicrobesandInfection(3):645-654)。这些化合物中的多个已经用在不同应用的研究中，同时其他一些正在开发以用于人类的疾病治疗应用中。人们希望这些化合物具有的一个生理性能是它们的免疫或免疫活性。已经发现许多含磷酸盐(s旨)化合物直接或间接地具有激活或刺激Vy9V52T细胞的能力。例如，异戊烯基焦磷酸(IPP)能刺激V丫9VS2T细胞。最近，称为溴醇焦磷酸(BrHPP)的磷酸抗原已经进入了临床开发(Phosphostim,InnatePharmaS.A.,法国)，用于人类在癌适应症方面的医治。对几种其他的磷酸抗原化合物对于人类许多不同的治疗适应症方面的未来医治正在进4亍研究。HintzM.,JomaaH.,FEBSLetters(2001)317;GinerJ-L,TetrahedronLetters43(2002)5457;AmslingerS.,丄Org.Chem.，67(2002)4590;FoxD.T.，J.Org.Chem.，67(2002)5009;WolffM.,TetrahedronLetters43(2002)2555;HechtS.，TetrahedronLetters43(2002)8929;Espinosaetal.(J.Biol.Chem.,2001,Vol.276,Issue21,18337-18344);美国专利号6,660,723,5,639,653和6,624,151;欧洲专利号1109818B1,PCT专利7>开号WO95/20673，WO00/12516,WO00/12519，WO03/050128:WO02/083720和WO03/009855)。然而，直至今日，尚无法以高纯形式获得这些化合物，而这种高纯形式是人类的疾病疗法中使用的化合物所要求的。当前诸如制备型液相色谱法的可利用方法，一^:涉及昂贵而又耗时的技术，又不能制得基本上无杂质且具有高度稳定性和非吸湿性的组合物。稳定性和非吸湿性在药物产品生产中是很重要的标准。药物产品的生产通常用API(活性药物成分)的批料制备进行，则API在装入小瓶之前或更常见的是先于使用之前就必须进行储存。高度稳定性对于某些药物形式例如l象片剂或胶嚢也是必要的。因此，在本
技术领域：
中，需要具有很高纯度、相对非吸湿性和高度稳定性的磷酸抗原组合物，特别是药物组合物，以及获得它们的方^_的生产方法。
发明内容一般结晶相本发明l是供的^粦酸抗原盐的新颖的结晶相包括非溶剂化多晶型物和用作药物的溶剂化物。本发明还l是供含有这些新颖的^粦酸抗原晶体的药物组合物及磷酸抗原晶体的制备方法。本发明还提供高纯磷酸抗原组合物，包括尤其是含有以高纯形式一般作为API的磷酸抗原的药物组合物。本发明还提供以成本有效模式获得高纯磷酸抗原的新方法。还4是供采用这种组合物用于医治或预防疾病而最伊乙选用于直4妻或间接激活Vy9V52T细月包的方法。在优选的具体实施方式中，本发明4是供了一种结晶-粦酸抗原相。在一个方面本发明披露了含有磷酸抗原与有机碱反应产物的盐，所述盐选自于构成如下的组(a)磷酸抗原的结晶相；磷酸抗原盐的非溶剂化多晶型物；以及(b)磷酸抗原盐的溶剂化物。优选所述有枳J威是(i)金鸡纳树皮(quinquina)的天然生物碱，包括但不限于奎宁、辛可尼丁、辛可宁和套尼丁；(ii)壹啉碱，包括但不限于8-羟基-喹啉和5-氯-8-羟基-喹啉；或(iii)药学上可接受的石威，包括但不限于苄星青霉素G(benzathin)、奴弗卡因1(procain)、N-甲基-D-葡冲唐胺、以及石威性和才及性氨基卧炎，例3口赖氨酸和精氨酸。而且，在本发明的一种具体实施方式中，许多不同^粦酸抗原物种和有机碱的不同结晶相通过根据2-e角和相对强度(即使优先定位能够改变强度)表示的粉末x-射线衍射图进行表征。具体而言，本发明提供通过根据2-e角表示的粉末x-射线衍射图进行表征的磷酸抗原的奎宁、辛可尼丁、8-羟基喹啉和节星青霉素G盐。本发明也提供含有这些磷酸抗原结晶相的药物组合物及这些石粦酸抗原结晶相的制备方法。本发明还才是供采用这种组合物用于医治或预防疾病而最优选用于调节免疫细胞例如yST细胞、树突细月包、B细月包、T细月包(例如CD8+或CD4+)、NK.T细胞或自然杀伤(NK)细力包的方法。本发明的化合物包括但不限于结晶相，包括磷酸抗原奎宁、磷酸抗原辛可尼丁、磷酸抗原辛可宁、-粦酸抗原查尼丁、^粦酸抗原8-羟基-奮啉、磷酸抗原5-氯-8-羟基-喹啉、磷酸抗原千星青霉素G、磷酸抗原奴弗卡因、磷酸抗原N-曱基-D-葡糖胺、磷酸抗原赖氨酸、石粦酸抗原4青氨酸、石粦酸抗原二乙胺、^粦酸抗原乙二胺、；粦酸抗原哌。秦、石粦酸抗原乙醇胺、磷酸抗原三乙醇胺(phosphoantigenthiethanolamine)、磷酸抗原甜菜^威盐的非溶剂化多晶型物和溶剂化物。本发明的药物剂型含有治疗或预防有效量的此处4皮露的磷酸:阮原的可;容结晶相。一般结晶方法学当前诸如制备型液相色i普法的可用方法一4殳涉及成本高昂且耗时的技术。本发明的一个目的是提供以方便且成本有效的方式荻得高纯磷酸抗原的新方法。本发明披露了获得、纯化、分离、制备或以其他方式制耳又或制备-粦酸抗原或其几<可异构体或含前述物质的组合物的方法。也^是供了制备或制耳又药剂、4诸存API、中间体或配制的药剂、或适用于一系列的磷酸抗原化合物的应用(例如给药、经-得以i正实。该方法一ife包4舌(1)^畴酸抗原的酸化，(2)用有枳^喊的成盐〗匕，和(3)分离晶体。以下将进一步提供优选的典型方案，j旦是应该理解到，本冲支术领域的技术人员为了制备磷酸抗原结晶相，可以调变多种方案。本发明也l是供进一步纯化^粦酸抗原特别是;岸酸抗原盐的方法，所述方法包括以下步骤(a)将磷酸抗原结晶，优选才艮据前述步骤(1)至(3)进行；以及(b)将磷酸抗原重结晶，而获得基本或本质上纯的磷酸抗原或磷酸抗原组合物，和/或有利地是基本上或本质上无杂质的磷酸抗原或^奔酸抗原组合物。所述方法可任选地进一步包括以下步骤(c)配制药物产品，优选通过加入药学上可4妻受的有机石成进行。在一个特别优选的方法中，正如在本文实例和图22中进一步所示，能够用于对宽范围磷酸抗原进行结晶的具体方案包括以下步骤(a)酸化磷酸抗原，优选通过向磷酸抗原溶液中加入酸性阳离子交换树脂进行；(b)用有枳^咸溶液成盐；(c)蒸发溶剂(蒸馏)——固体状态形成(无定形的或半晶体的)；(d)把步骤(c)中的固体溶解于最少量的合适溶剂中；(e)加入抗溶剂(结晶的第一阶^殳——形成悬浮液)；或(e)':在受控气氛下緩慢蒸发溶剂；或(e)":冷却溶液；(f)在悬浮液中进4亍熟4b循环(maturationcycle)(==晶体生长——改善结晶度)；(g)分离结晶的固体(优选通过悬浮液的过滤)；(h)可任选地进行洗涤或制成浆料；并且(i)干燥结晶的固体。接着步骤(i)，结晶过程能够按照在一个或多个重结晶循环中所需多次进行重复，在这种情况下步骤(d)至(i)采用前一结晶循环的步骤(i)中获得的固体进行重复。这将有利于提高化学纯度。可1"壬选3也，该方法能够进一步包4舌步-骤(j)固体配制。可任选地，磷酸抗原能够由结晶形式进行进一步纯化，优选采用所描述的方法进4亍一次或多次重结晶，伊乙选至少2、3、4或5次连续重结晶(即除了初次结晶之外)。重结晶优选包括采用前一结晶循环的步骤(i)中获得的固体重复前段的步骤(d)至(i)。磷酸抗原无机盐(钠、钾)的结晶尝试很少成功。所得到的化合物几乎在所有情况下都是无定形的，并且是高度p及湿性的。相反，诸位发明人已经出人意料地发现，采用所选的有枳"喊制备磷酸抗原有机盐促进了稳定结晶相的分离。根据所使用的和/或用户优选的有机碱，通过前述结晶方法获得的磷酸抗原盐，能够用作API或药品生产中的中间体，例如可以进行储存备以进一步使用。在其他方面，通过前述结晶方法获得的磷酸抗原盐，能够直接用作药品，或用于药物之中，一^:作为API。对于石粦酸抗原盐直接用作药品的情况，许多药学上可接受的碱中的任何石咸都可以使用。可任选地，该方法可以进一步包4舌由纯化的磷酸抗原化合物与药学上可4妄受的有枳j石威配制药物产品的步骤。在特别优选的实施方式中，药学上可接受的有枳J咸用于^粦酸抗原的结晶过#呈中而4吏所获得的结晶相能够直接用作药品；出于此目的，优选的药学上可接受的有才几石咸包括但不限于奎宁、辛可尼丁、辛可宁、奎尼丁、8-羟基-喹啉、5-氯-8-羟基-喹啉、千星青霉素g、奴弗卡因、n-曱基-D-葡糖胺、赖氨酸、精氨酉吏、二乙胺、乙二胺、p底n秦、乙醇胺、三乙g事胺(thiethanolamine)、甜菜碱。正如实例中所证明的，本文描述的方法也能够有利地用于获得、分离、纯化或制备磷酸抗原的立体异构体，特别是磷酸抗原的几何异构体。采用本方法，能够获得磷酸抗原的富集的、或者优选基本上或本质上纯的几何异构体，磷酸抗原化合物的这种基本或本地，"纯立体异构体"或"纯几〗可异构体，，是各自含有一种化合物的立体异构体或几何异构体并且基本上没有、本质上没有或没有该纯的几4可异构体含有4安重量计大于约90%、95%、98%、99%或99.5%的该化合物的一种几何异构体和纟要重量计分别小于约10%、5%、2%、1%或0.5%的该4匕合物的另一种几4可异构体。新颖的结晶相本发明披露了几种结晶磷酸抗原相，特别是结晶磷酸抗原无水物、结晶磷酸抗原水合物、结晶磷酸抗原一水合物、结晶磷酸抗原二水合物、结晶磷酸抗原三水合物。优选所述结晶相基本上或本质上纯的且最优选是分离的形式。所涵盖的还有含有至少两种不同结晶相的組合物，特别是两种、三种或更多种不同结晶相混合物的组合物。所涵盖的还有任意所述结晶相的溶剂化物。所涵盖的还有含有前述物质的药物制剂。本发明披露了磷酸抗原盐的几种结晶相，特别是结晶磷酸抗原奎宁盐、磷酸抗原辛可尼丁盐、磷酸抗原8-羟基喹啉盐和磷酸抗原千星青霉素g盐。特别优选的是结构式i至m化合物的结晶相，优选奎宁盐、辛可尼丁盐、辛可宁盐、奎尼丁盐、8-羟基喹啉盐、5-氯-8-羟基喹啉盐、苄星青霉素g盐、奴弗卡因盐、n-甲基-d-葡糖胺盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、二乙胺盐、乙二胺盐、哌唤盐、乙醇胺盐、三乙醇胺(thiethanolamine)盐、甜菜石咸盐。在其他具体明的范围中。优选M勿。优选具有一种几良向几何异构体。典型的实施方式中，如下所述，该磷:酸抗原选自由BrHPP、IPP、HDMAPP、C-HDMAPP、N-HDMAPP和H-当归酰基PP(H-angelylPP)构成的组。最优选晶相是相A至O中至少之一的结晶;粦酸抗原。在本发明的结构框架内，表述"结构式i至m"是指由结构式I至III衍生的所有化合物I、II、IIa、III、IIIa、IIIal、IHa2、IHa3、A、B、IIIb、IIIbl、IHb2、IHb3、C、IIIc、IIIcl、11Ic2、IHc3、D、E、F和G，如以下所限定。本发明另一种具体实施方式涵盖了磷酸抗原的结晶溶剂化物，特别是结构式I至III化合物的盐，特别是奎宁盐的结晶溶剂化物、辛可尼丁盐的结晶溶剂化物、8-羟基喹啉盐的结晶溶剂化物和千星青霉素G盐的结晶溶剂化物。优选所述结构式I至III化合物选自由BrHPP、IPP、HDMAPP、C画HDMAPP、N-HDMAPP和H-当归酰基PP组成的组。在另一种优选的具体实施方式中，本发明涵盖了结晶二膦酸盐(酯)、核苷酸或核苦酸类似物、盐或溶剂化物、特别是二膦酸盐(酯)、核普酸或核苦酸类似物的结晶奎宁盐或溶剂化物、辛可尼丁盐或溶剂化物、8-羟基喹啉盐或溶剂化物和千星青霉素G盐或溶剂化物。简而言之，本文提供的一般方法能够用于制备以上结晶相中的任意一个。用于制备该结晶相的所述方法包括以下步骤在水溶液中溶解该-畴酸抗原并酸化，优选采用酸性的或强酸性的阳离子交换树脂；通过加入有机碱优选奎宁、辛可尼丁、8-羟基喹啉溶剂化物或节星青霉素G沉J定该晶相；和分离该晶体，^尤选通过蒸发;容剂进4亍。该方法可以进一步包4舌在分离晶体之前冷却;容'液。该一^:方法可广泛适用于磷酸抗原和任何结构上相关的化合物。磷酸抗原的结晶相可以是各种立体异构体任意一种的水合物，例如磷酸抗原分子与水分子的比为0.5:1、1:1、1:1.5、1:2、1:3、1:4等。所涵盖的还有《粦S吏抗原脱水物。本发明还有另一种实施方式涵盖一种药物组合物，该组合物包4舌含有至少一种选自由相A至O组成的组的,辟酸抗原结晶相。高纯;^磷酸抗原盐或含该盐的组合物本发明提供了多种高纯度磷酸抗原化合物连同其获取方法。本发明还提供用作药品(特别包括但不限于多种药物配方)的多种组合物。在优选的实施方式中是适合用于人类给药的药剂形式。在此进一步提供了用于不同化合物的典型剂量以及磷酸抗原种类的范围。优选的剂量包4舌约0.01mg和10g之间，更优选O.lmg和10g之间，O.lmg禾口lg之间，lmg禾口lg之间，10mg禾口lg之间或10mg和100mg之间的基本纯或本质上纯的磷酸抗原。本发明还提供将磷酸抗原纯化到高純度的方法，这种方法易于规3莫化而用于商业生产；在一个优选的方面，本发明一是供了才艮据本文^壬意具体实施方式的纟且合4勿，含有至少1g、2g、5g、10g、20g、50g、100g、250g、500g或1kg高纯度，优选基本上或本质上纯的-粦酸抗原化合物，并最优选是非吸湿性的。优选该-畴酸抗原是一种结晶相。在一种优选的实施方式中，该方法用于生产具有阴离子纯度为至少95%、97%、98%、99%、99.5%、99.8%或99.9。/。的石粦酸抗原，这是通过HPAEC测定的(表示为相对面积百分比)。该磷酸抗原与通过现有技术的方法制备的磷酸抗原组合物比较，优选也表现出杂质含量降低，并优选基本上或本质上无杂质。优选该磷酸抗原是结晶相。本发明进一步所涵盖的是含有阴离子纯度为至少95%、97%、98%、99%、99.5%、99.8%或99.9%的石粦酸抗原的药物制剂，这是通过HPAEC测定的(表示为相对面积百分比)。优选该磷酸抗原是结晶相。本发明还涵盖的是含有磷酸抗原和有机石成的组合物，优选其中;威选自构成3口下的组(i)金鸡纳杉t皮(quinquina)的天然生物石成，包括^旦不限于奎宁、辛可尼丁、辛可宁和查尼丁；(ii)p套啉^咸，包括但不限于8-羟基-喹琳和5-氯-8-羟基-喹啉；和(iii)药学上可接受的碱，包括但不限于千星青霉素G、奴弗卡因、N-甲基-D-葡糖胺、二乙胺、乙二胺、p底。秦、乙醇胺、三乙醇胺(thiethanolamine)、甜菜^威、以及;成性和极性氨基酸，例如赖氨酸和精氨酸。优选所述药物制剂进一步含有药学上可接受的载体。本发明进一步涵盖的是非吸湿性磷酸抗原组合物。在优选的方面本发明提供的磷酸抗原组合物基本上或本质上是非吸湿性的，优选所述磷酸抗原组合物具有的阴离子纯度为至少95%、97%、98%、99%、99.5%、99.8%或99.9%，这是通过HPAEC测定的(表示为沖目乂于面积、百分比)。在本文任何具体实施方式的优选实施方式中，本发明提供了基本或本质上是非吸湿性的^粦酸抗原盐或含该盐的组合物。^粦酸抗原盐和含该盐的组合物即使在室温下(或环境温度，即约25。C)并与环境大气接触优选4呆持稳定至少3月，然而BrHPP钠盐(无定形化合物)在相同的储存条件下降解了50%(参见实例)。最优选该磷酸抗原是基本上或本质上是纯的;粦酸抗原盐。吸湿性能够通过任何合适的方法进行测定，如果磷酸抗原才艮据所釆用的具体方法处于低吸湿性或非吸湿性范围内，则该化合物就确定为基本上是非吸湿性的。例如，动态蒸气吸附(DVS)，重量分析法或含水量剂量法(例如KarlFisher)都可以Y吏用。DVS是用于测量吸湿性众所周知的方法；DVS实验方案的一个例子在实例中进行了描述。在一个实例中吸湿性是通过Callahan等((1982)Drug.Dev.Ind.Pharm.8(3):355-369)的方法评价的，该文献的7>开内容通过引用合并在此，水分含量进行。Callahan等人(1982)的分级系统也能够使用，对于本发明的目的，只要化合物处于Callahan等人的至少低吸湿性或非吸湿性的分级范围内的就可以认为是非吸湿性的。在另一个实例中，吸湿性是通过动态水分吸收重量分析法(DMSG)采用25°C的温度下受控气氛微平衡进行测定的。样品以3%步幅在乂人0至90%的这个相对湿度范围内进4亍分4斤。每一步在进行下一步之前都达到平衡，而平衡的评判是以每120秒1点的速度连续5点内重量变化低于0.002mg(0.02%)为准。采用这种吸湿性测定方法，本发明的非吸湿性盐在80%的相对湿度下表现出的吸水性按重量计低于10%,优选低于5%,优选低于4%,更优选低于3%,更优选低于2%,更优选低于1%。在进一步优选的多个方面中，该高纯度磷酸抗原盐或含该盐的组合物在储存条件下具有提高了的稳定性。就储存稳定性是取决于所使用的储存条件以及具体的结晶形状而言，本发明提供的磷酸抗原化合物在一种受控的环境中，特别是在室温下，优选恒温和/或恒湿下，能够稳定储存至少1个月，或更优选2、3、6、9或12个月。优选地，稳定性是指阴离子纯度；优选如果化合物的阴离子纯度在给定的时间段内下降不超过3%、2%或更优选1%，则该化合物就在该时间段内保持稳定。例如，温度可以是4。C、10°C、20°C、25°C、30。C、35。C、40。C、50。C、60。C、75。C或100。C,或更高；这才羊温度能够与给定的湿度一起使用，例如湿度可以是10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%的4壬何相对湿度。本发明人才是供的几种结晶磷酸抗原盐，在达到和包括大多数地理区域的室温例如达到20。C、25°C、30。C或35。C下能够储存这样更持久的时期，这就提供了重要品质，提高了安全性以及成本和物流方面的优势。稳定性也容许开发磷酸抗原的片剂和其他药物形式；本发明由此提供了包括含有磷酸抗原的片剂和胶嚢在内的新颖的药物形式。在这些具体实施方式的优选方面，这种-粦酸抗原组合物是结晶-粦酸抗原奎宁盐、4,酸抗原辛可尼丁盐、》粦酸抗原8-羟基p查啉盐和磷酸抗原千星青霉素G盐。特别优选的是结构式I至III化合物的结晶相，优选奎宁盐、辛可尼丁盐、辛可宁盐、奎尼丁盐、8-羟基-喹啉盐、5_氯_8_羟基_喹啉盐、苄星青霉素G盐、奴弗卡因盐、N-甲基-D-葡糖胺盐、赖氨酸盐和精氨酸盐。在其他具体的实施方式中该磷酸抗原选自构成如下的组BrHPP、IPP、HDMAPP、C-HDMAPP、N-HDMAPP和H-当归酰基PP。最优选该相是相A至O至少之一的结晶磷酸抗原。根据一个具体的实施方式，本发明提供的结构式III的盐是通过一种有机碱反应制备，该有机;威选自构成如下的组奎宁、辛可尼丁、辛可宁、奎尼丁、8-羟基-喹啉、5-氯-8-羟基-喹啉、苄星青霉素G、奴弗卡因、N-曱基-D-葡糖胺、二乙胺、乙二胺、哌嗪、乙醇胺、三乙醇胺(thiethanolamine)、甜菜石咸、赖氨酸、精氨酸和其他石咸性和极性氨基酸，其中该形式在室温下至少3个月的时间段内是稳定的。才艮据另一个具体实施方式，本发明4是供的具有结构式A至G的盐是通过一种有积^威反应制备，该有积"威选自构成如下的组奎宁、辛可尼丁、辛可宁、奎尼丁、8-羟基-喹啉、5-氯-8-羟基-喹啉、节星青霉素G、奴弗卡因、N-甲基-D-葡糖胺、二乙胺、乙二胺、艰口秦、乙醇胺、三乙醇胺、甜菜>5威、赖氨酸、精氨酸和其他^喊性和极性氨基酸，其中该形式在室温下至少3个月或优选6个月的时间段内是稳定的。而且，本发明提供的具有结构式A至G的盐是通过一种有机石咸反应制备，该有机J咸选自构成如下的组查宁、辛可尼丁、辛可宁、奎尼丁、8-羟基-喹啉、5-氯-8-羟基-喹啉、千星青霉素G、奴弗卡因、N-甲基-D-葡糖胺、二乙胺、乙二胺、哌漆、乙醇胺、三乙醇胺、甜菜碱、赖氨酸、精氨酸和其他碱性和极性氨基酸，其中该形式基本上是非吸湿性的或该形式具有至少99.5%的纯度。根据另一种具体实施方式，本发明提供的BrHPP或C-HMAPP的盐通过一种有才几石咸反应制备，该有才几石威选自构成如下的组查宁、辛可尼丁、8-羟基-喹啉和千星青霉素G，其中该形式在室温下至少3个月的时间段内是稳定的。在另一种优选实施方式中，该方法用于生产-寿酸抗原，使用与现有技术的方法中的溶剂相比降低了的溶剂水平。本发明另一个目的是提供了用于纯化包括使用有机碱的磷酸:坑原的一种方法。在一个〗尤选的方面，该方法包4舌(1)S^f匕^粦酉交抗原，优选才艮据结构式I至III的^粦酸抗原；(2)用有枳J威成盐；和(3)分离晶体；和可任选地(4)重结晶该石粦酸抗原；和/或(5)配制成药物产品，优选通过加入药学上可4妾受的有积J威进行。在优选的实施方式中，该方法用于生产的磷酸抗原具有的阴离子纯度为至少95%、97%、98%、99%、99.5%、99.8%或99.9%(基于HPAEC分析的峰面积百分比)或其基本上或本质上没有杂质。优选高纯度石粦酸抗原或磷酸抗原组合物基本上或本质上没有杂质，特别是无扭^磷酸盐，和/或焦磷酸盐杂质。例如，焦磷酸盐杂质是所寻求的焦磷酸化合物之外的含有焦磷酸盐的化合物，例如通常合成之后将少量存在的化合物。最优选高纯度磷酸抗原或磷酸抗原组合物含有低于3%、2.5%、2%、1.5°/。、1%或0.5%(基于HPAEC分析的峰面积百分比)的无枳畴酸盐和/或焦-畴酸盐杂质。此处进一步描述化合物另外的具体实例；例如，本发明i正明了含有4氐于3%、2.5%、2%、1.5%、1%或0.5%(基于HPAEC分析的峰面积百分比)的无机磷酸盐和/或焦磷酸盐杂质的磷酸抗原组合物是能够获得的。关于后一实例，本发明人在图17a和17b(HPAEC图)中i正明了，获4寻的称为IPP和C-HDMAPP的磷酸抗原基本上没有无机磷酸盐和焦磷酸盐。图1A示出了结晶相A的XRPD图BrHPP奎宁盐，结晶体(n,p)-Mix-I。图IB示出了结晶BrHPP奎宁盐(n,p)-Mix-I的热重量分析。图2示出了结晶相B的XRPD图BrHPP套宁盐，结晶体(n，p)-Mix-II。图3示出了结晶相C的XRPD图BrHPP奎宁盐，结晶体(n,p)-Mix-III。图4示出了无定形状态的结晶BrHPP辛可尼丁盐的XRPD图。图5示出了结晶相D的XRPD图BrHPP辛可尼丁盐，结晶体(n,p)-Mix-I。图6示出了结晶相E的XRPD图BrHPP辛可尼丁盐，结晶体(n，p)-Mix-II。图7示出了结晶相F的XRPD图BrHPP8-羟基奎宁盐，结晶相-I。图8示出了结晶相G的XRPD图BrHPP千星青霉素G盐(Rac)-Mix-I。图9示出了结晶相N的XRPD图BrHPP千星青霉素G盐(Rac)画Mix-n。图10示出了结晶相O的XRPD图BrHPP千星青霉素G盐(Rac)-Mix-III。图11示出了实例5中获4寻的C-HDMAPP的(E)A/f可异构体的XRPD图；所示出是结晶相H的XPRD图(E)-C-HDMAPP奎宁盐，结晶体(E)-相-I。图12示出了实例5中获4寻的C-HDMAPP的(E)几4可异构体的XRPD图；所示出是结晶相I的XPRD图(E)-C-HDMAPP奎宁盐，结晶体(E)-相-II。图13示出了结晶相J的XRPD图(E)-C-HDMAPP苄星青霉素G结晶体(E)-相-I。图14示出了实例6中获得的C-HDMAPP的(E)几何异构体的XRPD图；所示出是结晶相K的XPRD图(E)-C-HDMAPP苄星青霉素G盐，结晶体(E)-相-II。图15示出了结晶相L的XRPD图IPP套宁盐，结晶相-I。图16示出了结晶相M的XRPD图IPP套宁盐，结晶相-II。图17a是测定根据本发明方法获得的磷酸抗原盐(IPP奎宁盐，结晶相III)化学纯度(阴离子纯度)的HPAEC曲线图的实例。图17b是测定根据本发明方法获得的磷酸抗原盐(C-HDMAPP苄星青霉素G盐，结晶体(E)-相II)化学纯度(阴离子纯度)的HPAEC曲线图的实例。图18示出了无定形的BrHPP钠盐的DSC/TG分析。图19示出了根据实例4(BrHPP千星青霉素G盐，结晶体(Rac)-Mix-I)制备的(非溶剂化)结晶相的DSC分析，揭示了高热稳、定性曲线，因为熔融-分解^^又在高于146。C时出玉见。图20示出了BrHPP钠盐的DVS分冲斤图20A表示才羊品质量变化和实验相对湿度对时间的图，图20B表示20°C时的吸附和解p及等温曲线。图21示出了BrHPP卡星青霉素G盐(Rac)-Mix-I的DVS分析图21A表示样品质量变化和实验相对湿度对时间的图，图20B表示22°C时的p及附和解p及等温曲线。图22是磷酸抗原结晶工艺的总体一既况的流程图。具体实施方式除非另外限定，本文所有使用的技术和科学术语具有本发明所属寺支术领域普通技术人员所通常理解的意义。本发明的实施，除了另外指出，都采用了化学、生化和孩i生物的常规j支术以及其中使用的基本术语学。所给百分数(％)除非另外说明都是表示为按重量计。术语"分离的"是指一种化合物或产品，即，是指一种化合物，它代表在混合物至少存在30%,更优选至少50%、60%或70%,并且最优选至少90%、95%或98%的该化合物。当样品的至少98%是具体某种,粦酸抗原时，则石粦酸抗原或石粦酸抗原组合物就是"基本纯的"。优选如果样品的至少99%是某种具体的A粦酸抗原，则该-畴酸抗原是"基本纯的"。当样品的至少99.5%是某种具体的磷酸抗原时，则磷酸抗原或磷酸抗原组合物就是"本质上纯的"。优选当样品的至少99.9°/。是某种具体的;粦酸抗原，则该-粦酸抗原是"本质上纯的"。如果其他化合物含量不超过该^粦酸抗原组合物量的1%，则;粦酸抗原或》粦酸抗原组合物就是"基本没有"另一种化合物。如果其他化合物含量不超过该磷酸抗原组合物量的0.5%，则磷酸抗原或磷酸抗原组合物就是"本质上没有"另一种化合物。如果另一种或多种化合物含量不超过该;粦酸抗原组合物制剂的0.1%，则^N臾抗原或^粦酸抗原组合物就是"没有"另一种或多种化合物。作为替代，如果在4全测限为约0.05%或更低量的磷酸抗原制剂时的最大灵敏度条件下通过HPAEC不能检测到另一种化合物，则^粦酸抗原就"没有"该〗t合物。示例性的HPAEC方法在本文于标题为"实例"的部分中描述。"纯化的"磷酸抗原或磷酸抗原组合物是指基本纯的磷酸抗原，本质上纯的磷酸抗原，或其盐，或就是指基本上没有、本质上没有、或没有另一种化合物的磷酸抗原、或其盐。"部分纯化的"磷酸抗原或磷酸抗原组合物是指纯度低于90%的磷酸抗原、或其盐。磷酸抗原或其它化合物的纯度是指在其配制到药物组合物之前的该石粦酸抗原或其4也〗匕合物。纯度可以通过包4舌核石兹共4展(NMR)、液相色谱/质语(LC/MS)或微生物化验在内的任何方法进行测定。测定磷酸抗原纯度优选的方法是通过分析用的高压液相色镨如HPLC或测定阴离子纯度的HPAEC。有机或无机^咸包括但不限于金鸡纳一对皮的天然生物》咸，包括但不限于查宁、辛可尼丁、辛可宁和套尼丁；p查啉石威，包括但不限于8-羟基-喹啉和5-氯-8-羟基喹啉；和药学上可接受的i咸，包括但不限于千星青霉素G、奴弗卡因、N-曱基-D-葡糖胺、二乙胺、乙二胺、p底。秦、乙醇胺、三乙醇胺(thiethanolamine)、甜菜石咸、以及碱性和极性氨基酸，例如赖氨酸和精氨酸；以及概括地讲，与酸性磷酸抗原一旦反应形成热力学稳定的结晶体(盐)相的任何碱性物质。术语"有机溶剂，，包括，但不限于，1,4-二氧六环(二噁烷)、1,2-二氯乙烷、二曱氧基乙烷、二乙二醇、二甲醚、四氢呋喃、二异丙醚、烃类如己烷、庚烷、环己烷、曱苯或乙烯，醇类如曱醇、乙醇、l-丙醇、2-丙醇、l-丁醇、2-丁醇、；叙丁醇或乙二醇，酮类:^甲乙酮或异丁基甲酮，酰胺类如二甲基甲酰胺、二曱基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，及其混合物。正如本文所使用的，术语"药学上可接受的盐，，是指由药学上可接受的阳离子例如但不限于药学上可接受的金属阳离子、铵、胺阳离子或季铵阳离子制备的盐。特别优选的金属阳离子是衍生于碱金属例如锂、钠和钟，以及石成土金属、镁和钙的那些阳离子，尽管其他金属例如铝、锌和4失的阳离子形式也在本发明的范围内。药学上可接受的胺阳离子是衍生于伯、仲和叔胺的那些，特別是N-甲基葡糖胺(葡甲胺)，以及低级烷醇铵和其他药学上可接受的有机胺的碱盐。如本文所使用的，术语"结晶相"是指具有确定的晶体堆积的一种组成。如本文所-使用的，术语"多晶型物"是指其晶体堆积不同的而纟且成相同的结晶相。如本文中所使用的，术语"溶剂化物"是由溶质(例如磷酸抗原或盐)和〉容剂形成的固定或可变的立体化学的结晶络合物。具有相同组成的几种溶剂化相能够存在，表示溶剂化相的多晶型物形式。如本文中所使用的，术语"治疗有效量"是指一种疗法(例如治疗剂)的用量，它足以纟爰解疾病或病症，或其一种或多种症状，或预防疾病或病症的加重，或改善另一种疗法(例如治疗剂或其估j物^里医治)的疗岁丈。如本文所使用的的，术语"医治"、"医治"以及"进行医治"是指由于给予一种或多种疗法(例如一种或多种预防剂和/或治疗剂)而〗吏疾病或病症，或其一种或多种症状的恶4b、严重性、和/或持续期间发生了减轻或缓解。如本文所使用的，术语"预防"、"进行预防"和"防止"都是指对受试者的疾病或病症，或其一种或多种症状的复发、发作或恶^f匕的阻止，所述阻止是由于疗法(例如纟合予预防剂或治疗剂)，或组合疗法(例如给予预防剂或治疗剂的组合)所致。如本文所使用的，术语"医治癌症"包括防止癌症的扩散，减车圣癌症的症4犬，和/或#卩制生长，减小已患癌症的病灶尺寸和/或导致的创伤。在其他方面，出于降4氐发展癌症的危险向有发展癌症的危险的受试者给予药品。如本文所使用的，术语"辅助给药"是指除了药学上可接受的石粦酸抗原组合物之外还给予一种或多种化合物或活性成分，同时进行给药，或者在磷酸抗原组合物给药之前、期间或之后进行给药以实现所需治疗或预防效果。在本发明的框架内，表达方式"结构式i至nr，是指衍生于结构式I至III的所有化合物I,II，IIa,III，Ilia,IIIal，Hla2，IHa3，a，B,nib，nibi,nib2,nib3，c，nic，nici，nic2，nic3,d，e，f和g。一般方法的4笛述在图22中陈述了能够用于一般模式进行结晶磷酸抗原制备的方法，并在以下进一步描述。而且，这种方法的详细方案在实例部分中提供。应该理解到，是可以进行修改以适用于每一种具体的磷酸抗原的方法。出于这类型修改的举例说明的目的，在实例中采用了许多不同的示例性有机碱对许多不同磷酸抗原进行了结晶。4吏磷酸抗原化合物结晶的方法起始材料》^r日3力拜吸？;u/眾^r估"r夂if5W;W2^尔迎。起士台材^H尤选以足够稳定的形式来4是供，如果可能，就以酸性形式，或作为单价无机阳离子如钠、钾、锂或铝的盐，这种单价无机阳离子在树脂上是更易于交换的。在化合物以酸形式方便可得的某些情况下，例如用某些二;粦酸(二膦酸)一样，则不需要酸化(步骤l)。磷酸抗原术语"磷酸抗原"是指含有一个^粦酸部分(moiety)的一种化合物。在某些情况下，磷酸抗原具有免疫调节活性，例如优选能够直接地或间接地激活或刺激免疫细胞。优选的非限制性实例是激活或刺激免疫细月包(例如T细月包，特另'j是T细月包(例如Vy9V52T细i包)，NK细月包，树突细月包)的石粦酸抗原。为ot匕原因，具有例如;敫活或刺激WT细胞性能的磷酸抗原被称为"y5T细胞激活剂"。T细胞激活剂优选但非必须是Y5T淋巴细胞的T受体的配体，即使在其直接作用于y5T淋巴细胞时也是如此。其他实例包括Toll样受体(TLR)的配体(或具有配体的络合物的部分，或信号^各径中所涉及的)。应该理解到，y5T细月包〗敫活剂可以直4妄或间冲妻刺j敫或纟敫活y5T细胞，后者一般通过随之导致y5T细胞激活的另一免疫细胞的刺激或激活出现。也适合用于本方法的是磷酸抗原化合物(即含有石粦酸部分的化合物)，其在结构上与激活或刺激Y5T细力包的;粦酸抗原有关，但是其自身并不能激活或刺激yST细胞。这种化合物的实例包括具有或不具有免疫调节活性的核普酸及其衍生物或类似物。也适合用于本方法的是含有结构上与激活或刺激Y5T细胞但经调节用作YST细胞抑制剂(称为"y5T细胞抑制剂")的磷酸抗原相关的磷酸部分的任何化合物。WT细胞抑制剂的实例7>开于美国专利号6,624,151中，其4皮露内容以引用方式结合于此。作为yST细胞激活剂的磷酸抗原优选提高yST细胞的生物活性或促使其增殖，优选提高^T细胞的活性，特别是，提高yST细胞的细胞因子分泌或提高yST细胞的细胞溶解活性，进行或不进行刺激y3T细胞的增殖或扩展。因此，yST细胞激活剂以足够提高受试者中yST细胞的活性的用量和条件来给予，优选以足够提高yST细胞的细胞因子分泌和/或提高yST细胞细胞溶解活性的用量和条件。细胞因子分泌和细胞溶解活性能够采用任何合适的体外化—验分析进行评价。在任何示例性化验分析中，细胞因子分泌能够根据Espinosa等人(J.Biol.Chem.,2001,Vol.276,Issue21，18337-18344)描述的方法进行测定，其描述了生物检定中采用TNF-a-敏感细胞进行TNF-a释》文的测定。简而言之，在37。C下24h内于100pL的培养介质中用刺激物加上25单位的IL2/孔培养104个yST细胞/孔。然后，向在培养介质中以3xio4细胞/孔平铺并加放射菌素D(2jug/ml)和LiCl(40mM)的50|liLWEHI细胞中加入50|ul上清液，在37。C培养20h。TNF-a-敏感细胞的活力采用溴化3-(4,5-二曱基蓬唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鑰分析进行测定。每孔加入50pL溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鑰(Sigma;2.5mg/ml磷酸盐緩冲盐水)并在37。C培养4h之后，加入50|iL增溶纟爰沖液(20%SDS，66%二甲基甲酰胺，pH4.7),测定吸光度(570nm)。然后，就由采用纯化的人体rTNF-a(PeproTech,Inc.,RockyHill,NJ)获得的标准曲线计算出TNF-a释放的水平。激活的T细胞释放的千扰素-Y通过夹心酶联免疫方法测定。在37°C下24h内于lOOpL的培养介质中用刺激物加上25单位的IL2/孔培养5xio4个YST纟田胞/孑L。然后，采用小鼠单克隆抗体(BIOSOURCE，Camarillo,CA)收获50pL上清液用于酶写关免疫法。细胞溶解活性的优选分析方法是51Cr释》文分析法。在典型的分析中，yST细胞的细胞溶解活性是逆着自体标准和肿瘤靶细胞线，或控制敏感靶细胞线如Dauli和控制抗性靶细胞线如Raji在4h51Cr释力欠分析中进4亍测定的。在具体的实例中，革巴细月包用量为2xi03细胞/孔，用lOOjiCi"Cr标记60min。效应物/輩巴(E/T)比率范围为30:1至3.75:1。特异性溶解(表示为百分数)采用标准公式[(实验-自发释放/总-自发释放)x100]进行计算。如所讨论的，本发明的方法总体上能够采用任何能够刺激T细胞活性的yST细胞激活剂来进行。这种刺激正如以下所讨_论的采用能够在纯yST细胞培养基中刺激丫ST细胞的化合物在T细胞上直接作用进行，或者这种刺激能够通过间接才几制进行，例如用药物试剂如导致IPP累积的二膦酸盐(酯)处理。优选yST细胞激活剂是能够在培养基中调节yST细胞克隆增殖中的yST细胞活性的化合物。yST细胞激活剂能够在微摩尔浓度下调节yST细胞克隆的^T细胞种群活性，优选当丫ST细胞激活剂在培养基中存在的浓度低于100mM之时。可任选地，^T细胞激活剂能够在微摩尔浓度下调节yST细力包克隆增殖的yST细胞的活性，优选y5T细胞激活剂在培养基中的存在浓度4氐于10mM之时，或更优选4氐于1mM之时。调节yST细胞的活性能够通过任何合适的方法进行评价，优选通过评价细胞因子分泌，最优选通过如本文所述的TNF-a分泌，进行评-f介。获得纯y5T细胞克隆增殖的方法由Davodeau等人(l"3)和Moreau等人(1986)描述，其公开内容通过引用结合于在此。优选激活剂能够在培养基中促使yST细胞数量上增加至少20%、50%或更多，或者更优选在培养基中促使yST细胞数量上呈至少2倍的i曾力口。在一种具体实施方式中，激活剂可以是能够选择性激活Vy9V52T淋巴细力包的合成化学物质。Vy9V52T'淋巴细力包的选一奪性激活表明该化合物对特异性细胞增殖具有选^奪性的作用，优选以更大的速率4是高V丫9V52T细胞的活性，或者比其他T细胞类型如VS1T细胞激活到更大的程度，或根本就不激活其他T细胞类型。这种选择性能够在体外T细胞激活分析中进行评价。这种选择性，正如在本申请中所披露的，表明了优选的化合物能够促使Vy9V52T淋巴细月包的增殖或生物活性的选择性或靶向激活。优选的多种磷酸抗原在一个优选的实施方式中，该^粦酸抗原是结构式I的化合物，特别是根据结构式i至m的一种yst细胞激活剂，尤其是选自由BrHPP、CBrHPP、IPP、epoxPP、HDMAPP、C-HDMAPP、N國HDMAPP和H-当归酰基PP(化合物A至G)构成的组的yST细胞激活剂。在本发明的框架中，表达"结构式i至nr，是指衍生于结构式i至III的所有化合物I,II,IIa,III,Ilia,IIIal,IIIa2,IIIa3，A,B,IIIb,nibi，nib2，nib3,c，nic，nici,nic2，nic3,d,e,f和g。最优选地，这些化合物选自由BrHPP、IPP、HDMAPP、C-HDMAPP、N-HDMAPP和H-当归酰基PP构成的列表。然而，应该理解到，许多作为效能较低的yST细胞激活剂的磷酸抗原化合物也是可以利用的，也可以根据本发明进行使用。例如，在一种变型中，二磷酸盐(酯)^i合物3口帕米膦f臾盐(Novartis，Nuernberg,德、国)或口坐来膦酸盐(酯)都可以使用。用于本发明的其他T细胞激活剂是WO95/20673中4皮露的石粦酸^t原、异戊埽基焦石岸酸(IPP)(US5，639，653),前述两个文献的公开内容通过引用结合于此，以及步克基胺(t者如《象乙胺、异丙胺(iso-propyulamine)、正丙胺、正丁胺和异丁胺)。异丁胺和3-氨基丙基磷酸由Aldrich(Chicago,IL)获得。在一个方面，4艮据本发明的磷酸抗原包括结构式(I)的化合物01Y——P——YO-Cat+结构式(I)其中Cat+表示一个(或几个，相同或不同)有才几或无才几阳离子(包括质子)；Y表示CTCat+，C广Q、或更优选C广C3烷基，基团-B-R,或选自由核苷、寡核苷酸、核酸、氨基酸、肽、蛋白、单糖、4氐聚冲唐、多糖、脂肪酸、单脂、复脂、叶酸、四氢叶酸、膦酸、月几醇、维生素、辅酶、类黄酮、醛、环氧4匕合物和卤^C醇构成的组的基团；B表示O、NH、CHF、CF2或CH2或R广C-R2，其中R4和R2如R所限定的，但是可以分别相互独立变化；并且R是直链、支链、或环状、芳香性或非芳香性、饱和或不饱和d-C2。烃基，可任选地由至少一个杂原子中断，其中所述烃基包括烷基、烯基、或炔基，优选烷基或亚烷基，它可以被一个或几个选自以下组成组的取代基所取代烷基、烯基、炔基、环氧烷基、芳基、杂环基、烷氧基、酰基、醇、羧基(-COOH)、酯、胺、氨基(-NH2)、酰胺基(-CONH2)、亚胺基、氰基、羟基(-OH)、醛基(-CHO)、卣素、卣代烷基、硫醇基(-SH)、烷硫基、砜、亚砜及其组合。优选和R2限定为表1中所示的&和R2中的4壬意一个。在另一方面，才艮据本发明的磷酸抗原包括结构式(II)的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>CTCatTJmO—Caf结构式(II)其中Cat+表示一个(或几个，相同或不同)有机或无机阳离子(包括质子)；m是1至3的整凄史；A为O、NH，或能够水解的任何基团；Y和B具有前述意义。术语"独立地，，在本说明书中使用是指独立应用的变量从应用到应用是独立变化的。因此，在诸如R-C-R的化合物中，其中"R独立地作为碳或氮而变化"，是指两个R能够是碳，两个R能够是氮，或一个R为碳而另一个R为氮。在另一个具体实施方式中应该理解到，本发明以及特别是制备结晶相的方法适用于结构上相关的化合物至本文特别纟是及的那些化合物。在优选的具体实施方式中，本发明也涵盖核香酸和核苷酸类似物或衍生物或类核苷酸化合物以及二膦酸盐(酯)化合物。在优选的方面，结构式II的化合物是二膦酸盐(酯)化合物，优选结构式IIa的化合物。二膦酸盐(酯)4匕合物优选包括结构式(IIa)的结构0—结构式(IIa)优选地，和R2限定为表1中所示的和R2中的任^可一个。<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>表1优选地，二膦酸盐(酯)型的化合物选自以下化合物或其药学上可接受的盐，或其任何水合物组成的组3-氨基-1-羟基丙烷-1,1-二膦酸(帕米膦酸)，例如帕米膦酸盐(酯)(APD);3-(iV，,二甲基氨基)-l-羟基丙烷-l，l-二膦酸，例如二曱基-APD;4-氨基-l-羟基丁烷-l，l-二膦酸(阿仑膦酸)，例如阿仑膦酸盐(酉旨)；l-羟基-亚乙基-二膦酸，例如依替膦酸；l-羟基-3-(甲基戊基氨基)-亚丙基-二膦酸,伊班膦酸，例如伊班膦酸盐(酯)；6-氨基-l-羟基己烷-l,l-二膦酸,例如氨基-己基-BP;3曱基-7V-戊基氨基)-1-羟基丙烷-1,1-二膦酸，例如曱基-戊基-APD(=BM21.0955);l-羟基-2-(咪唑-l-基)乙烷-l,l-二膦酸；l-羟、基-2-(3-吡啶基)乙烷-l,l-二膦酸(利塞膦酸)，例如利塞膦酸盐(酯)，包括其7V-曱基吡咬盐，例如碘化7V-甲基吡咬如NE-10244或NE-10446,l-(4-氯苯硫基)甲烷-l，l-二膦酸(替鲁膦酸),例如替鲁膦酸盐(酯)；3-[7V-(2-苯硫基乙基)-N-甲基氨基]-l-羟基丙烷-l,l-二膦酸；l-羟基-3-(吡咯烷-l-基)丙烷-l,l-二膦酸，例如EB1053(Leo);l-(iV-苯基氨基石克羰基)曱烷-l,l-二膦酸，例如FR78844(Fujisawa);5-苯甲酰基-3，4-二氢-2H-吡唑-3,3-二膦酸四乙S旨，例如U-81581(Upjohn);l-羟基-2-(咪唑[l，2-o)吡啶-3-基)乙烷-l,l-二膦酸,例如YM529;和l,l-二氯曱烷-l,l-二膦酸(氯膦酸)，例如氯膦酸盐(酯)。优选该二膦酸盐(酯)是导致yST细胞激活的化合物。商业4匕的二膦酸盐(酯)的实例如上表1所示，包括-对每一分子中R!和112的识别。核苷酸和核苦酸类似、物或书t生物或类核苦酸4匕合物也预期与本发明方法相容。术语"核苷酸"用于表示含有连接于磷酸基团和可交换有枳〃喊的糖(例如，核糖或脱氧核糖)的分子，它要么是取代的嘧啶(例如，胞嘧咬(C)，胸腺嘧啶(T)或尿嘧啶(U)),要么是取代嘌呤(例如，腺。票呤(A)或鸟嘌呤(G))。核苷酸也包括取代。票呤和嘧，定如CV丙炔(C5-propyne);嘧咬和7-脱氮-7-取^/票呤^修饰的石咸(『flg"eri『e/"990TV"//5/ofec/mo/".'<^^-<)。噤p令和嘧卩定包括但不限于腺噪呤、胞嘧咬、鸟。票呤、胸腺嘧咬和尿嘧咬，和其他天然和非天然产生的核苷碱，取代和非取代的芳香部分。术语"核苦酸"包4舌具有一个、两个或三个^粦酸基团的核苷酸(例如具有一个、两个或三个磷酸基团的核苦酸)和任何其他含聚合物的有机碱，例如包括脱氧核糖核香三磷酸如dATP、dCTP、dITP、dUTP、dGTP、dTTP,脱氧核糖核苷二石粦酸如dADP、dCDP、dIDP、dUDP、dGDP、dTDP,脱氧核糖核苦单^粦酸如dAMP、dCMP、dIMP、dUMP、dGMP、dTMP和例如[ocS]dATP、7-脱氮-dGTP和7-脱氮-dATP。在此4吏用的术语"核苷酸，，也指核糖核苷三磷g交盐(例如rNTPs),二磷酸盐和单-舞酸盐及其书于生物。核冲唐核香三》粦酸盐的典型实例包纟tf旦不限于ATP、CTP、GTP、ITP和UTP。修饰石威基是化学上不同于DNA和RNA中典型地发现的天然存在的石成基如T、C、G、A和U的任修饰的核碱基可以是例如选自次黄嘌呤、尿嘧啶、二氢尿嘧啶、伪尿嘧啶、2-巯基尿嘧啶、4-疏基尿嘧，定、5-氨基尿嘧咬、5-(C2-C6)-烷基尿嘧咬、5-(C2-C6)-烯基尿嘧卩定、5-(CVC6)-炔基尿嘧p定、5-(羟基甲基)尿嘧啶、5-氯尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-羟基胞嘧啶、5-(C2-C6)-烷基胞嘧啶、5-(C2-C6)-烯基胞嘧啶、5-(C2-C6)-炔基胞嘧咬、5-氯胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-溴胞嘧啶、(7V)-2-二甲基鸟。票呤、2,4-二氨基-噤呤、8-氮杂嘌呤、取代的7-脱氮嘌呤,是优选的；7-脱氮-7-取代和/或7-脱氮-8-取代嘌呤、5-羟基曱基胞嘧啶、(A0-4-烷基胞嘧啶，例如，(A0-4-乙基胞嘧啶、5-羟基脱氧胞苷、(S)-羟基曱基脱氧胞苷、(A0-4-烷基脱氧胞苷，例如，(7V)-4-乙基脱氧胞苷、6-巯基脱氧鸟苷、和硝基吡咯的脱氧核糖核苷、Cs-丙炔基嘧啶、和二氨基噤呤例如，2,6-二氨基嘌呤、肌苷、5-甲基胞嘧啶、2-氨基嘌呤、2-氨基-6-氯噤呤、次黄嘌呤或天然核》威基的其他》f饰。因此，核苦和核苷类似物可以根据本发明使用，一般只要该核苦或核苷类4以物含有至少一个;粦目吏即可。例如，ANA317(LB80317)及其酯的前药形式，LB80380/ANA380，是鸟苷单磷酸的磷酸核普类似物。另一实例是MCC-478(LY582563),磷酰甲氧乙基噤呤的核普类似物衍生物。MCC0478具有2-氨基-9-[2-(磷酰甲氧)乙基]_6-(4-甲氧基苯硫基)嘌呤双(2,2，2-三氟乙基)酉旨的结构，已经用于野生型(wild-type)和耐^立米夫定HBV的医治中。还有另一个实例是阿德福韦酉旨(AdefovirDipivoxil)。阿德福韦酯是dAMP的无环类4以物。MCC-478(A)和阿德、福韦(B)的4匕学结构4皮露于p.46,M.S，该化合物的4匕学结构和性质的7>开内容通过引用合并于此。还有另一个实例是替诺福韦富马S交酯(tenofovirdisoproxilfumarate)。*#诺福韦是HBV聚合酶和HIV逆转录酶的无环核苷抑制剂，化学结构上4艮类似于阿德福韦酯。能够^修饰而含磷酸的类似物的实例能够包括例如4立米夫定(Lamivudine)、恩4#卡韦(Entecavir)、恩、曲4也;宾(Emtricitabine)、艾夫4也;宾(Elvucitabine)和2',3'-二脱氧-3'-氟鸟苷(FLG)。恩替卡韦是选择性抑制HBV复制的环戊基鸟苷类似物；恩曲他滨(FTC)是氟化的胞嘧啶类似物(扁/c/zC釘/画WgDr，細/她y;2(^」677-27);艾夫他滨是L-构型胞香类似物；2',3'-二脱氧-3'-氟鸟苷(FLG)是对HIV-1和HBV二者具有抑制作用的脱氧鸟苷类似物。其他实例包括L-核苦类似物、L-脱氧胸腺嘧啶苷(LdT;替比夫定(telbivudine))和缬氨酰-L-脱氧胞芬(val-LdC;伐托他滨(valtorcitabine))，是HBV复制的强效选4奪性抑制剂非常具有前景的化合物。其他实例包括咪唾p查啉胺，咪会莫特(imiquimod)(化学名1-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1//-咪唑[4,5-(;]喹啉-4-胺或4-氨基-l-异丁基-1//-口米口坐[4，5-(^^奎啉)、；臭匹利明(bropirimine)、口米"坐p奎淋和艾沙才乇立宾(isatoribine),尤其是经由toll样受体(TLR)介导的信号直接刺激至少NK细胞和/或树突细胞的那些化合物。核酸基化合物的实例据信通过其他TLR受体作用，如CpG寡核苦酸经由TLR9起作用。其他实例包括鸟苷类似物如洛索立宾(loxoribine)(7-烯丙基-8-氧代鸟香)i5，"a/,Ce〃w/ar/m薦"o/ogy/奶，762邻33-339」和户，e"/,Jow簡/。/7麵画/，辨3,"A.6f，7-術7」。才艮据本发明所用的优选磷酸抗原的另一实例包括结构式(III)的4匕合物厂o<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>0—Cat+Jm(TCat+结构式(HI)其中*Cat+表示一个(或几个，相同或不同)有才几或无才凡阳离子(包括质子)；*m是1至3的一个整数;*A为O、NH,或能够水解的任何基团；*Y表示CTCat+，C广C克基，-B-R基团，或选自由以下组成组的一个基团核苷、寡核苷酸、核酸、氨基酸、肽、蛋白、单糖、低聚糖、多糖、脂肪酸、单脂、复脂、叶酸、四氢叶目吏、膦酸、力几醇、维生素、辅酶、类黄酮、醛、环氧化合物和囟代醇；*B表示O、NH、CHF、CF2或CH2;和*R是直链、支链、或环状、芳香性或非芳香性、饱和或不饱和d-C加烃基，可任选地由至少一个杂原子中断，其中所述烃基包括烷基、烯基、或炔基，优选烷基或亚烷基，它可以被一个或几个选自以下组成组的取代基所取代烷基、烯基、炔基、环氧烷基、芳基、杂环基、烷氧基、酰基、醇、羧基(-COOH)、酉旨、胺、氨基(-NH2)、酰胺基(-CONH2)、亚胺基、氰基、羟基(-OH)、醛基(-CHO)、卤素、卤代烷基、硫醇基(-SH)、烷硫基、砜、亚砜及其组合。最优选所述磷酸抗原化合物是^T细胞激活剂。所限定的取代基一皮至少一个以上指定的取代基所取代。优选地，取代基选自由以下组成的组(C广C6)烷基、(CVC6)烯基、(C2-Q0炔基、(C2-C6)环氧烷基、芳基、杂环基、(d-C6)烷氧基、(Qz匿C6)酰基、(C广C6)醇、羧基(-COOH)、(C2-C6)酯、(d-C6)胺、氨基(-NH2)、酰胺基(-CONH2)、(d-C6)亚胺基、氰基、羟基(-OH)、醛基(-CHO)、卤素、(C广C6)卤代烷基、硫醇基(-SH)、(C广C6)烷硫基、(C广C6)砜、(d-Q)亚砜及其组合。更优选地，取代基选自由以下组成的组(C广C6)烷基、(C2-C6)环氧烷基、(C2-C6)烯基、(C广C6)烷氧基、(CVC0酰基、(C-Q)醇、(C2-C6)酯、(C广C6)胺、(d-C6)亚胺基、羟基、醛基、卣素、(C广C6)卣代烷基及其组合。更加优选地，取代基选自由以下组成的组(C3-C6)环氧烷基、(C广C3)烷氧基、(CVC3)酰基、(d-C3)醇、(C2-C3)S旨、(C厂C3)胺、(C广C3)亚胺基、羟基、卣素、(C广C3)卣代烷基及其组合。优选地，R是(C3-C25)烃基，更优选(C5-C1G)烃基。在本发明的背景中，术语"烷基"更具体地是指诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基以及它们的其他异构体形式的基团。(C广C6)烷基更具体地是指曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基以及它们的其他异构体形式。(d-C3)烷基更具体地是指甲基、乙基、丙基或异丙基。术语"烯基"是指具有至少一个不饱和乙烯基4建的以上限定的烷基，而术语"炔基"是指具有至少一个不饱和乙炔基键的以上限定烷基。(C2-Q)烯基包括乙烯基、丙烯基(l-丙歸基或2-丙烯基)、1-或2-甲基丙烯基、丁烯基(l-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基)、甲基丁烯基、2-乙基丙烯基、戊烯基(l-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基)、己晞基(l-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基)以及它们的其他异构体形式。(C2-C6)炔基包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、l-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、l-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基或5-己炔基以及它们的其他异构体形式。术语"环氧烷基，，是指具有一个环氧基团的以上限定烷基。更具体而言，(CVC6)环氧烷基包括环氧乙基、环氧丙基、环氧丁基、环氧戊基、环氧己基以及它们的其他异构体形式。(C2-C3)环氧烷基包括环氧乙基和环氧丙基。"芳基"基团是具有6至18个碳原子的单、双或三环芳香烃。具体而言，实例包括苯基、a-萘基、P-萘基或蒽基。"杂环"基团是含有5至8个具有一个或多个杂原子、优选1至5个环内杂原子的环的基团。它们可以是单、双或三环的。它们可以是芳香性的或非芳香性的。优选地并更确切地，Rs为芳香杂环。芳香杂环的实例包括吡啶、哒，秦、嘧啶、吡嗪、呋喃、噻吩、吡咯、噁口坐、漆峻、异漆口坐、咪口坐、p比哇、噁二峻、三哇、p塞二峻和？秦基团。双环的实例具体包括壹啉、异p奎啉和唾峻啉基团(两个六员环)和吲口呆、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并p塞唑和。引唑(6员环和5员环)。非芳香杂环特别包括哌嗪、哌啶等。"烷氧基"基团对应于通过-O-(醚)键连接到分子的以上限定的烷基。(d-C6)烷氧基包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基以及它们的其他异构体形式。(C厂C3)烷氧基包括曱氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。"酰基"基团对应于通过-CO-基(羰基)键连接到分子的此处以上限定的烷基。(C2-C6)酰基包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基以及它们的其他异构体形式。(C2-C3)酰基包括乙酰基,、丙酰基和异丙酰基。"醇，，基团对应于含有至少一个羟基的此处以上限定烷基基团。醇可以是伯、仲或^又醇。(cvc6)醇包括曱醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇以及它们的其他异构体形式。(d-C3)醇包括甲醇、乙醇、丙醇,口异丙醇。"酯，，基团对应于通过-coo-(酯)键键连到分子的此处以上限定的烷基基团。(C2-C6)酯包括曱基酯、乙基酯、丙基酯、丁基酯、戊基酯以及它们的其他异构体形式。(C2-C3)酯包括甲基酯和乙基酯。"胺，，基团对应于通过-N-(胺)4建4定连到分子的此处以上限定的烷基基团。(d-QO胺包括曱基胺、乙基胺、丙基胺、丁基胺、戊基胺、己基胺以及它们的其他异构体形式。(d-C3)胺包括曱基胺、乙基胺和丙基胺。"亚胺，，基团对应于具有(-C=N-)键的此处以上限定的烷基基团。(CrQ)亚胺包括甲亚胺、乙亚胺、丙亚胺、丁亚胺、戊亚胺、己亚胺以及它们的其他异构体形式。(d-C3)亚胺包括曱亚胺、乙亚胺和丙亚胺。卣素可以是C1、Br、I或F，更^f尤选Br或F。"囟代烷基"基团对应于具有至少一个囟素的此处以上限定的烷基基团。该基团能够是单囟代的或含有相同或不同卤原子的多由代的。例如，该基团能够是三氟烷基(CF3-R)。(C广Q)囟代烷基包括卤代曱基、卣代乙基、卣代丙基、卣代丁基、卣代戊基、卣代己基以及它们的其他异构体形式。(d-Q)卣代烷基包括卣代甲基、卣代乙基和卣代丙基。"烷石克基"基团对应于通过-S-(石克醚)4龛4龛连到分子的此处以上限定的烷基基团。(d-C6)烷硫基包括曱硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基以及它们的其他异构体形式。(d-Q)烷硫基包括甲硫基、乙硫基和丙硫基。"石风，，基团对应于通过-SOO-(石风)4定4建连到分子的此处以上限定的烷基基团。(C厂C6)石风包括甲石风、乙石风、丙石风、丁石风、戊石风、己石风以及它们的其他异构体形式。(C广C3)石风包括曱石风、乙石风和丙石风.。"亚石风"基团对应于通过-SO-(亚砜)基团键连到分子的此处以上限定的烷基基团。(C广C6)亚石风包括曱亚石风、乙亚石风、丙亚石风、丁基亚砜、戊亚砜、己亚砜以及它们的其他异构体形式。(d-C3)亚石风包4舌甲亚s风、乙亚S风、丙亚石风^口异丙亚石风。"杂原子"是指N、S或O。"核香"是指由连接到杂环特定位置或嘌呤(9-位置)或嘧啶(l-位置)的天然位置或其类似物中对等位置的任何戊糖或修饰戊糖部分构成的化合物。术语核香包括^f旦不限于腺苷、胸A泉嘧咬、尿嘧，定、"包苷和鸟苷。在一种具体实施方式中，烃基是环烯基如环戊二烯或苯基，或杂环^口p夫喃、p比。各、p塞。分、p塞口坐、。米口坐、三口坐、p比。定、。密"定、p比响或吡。秦。伊C选环烯基或杂环选自由环戊二烯、p比p各或。米口坐构成的组。在优选的具体实施方式中，环烯基或杂环是由醇耳又代的。优选所述醇是(c广c3)醇。在另一种具体实施方式中，烃基是具有一个或多个双4定的烯基。优选烯基具有一个双键。优选烯基是(C3-do)烯基，更优选(CrC7)烯基。优选所迷烯基被至少一个官能团取代。更优选所迷官能团选自由羟基、(C广C3)烷氧基、醛基、(C2-C3)酰基、(C2-C3)酯基组成的组。在更优选的具体实施方式中，该烃基是被基团-CH20H耳又代的丁烯基。可任选地，所述烯基可以是异构形式反式(E)或顺式(Z),更优选反式异构形式(E)。在最优选的实施方式中，烯基是(E)-4-羟基-3-甲基-2-丁烯基。在其他优选的实施方式中，烯基是异戊烯基、二曱基烯丙基或羟基二曱基烯丙基。在一个另外的实施方式中，烃基是被酰基取代的烷基。更优选烃基是被(d-C3)酰基取代的(CrC7)烷基。在一个进一步优选的具体实施方式中，该;粦酸抗原是结构式(IIIa)的4匕合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>其中R2是卣代(C广C3)烷基，(C广C3)烷氧基-(C广C3)烷基，卣代(C2-C3)酰基或(C!-Q)烷氧基-(。2《3)酰基，R4是(C广C3)烷基，m是1至3的一个整凄史，n是2至20的一个整凄t,A表示O、NH或能够水解的任何基团，B表示O、NH、CHF、CF2或CH2,Y表示CTCat+，Q-C3烷基，基团-B國R,或选自由以下组成的组的基团核苷、寡核苷酸、核酸、氨基酸、肽、蛋白、单糖、低聚糖、多糖、脂肪酸、单脂、复脂、叶酸、四氢叶酸、膦酸、"几醇、维生素、库乾酶、类黄酮、醛、环氧<匕合物和卣4戈醇；R是直链、支链、或环状、芳香性或非芳香性、饱和或不饱和d-C20烃基，可任选地由至少一个杂原子中断，其中所述烃基包括烷基、烯基、或炔基，优选烷基或亚烷基，它可以^皮一个或几个选自以下组成组的取代基所取代烷基、烯基、炔基、环氧烷基、芳基、杂环基、烷氧基、酰基、醇、羧基(-COOH)、酯、胺、氨基(-NH2)、酰胺基(-CONH2)、亚胺基、氰基、羟基(-OH)、醛基(-CHO)、鹵素、卤代烷基、石克醇基(-SH)、烷碌L基、石风、亚砜及其组合。最优选所述磷酸抗原化合是yST细胞激活剂，和Cat+表示一个(或几个，相同或不同)有才几或无才几阳离子(包括质子)。优选地，R2是卣代曱基(-CH2-X,X是卤素)、卤代(C2-C3)乙酰基，或(C广C3)烷氧基-乙酰基。卣代甲基或乙酰基可以是单、二或三卤代的。更优选R2是CH2-X基团，X表示卤原子。优选R^是曱基或乙基。更优选是甲基。优选A是O而B是O或CH2。优选n是2至10的整数或2至5的整数。在一个更优选的实施方式中，n是2。优选m是l或2。更优选m是l。优选Y是CTCat+,或核苷。更优选Y是O—Cat+。在一个最优选的实施方式中，n是2，R4是曱基而R2是卤代甲基，更优选单卣代曱基，还更加优选溴曱基。在特别优选的实施方式中，n是2，R,是曱基，R2是溴代曱基。在最优选的实施方式中，R是3-(溴曱基)-3-丁醇-l-基。在另一实施方式中，R2是CH2-X基团，A和B表示O。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>mO.Cat(IIIal)在另一实施方式中，112是CH2-X基团，A表示O而B表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>(nia2)其中R!、X、n、m、Y和Cat+具有以上l是及的含意,在一个优选的实施方式中，磷酸抗原包括具有结构式(HIa3)的4匕合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>其中X是卣素(优选选自I、Br和Cl),&是曱基或乙基，Cat+表示一个(或几个，相同或不同)有机或无机阳离子(包括质子)，n为2至20的整凄t。优选R!为曱基。优选n为2。优选X是溴。在一种最优选的实施方式中，；寿酸抗原包4舌具有结构式(A)的4匕合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>优选xCat+为1或2个Na+。在另一最优选实施方式，磷酸抗原包括具有结构式(B)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>优选xCat+为1或2个Na4在一个进一步优选的实施方式中，磷酸抗原是具有结构式(nib)的4匕合物其中n是2至20的一个整凄t,m是1至3的一个整凄t，Ri是曱基或乙基，A表示O、NH，或能够水解的^H可基团，B表示O、NH、CHF、CF2或CH2，Y表示CTCat+,核香或-B-R,其中R具有以上提及的含意，并且Cat+表示一个(或几个，相同或不同)有4凡或无才几阳离子(包括质子)。优选地，n是2至10的整凄t或2至5的整凄t。在一个更优选的实施方式中，n是2。优选Ri是甲基。优选Y是CTCat+，或核苦。更优选Y是CTCat+。优选B是O、NH或CH2。更优选B是O。优选A是O。^f尤选m是l或2。更优选m是l。例如，辨酸抗原可以包括具有结构式(IIIbl)或(mb2)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>(IIIb2)其中Ri、n、m、Y和Cat+具有以上提及的含意。在另一优选的实施方式中，》舞酸抗原包4舌具有结构式(HIb3)的4匕合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>(HIb3)其中R!是曱基或乙基，Cat+表示一个(或几个，相同或不同)有枳^或无机阳离子(包括质子)，n为2至20的整数。优选R!是甲基。优选n为2。在另一个优选的实施方式中，磷酸抗原包括具有结构式(C)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>(C)EpoxPP优选xCat+为1或2个Na4在一个进一步J尤选的实施方式中，所述》粦酸:阮原具有结构式(IIIc):其中R3、R4、R5和R7相互独立i也表示氪原子或(C广C3)》克基，Rfi为(C2-C3)酰基、醛基、(d-C3)醇或(C2-C3)酯，W为-CH-、—N-或—C-R7,B为O、NH、CHF、CF2或CH2，A表示O、NH或^f壬4可能够水解的基团，m是1至3的整H,Y为CTCat+,核香或基团-B-R，其中R具有以上提及的含意，Cat+表示一个(或几个，相同或不同)有4几或无才几阳离子(包括质子)。更优选地，R3和Rs是甲基而R4是氢。更优选R6是-CH2-OH、-CHO、-CO-CH3或-CO-OCH3。可任选地，W和C之间的双键是反式(E)或顺式(Z)构型。更优选W和C之间的双4建是反式(E)构型。基团Y能够容许一种前药设计。因此，Y是可酶解的基团，它能够在受试者内特定区域被切割。基团Y亦能够是靶向基团。在优选的实施方式中，Y表示CTCat+,基团-B-R,或选自由核苷、单糖、环氧化合物和卣代醇组成的组的基团。优选Y是可酶解的基团。优(IIIc)选Y是0-Cat+、基团-B-R、或核苷。在第一优选实施方式中，Y是CTCat+。在一个第二优选实施方式中，Y是核苷。在一个优选实施方式中，Cat+是H+、Na+、NH4+、K+、Li+、(CH3CH2)3NH+。在一个优选实施方式中，A是O或NH。更优选A是O。在一个优选实施方式中，B是O、NH或CH2。在一个优选实施方式中，m是l或2。更优选m是l。在另一个实例中，磷酸抗原包括具有结构式(IIIcl)或(IIIc2)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>其中R3、R4、R5、Re、R7、W、m、Y和Cat+具有以上提及的含意。在一个优选的实施方式中，W是-CH-。优选R3和R4氲。优选Rs是甲基。优选R^是-CH2-OH。58<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>在另一个优选的实施方式中，-畴酸抗原包括具有结构式(D)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>再有另一个优选实施方式中，^粦酸抗原包括具有结构式(E)的化合物:(<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>)再有另一个优选实施方式中，-粦酸抗原包括具有结构式(F)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>F)NHDMAPP在另一个实例中，磷酸抗原包括具有结构式(IIIc3)的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>其中R3、R4、R5、R6、R7和B具有以上提及的含意。优选R3和R4是氢。优选R6和R7是曱基。优选R5是-CH2-OH。优选B是CH2、NH或O。在一个优选实施方式中，-寿酸抗原包4舌具有结构式(G)的4t合物化合物的具体实例还包括(E)l-焦磷酸丁-l，3-二歸；(E)l-焦磷酸戊-l，3-二烯；(E)l-焦磷酸-4-甲基戊-l,3-二埽；(E,E)l-焦磷酸-4,8-二曱基壬-1,3,7_三烯；(E,E,E)i-焦磷酸4,s,i^三甲基十三碳-1,3,7，11-四烯；(E,E)l-三膦酸-4,8-二甲基壬-l,3,7-三烯；4-三膦酸-2-甲基丁烯；a，p-二-[3-甲基戊-3-烯基]-焦磷酸盐(酯)；1-焦磷酸-3-曱基丁-2-烯；a，Y-二-[3-甲基丁-2-烯基]-三膦酸盐(酯)；a，P-二-[3-甲基丁-2-烯基]-焦磷酸盐(酯)；烯丙基-焦磷酸盐(酯)；烯丙基-三膦酸盐(酯)；a,二-烯丙基-焦磷酸盐(酯)；a，P-二-烯丙基-三膦酸盐(酯)；(￡3)4-[(5，-焦磷酸-6，-甲基-戊-2，，4，-二烯基氧基曱基)-苯基]-苯基-甲酮；(E,E)4-[(5，-三膦酸-6，-甲基-戊-2，，4，-二烯基氧基甲基)-苯基]-苯基-曱酮；(E,E,E)[4-(9，-焦磷酸-2，，6，-二甲基-壬-2，，6，,8，-三烯基氧基甲基)-苯基]-苯基-曱酮；(E,E,E)[4-(9，-焦磷酸-2，,6，，8，-三曱基-壬-2，,6，,8，-三烯基氧基甲基)-苯基]-苯基-甲酮；5-焦磷酸-2-甲基戊烯；5-三膦酸-2-曱基戊烯；a,Y-二-[4-曱基戊-4-烯基]-三膦酸盐(酯)；5-焦磷酸-2-曱基戊-2-烯；5-三膦酸-2-曱基戊-2-烯；9-焦磷酸-2,6-二甲基壬-2，6-二烯；9-三膦酸-2,6-二甲基壬-2,6-二埽；oc,Y-二-[4，8-二甲基壬-2,6-二烯基]-三膦酸盐(酯)；4-焦磷酸-2-曱基丁烯；4-甲基-2-氧杂-戊-4-烯基氧基曱基焦磷酸盐(酯)；4-曱基-2-氧杂-戊-4-烯基氧基甲基三磷酸盐；a，P-二-[4-甲基-2-氧代-戊_4-烯基氧基曱基]-焦磷酸盐(g旨)；和a,Y-二-[4-甲基-2-氧杂-戊-4-烯基氧基曱基]-三磷酸盐(酯)。在其j也具体实施方式中，所述石粦g臾4元原可以选自由以下物质纽—成的组3-(卣代曱基)-3-丁醇-l-基-二磷酸盐(酯)；3-(卣代曱基)-3-戊醇_1-基—二磷酸盐(酯)；4-(囟代曱基)-4-戊醇-1-基-二磷酸盐(酯);4-(卣代甲基)-4-己醇-l-基-二磷酸盐(酯);5-(卣代曱基)-5-己醇_1_基_二磷酸盐(酯)；5-(卣代甲基)-5-庚醇-l-基-二磷酸盐(酯)；6-(卤代曱基)-6-庚醇-l-基-二磷酸盐(酯)；6-(卤代曱基)-6-辛醇-l-基-二磷酸盐(酯)；7-(囟代甲基)-7-辛醇-l-基-二磷酸盐(酯)；7-(卣代曱基)-7-壬醇-l-基-二磷酸盐(酯)；8-(卤代曱基)-8-壬醇-1-基-二磷酸盐(酯)；8-(卣代甲基)-8-癸醇-l-基-二磷酸盐(酯)；9-(卤代甲基)_9-癸醇-1-基-二磷酸盐(酯)；9-(卤代甲基)-9-十一烷醇-1-基-二磷酸盐(酯)；10-(卤代甲基)-10-十一烷醇-l-基-二磷酸盐(酯)；10-(卣代甲基)-10-十二烷醇-l-基-二磷酸盐(酯)；ll-(卤代曱基)-ll-十二烷醇-l-基-二磷酸盐(酯)；ll-(卤代甲基)-ll-十三烷醇-l-基画二磷酸盐(酯)；12-(卣代曱基)-12-十三烷醇-1-基-二磷酸盐(酯)；12-(卤代曱基)-12-十四烷醇-1-基-二磷酸盐(酯)；13-(卤代甲基)-13-十四烷醇-l-基-二磷酸盐(酯)；13-(卤代曱基)-13-十五烷醇-1-基-二磷酸盐(酯)；14-(鹵代曱基)-14-十五烷醇-1-基-二磷酸盐(酉旨)；14-(卣代甲基)-14-十六烷醇-1-基-二磷酸盐(酯)；15-(卤代曱基)-15-十六烷醇-1-基-二磷酸盐(S旨)；15-(卣代曱基)-15-十七烷醇-1-基-二磷酸盐(酯)；16-(卤代甲基)-16-十七烷醇-1-基-二磷酸盐(酯)；16-(卤代曱基)-16-十八烷醇-1-基-二磷酸盐(酯)；17-(卤代曱基)-17-十八烷醇-l-基-二磷酸盐(酯)；17-(卣代曱基)-17-十九烷醇-1-基-二磷酸盐(酯)；18-(卤代甲基)-18-十九烷醇-1-基-二磷酸盐(酯)；18_(卤代甲基)-18-二十烷醇-1-基-二磷酸盐(酯)；19-(卣代曱基)-19-二十烷醇-l-基-二磷酸盐(酯)；19-(卤代曱基)-19-二十一烷醇-1-基-二磷酸盐(酯)；20-(囟代曱基)-20-二十一烷醇-1-基-二磷酸盐(酯)；20-(卤代曱基)-20-二十二烷醇-1-基-二磷酸盐(酯)；21-(卣代甲基)-21-二十二烷醇-l-基-二磷酸盐(酉旨)；和21-(卤代曱基)-21-二十三烷醇-l-基-二磷酸盐(酯)。更特别的是，；粦酸抗原可以选自以下物质组成的组3-(溴甲基)-3-丁醇-l-基-二磷酸盐(BrHPP);5-溴-4-羟基-4-甲基戊基焦磷酸盐(CBrHPP);3-(石典甲基)-3-丁醇-l-基-二磷酸盐(IHPP);3-(氯甲基)-3-丁醇-1-基-二磷酸盐(C1HPP);3-(溴甲基)-3_丁醇-1-基-三磷酸盐(BrHPPP);3-(碘曱基)-3-丁醇-l-基-三磷酸盐(IHPPP);oc,y-二-[3-(溴曱基)-3-丁醇-l-基]-三磷酸盐(diBrHTP);和ot，y-二-[3-(硪曱基)-3-丁醇-l-基]-三磷酸盐(diIHTP)。在另一具体的实施方式中，石粦酸抗原能够选自由以下组成的组3,4-环氧-3-甲基-1-丁基-二磷酸盐(Epox-PP);3,4,-环氧-3-曱基_1—丁基一三磷酸盐(Epox-PPP);a,Y-二-3,4,-环氧-3-曱基-l-丁基-三磷酸盐(di-Epox-TP);3,4-环氧-3-乙基-l-丁基-二磷酸盐；4,5-环氧-4-甲基-l-戊基-二磷酸盐；4，5-环氧-4-乙基-1-戊基-二磷酸盐；5，6-环氧-5-甲基-1-己基-二磷酸盐；5，6-环氧-5-乙基-1-己基-二磷酸盐；6，7-环氧-6-甲基-1-庚基-二磷酸盐；6,7-环氧-6-乙基-1-庚基-二磷酸盐；7,8-环氧-7-甲基-1-辛基-二磷酸盐；7，8-环氧-7-乙基-1-辛基一二磷酸盐；8,9-环氧-8-甲基-1-壬基画二磷酸盐；8,9-环氧-8陽乙基-1-壬基-二磷酸盐；9，10-环氧-9-甲基-1-癸基-二磷酸盐；9,10-环氧-9-乙基-1-癸基-二磷酸盐；10，11-环氧-10-曱基-1-十一烷基-二磷酸盐；10，11-环氧-10-乙基-l-十一烷基-二磷酸盐；11,12-环氧-11-曱基-l-十二烷基-二磷酸盐；11，12-环氧-11-乙基-1-十二烷基-二磷酸盐；12,13-环氧-12-甲基-1-十三烷基-二磷酸盐；12,13-环氧-12-乙基-l-十三烷基-二磷酸盐；13,14-环氧-13-曱基-1-十四烷基-二磷酸盐；13，14-环氧-13-乙基-1-十四烷基-二磷酸盐；14，15-环氧-14-甲基-l-十五烷基-二磷酸盐；14,15-环氧-14-乙基-1-十五烷基-二磷酸盐；15,16-环氧-15-甲基-1-十六烷基-二石粦酸盐；15,16-环氧-15-乙基-l-十六烷基-二磷酸盐；16,17-环氧-16-甲基-1-十七烷基-二磷酸盐；16,17-环氧-16-乙基-1-十七烷基-二磷酸盐；17,18-环氧-17-曱基-1-十八烷基-二磷酸盐；17，18-环氧-17-乙基-1-十八烷基-二磷酸盐；18,19-环氧-18-曱基-l-十九烷基-二磷酸盐；18,19-环氧-18-乙基-1-十九烷基-二磷酸盐；19,20-环氧-19-甲基-1-二十烷基-二磷酸盐；19，20-环氧-19-乙基-1-二十烷基-二磷酸盐；20,21-环氧-20-曱基-1-二十一烷基-二磷酸盐；20,21-环氧-20-乙基-1-二十一烷基-二磷酸盐；21，22-环氧-21-曱基-1-二十二烷基-二磷酸盐；和21,22-环氧-21-乙基-1-二十二烷基-二磷酸盐。在另一个具体的实施方式中，所述磷酸抗原能够选自由以下组成的组3,4-环氧-3-曱基-1-丁基-二磷酸盐(Epox-PP);3，4，-环氧-3-曱基-1-丁基-三磷酸盐(Epox-PPP);a,Y-二-3,4-环氧-3-曱基-1-丁基-三磷酸盐(di-Epox-TP);和尿苷5'-三磷酸-(3,4-环氧甲基丁基)(Epox-UTP)。在另一个优选实施方式中，石粦酸抗原能够选自由以下组成的组(E)-4-羟基-3-甲基-2-丁烯基焦磷酸盐(酯)(HDMAPP)和(E)-5-羟基-4-曱基戊-3-烯基焦磷酸盐(酯)(CHDMAPP)。这些化合物可以才艮据本4支术领域中本身已知的各种才支术生产，其中一些乂>开于PCT乂^开号为WO00/12516、WO00/12519、WO03/050128、WO02/083720和WO03/009855中，其4皮露内容通过引用结合在此。在一种优选的实施方式中，磷酸抗原是yST细胞激活剂，是描述于PCT/^开号为WO00/12516、WO00/12519、WO03/050128、WO02/083720、WO03/009855和WO05/054258之一中描述的化合物，这些专利中的结构式和具体结构以及合成方法的#皮露内容通过引用结合于此。在另一个优选的实施方式中，磷酸抗原是y5T细胞;敫活剂，并且是选自由HDMAPP、CHDMAPP、NHDMAPP、H-当归酰基PP、Epox-PP、BrHPP和CBrHPP组成组的化合物。可替代地，尽管作为yST细胞激活剂在其功能上功效较低，但是用于本发明的其他激活剂是披露于WO95/20673中的磷酸抗原、异戊烯基焦磷酸盐(酯)(IPP)(美国专利No.5,639,653)和3-甲基丁_3-烯基焦磷酸盐(酯)(C-IPP)。两篇文献的披露内容通过引用结合于此。所涵盖的有含有磷酸(盐)部分并起到yST细胞抑制剂作用的化合物；一个实例是乂>开于美国专利6,624,151Bl中的化合物，其披露内容通过引用结合于此。有关化合物及其合成的每一篇前述文献都通过引用结合于此。步骤1:酸化(优选使用阳离子树月旨)在这个第一步骤中磷酸抗原化合物在溶液中l是供，优选以水溶液或水醇溶液才是供。能够用于酸化的阳离子树脂通常包括4壬何强酸阳离子树月旨，例如Dowex50WX8,可/人商业来源如SigmaAldrich获得。步骤2:用有才;U^液进行成盐化。酸化的-粦酸抗原成分然后通过加入有枳J咸溶液成分进4于成盐化或被中和。任何合适的有机碱都能够使用，其实例包括列于标题为"有机碱，，的部分中的那些。在疏水碱的情况下，有必要在该步骤之前向》粦酸抗原水溶液中加入共溶剂，以确<呆该盐溶液的均一性。优选采用药学上可接受的有机碱如千星青霉素G,以便于通过避免药学上可接受的碱与非药学上可4妄受的》威的下游交换，而简化最终对人体给药的一种成分的生产工艺。通过举例的方式描述了几种有枳〃喊；应该理解到，结构上相关的化合物会具有相似的性质，而能够以相同的方式进行使用，这样的化合物也在本发明的范围内。合适的有机碱的优选实例包括金鸡纳树皮的天然生物-威，包括f旦不限于套宁、辛可尼丁、辛可宁和奎尼丁；喹啉^威，包括但不限于8-羟基-喹啉和5-氯-8-羟基-喹啉；药学上可接受的碱，包括但不限于千星青霉素G、奴弗卡因、N-曱基-D-葡糖胺、二乙基胺、乙二胺、哌。秦、乙醇胺、三乙醇胺(thiethanolamine)、甜菜石咸，以及石咸性和才及性氨基酸，例如赖氨酸和精氨酸。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>在一个实例中，金鸡纳树皮的天然生物碱被用于使磷酸抗原化合物成盐；优选所述^威选自由查宁、辛可尼丁、辛可宁和奎尼丁组成的组。优选金鸡纳树皮的天然生物碱包括结构式IV的化合物。普嚇础在另一个优选实例中，壹啉》咸用于使-畴酸抗原化合物成盐，优选选自由8-羟基-查啉和5-氯-8-羟基-查啉组成的组的石咸。ciOH8-羟基-喹啉5-氯-8-羟基-喹啉药学上可接受的碱在另一个优选的实例中药学上可接受的石威用于该》粦酸抗原化合物的成盐，优选选自由以下组成的组千星青霉素G、奴弗卡因、N-曱基-D-葡糖胺、二乙基胺、乙二胺、哌。秦、乙醇胺、三乙醇胺(thiethanolamine)、甜菜石威，以及碱性和极性氨基酸，例如赖氨酸和精氨酸。千星青霉素G奴弗卡因<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>步骤3:溶剂的蒸发(蒸馏)固体状态的形成(无定形的或半结晶的)。蒸发是部分的或完全的，优选在真空下加热进行。如果必要，该步骤能够通过加入少量的挥发性共溶剂由此降低混合物的沸点而得以简化。如果蒸发是全部的蒸发，则残余物要在少量的合适溶剂中均质化。合适的溶剂包括但不限于药学上可接受的溶剂，例如7jc、乙醇、异丙酉事、甲@享、丙酮、DMSO、乙二西事、丙二酉事。浊口果蒸发仅仅是部分的，则结晶就由所获得的浓溶液中进行。步骤4:结晶(结晶的第一lVha——悬浮液的形成)这个过程通过许多合适的任何方法都能够实现，包括加入抗溶剂、緩慢冷却、溶剂蒸发或其任意组合。替代地，优选緩慢冷却，或纟爰'f"曼蒸发)容剂。总体而言，最优选4吏用的方法是添加抗溶剂；优先次序降低的其次优选的方法是(i)緩慢冷却和(ii)在受控气氛下緩慢蒸发溶剂。步骤4':浆料熟化该步骤是可选的，但是优选进行，以便改善结晶度(长程晶序的质量)和结构纯度(仅存单一相，例如没有伴生多晶型物或各种共存溶剂化物)。该步骤涉及在步骤5中的固体分离之前进行步骤4悬浮液的熟化循环，一个循环通常包i舌一个快速加热步艰《和随之的一个緩'隄冷却步骤。步骤5:分离结晶的固体。该步骤有利地是通过悬浮液的过滤或离心进^f亍。步骤5':可选的洗涂或制浆(slurries),该步骤是可选的，^旦是会是有利的。步骤5的残余滤液夹留在固体滤饼中，需要除去，这种操作一般会提高纯度，在某些情况下(例如丙酮洗涤)能促进干燥更快，这要取决于具体使用溶剂的固有性质。步骤6:结晶固体的干燥将步骤5或5'的晶体在合适的条件下进行干燥，必须小心，以防导致固相变性。温度和条件能够基于固体的性质而确定；然而，认为在室温下进行干燥，一^:是可4亍的。步骤7:重结晶尽管步骤7是可选的，但是为了改善组合物的纯度，连续进行几个循环的重结晶才乘作是高度优选的。将步骤6的结晶固体在步骤3中的少量合适溶剂中均质化，并进行剩余步骤(即步骤4和以后的步骤)。这将可以改善固相的纯度和结晶度。重结晶能够任意进行多次，但是优选在固体进行配制之前至少进行1、2、3或4个重结晶循环。可任选的获得用于药物应用的组分在结晶过程中使用的有机碱不是药学上可接受的，或者出于任何其他原因是否需要使用不同的碱的情况下，则采用基本上按照上述步骤(l)中所描述的阳离子交换技术，纯化的石粦酸抗原盐就能够转化成任何其他合适的药学上可接受的盐，而用于药物制剂或药物开发。药学上可接受的^5威如节星青霉素G的盐，然而，能够直接用于药物产品制剂中，这就使得该步骤不必要。在这之后所获得的组分就能进一步才艮据任何合适的方法进4亍配制，在标题"药物"的部分中提供了几个实例。新颖的结晶相本发明的一种实施方式涵盖了磷酸抗原盐的结晶溶剂化物，特别是磷酸抗原查宁盐的结晶溶剂化物、磷酸抗原辛可尼丁盐的结晶溶剂化物、磷酸抗原8-羟基p奎啉盐的结晶溶剂化物和磷酸抗原千星青霉素G盐的结晶溶剂化物。本发明的另一实施方式涵盖了结构式I至III化合物的结晶盐，特别是结构式I至III化合物的结晶奎宁盐、辛可尼丁盐、8-羟基喹啉盐和千星青霉素G盐。在一个进一步的实施方式中，本发明涵盖了结晶BrHPP、IPP、HDMAPP、C-HDMAPP、N-HDMAPP和H-当归酰基PP盐，尤其是BrHPP、IPP、HDMAPP、C画HDMAPP、N-HDMAPP和H-当归酰基PP的结晶奎宁盐、辛可尼丁盐、8-羟基喹啉盐和千星青霉素Gi卜再有其他的多个实施方式中，本发明涵盖了二膦酸(盐)、核苷酸、核苷酸类似物或含-粦酸核苦或核香类似物的结晶溶剂化物。特別优选的是二膦酸(盐)、核苦酸、核普酸类似物或含A粦酸核芬或核苷类似物的奎宁盐的结晶溶剂化物、辛可尼丁盐的结晶溶剂化物、8-羟基喹啉盐的结晶溶剂化物和千星青霉素G盐的结晶溶剂化物。在另一种优选的实施方式中，所4皮露的是一系列磷酸抗原盐的结晶相，在此标记为相A至O。XRPD图峰由2-0角表示，所述图根据以下提及的步骤获得；应该理解到，由于测量中具有误差，峰也会具有+/-0.02°2-e的变化。其中"约"与2-e角关联使用时，优选意指数值+/-0.02。5"H尸尸查尹J,錄濕体r"，/^画^^cJBrHPP的第一个新颖的结晶相是相A，通过粉末X-射线衍射(XRPD)图进行表征包括的特征峰(2-e角)在约5.64、7.52、11.28、11.60、12.92、13.80、15.71、16.75、17.49、18.11、18.44、18.91、19.25、20.08、20.82、22.30、23.96、25.72、26.56和27.24度2-0。优选该相通过XRPD图进4亍表征包括至少一个、两个、三个、四个或所有的上述峰(2-0角)，更4争别选自在约7.52、11.28、16.75、18.91和20.82处的峰所组成的组。该结晶相也能够表征为具有基本如照图lA所描述的粉末X-射线衍射图。以上峰或图1A中那些峰的^壬意两个、4壬意三个、-f壬意四个、-f壬意五个或^f壬意六个(或更多)的组合，也能用于表征BrHPP奎宁盐，结晶体(n,p)Mix-I。制备BrHPP奎宁盐，结晶体(n，p)Mix-I的方法示于实例1中。y眾必.'丑T^香^J^錄梦旁体BrHPP的另一结晶相通过粉末X-射线衍射图进行表征包括的特征峰(2-0角)在约5.82、7.71、8.22、15.55、15.93、16.45、16.78、17.60、18.07、18.68、19.47和20.70度2-9处。优选该相通过XRPD图进行表征包括至少一个、两个、三个、四个或所有的以上峰(2-e角)，更特别是选自由在约7.71、16.78和20.70处的峰组成的组。在另一个具体实施方式中，本发明提供的结晶相通过粉末X-射线衍射图进4亍表征基本如图2所示。以上峰或图2中那些峰的任意两个、任意三个、任意四个、任意五个或任意六个(或更多)的组合，也能用于表征BrHPP奎宁盐，结晶体(n,p)Mix-n。制备BrHPP奎宁盐，结晶体(n,p)Mix-n的方法示于实例1中。;/荩C:5r好尸P香f"i，错濕体(《，/>M^-//JBrHPP的另一结晶相通过粉末X-射线衍射图进行表征包括在约5.81、7.66、16.70禾口18.40度2-0处的净寺4正峰(2-9角)。4尤选该相通过XRPD图进^f亍表4正包4舌至少一个、两个、三个、四个或所有的以上峰(2-e角)，更特别是选自由在约7.66、16.70和18.40处的峰组成的组。在另一个具体实施方式中，本发明提供的结晶相通过粉末X-射线衍射图进行表征基本如图3所示的。以上峰或图3中那些峰的任意两个、^f壬意三个、4壬意四个、4壬意五个或4壬意六个(或更多)的组合，也能用于表征BrHPP奎宁盐，结晶体(n,p)Mix-III。制备BrHPP奎宁盐，结晶体(n,p)Mix-in的方法示于实例1中。BrHPP的另一结晶相通过粉末X-射线衍射图进行表征包括在约4.64、6.65、13.89、14.24、16.93、18.54、20.50、23.68和27.90度2-e处的特征峰(2-e角)。优选该相通过XRPD图进行表征包括至少一个、两个、三个、四个或所有的以上峰(2-e角)，更特別是选自由在约6.65、18.54和23.68处的峰组成的组。在另一个具体实施方式中，本发明提供的结晶相通过粉末X-射线衍射图进行表征基本如图5所示。以上这些峰或图5中那些峰的任意两个、任意三个、任意四个、任意五个或任意六个(或更多)的组合，也能用于表征BrHPP辛可尼丁盐，结晶体(n,p)Mix-I。制备BrHPP辛可尼丁盐，结晶体(n,p)Mix-I的方法示于实例2中。一《五,fi/^rpp辛^TyS7"i,錄濕体(>1，/^-^^-//BrHPP的另一结晶相通过粉末X-射线衍射图进行表征包括在约5.96、7.37、9.34、9.70、11.10、12.38、12.66、13.69、14.87、16.06、16.40、18.20、18.76、19.27、19.80、20.86、22.60、23.00、23.65、24.32、25.10、25.50、26.24、26.62和27.03度2画0处的对争4正峰(2-0角)。优选该相通过XRPD图进行表征包括至少一个、两个、三个、四个或所有的上述峰(2-6角)，更特别是选自由在约5.96、7.37、16.06和19.27处的峰组成的组。在另一个具体实施方式中，本发明，提供的结晶相通过粉末X-射线4汙射图进行表征基本如图6所示。以上峰或图6中那些峰的^f壬意两个、4壬意三个、4壬意四个、任意五个或任意六个(或更多)的组合，也能用于表征BrHPP辛可尼丁盐，结晶体(n，p)Mix-n。制备BrHPP辛可尼丁盐，结晶体(n,p)Mix-II的方法示于实例2中。7BrHPP的另一结晶相通过粉末X-射线衍射图进行表征包括在约5.53、10.69、13.30、13.97、15.18、15.51、15.84、16.69、17.78、18.12、20.13、20.67、22.42、23.85、24.50、25.42、25.76、26.24、26.73和28.84度2-6处的特4i峰(2-6角)。优选该相通过XRPD图进行表征包括至少一个、两个、三个、四个或所有的以上峰(2-e角)，更特别选自由在约15.18、15.51、16.69、17.78和26.24处的峰组成的组。在另一个具体实施方式中，本发明4是供的结晶相通过粉末X-射线衍射图进行表征基本如图7所示。以上峰或图7中那些峰的4壬意两个、4壬意三个、4壬意四个、4壬意五个或4壬意六个(或更多)的组合，也能用于表征BrHPP8-羟基喹啉盐，结晶相I。制备BrHPP8-羟基喹淋盐，结晶相I的方法示于实例3中。V/^GVfir及尸尸f產素蓽素G^，BrHPP的另一结晶相通过粉末X-射线衍射图进行表征包括在约5.79、11.46、16.19、17.14、17.39、18.94,口21.52度2-0处的净争征峰(2-e角)。优选该相通过XRPD图进行表征包括至少一个、两个、三个、四个或所有的以上峰(2-e角)，更特别是选自由在约5.79、11.46和17.14处的峰组成的组。在另一个具体实施方式中，本发明提供的结晶相通过粉末X-射线衍射图进行表征基本如图8所示。以上峰或图8中那些峰的^f壬意两个、<壬意三个、^壬意四个、任意五个或任意六个(或更多)的组合，也能用于表征BrHPP苄星青霉素G盐(Rac)-Mix-I。制备BrHPP节星青霉素G盐(Rac)國Mix-I的方法示于实例4中。初好,C匿朋Af^P尸会f^,錄濕体还披露了C-HDMAPP的结晶相。在一个实例中，(E)-C-HDMAPP的结晶相通过粉末X-射线衍射图进行表征包括在约8.58、9.17、10.07、10.70、14.33、14.82、16.04、16.88、17.13、18.67、20.03、20.95、22.42、23.33、25.34#口25.64度2-0处的斗争4正峰(2-0角)。优选该相通过XRPD图进行表征包括至少一个、两个、三个、四个或所有的以上峰(2-9角)，更特别是选自由在约8.58、17.13、18.67和20.03处的峰组成的组。在另一个具体实施方式中，本发明4是供的结晶相通过粉末X-射线衍射图进行表征基本如图11所示。以上峰或图11中那些峰的4壬意两个、-f壬意三个、-f壬意四个、任意五个或任意六个(或更多)的组合，也能用于表征(E)-C-HDMAPP奎宁盐，结晶体(E)-相-I。制备(E)-C-HDMAPP奎宁盐，结晶体(E)-相-I的方法示于实例5中。;/《/:(^)-C-iyDM/lP尸查，盜，錄^体另一个实施方式涵盖的(E)-C-HDMAPP结晶相通过粉末X-射线书亍射图进行表4正包括在约8.38、15.74、16.15、18.14、19.71、19.96、23.00、25.06禾口25.99度2-0处的对争4i峰(2-6角)。^f尤选i亥冲目通过XRPD图进行表征包括至少一个、两个、三个、四个或所有的以上峰(2-e角)，更净争别是选自由在约8.38、18.14、19.71和19.96处的峰组成的组。在另一个具体实施方式中，本发明提供的结晶相通过4分末X-射线书f射图进4亍表征基本如图12所示。以上峰或图12中那些峰的^f壬意两个、^壬意三个、<壬意四个、<壬意五个或<壬意六个(或更多)的组合，也能用于表征(E)-C-HDMAPP奎宁盐，结晶体(E)-相-II。制备(E)-C-HDMAPP奎宁盐，结晶体(E)-相-II的方法示于实例5中。Y荩/:化)-C-H2X/^AP尸卡差素霍素G^，錄濕沐另一个实施方式涵盖的(E)-C-HDMAPP结晶相通过粉末X-射线f;亍射图进行表征包括在约4.98、5.92、7.16和12.61度2-0处的特征峰(2-e角)。优选该相通过XRPD图进行表征包括至少一个、两个、三个、四个或所有的以上峰(2-0角)，更特别是选自由在约5.92和7.16处的峰组成的组。在另一个具体实施方式中，本发明提供的结晶相通过粉末X-射线衍射图进行表征基本如图13所述。以上峰或图13中那些峰的4壬意两个、4壬意三个、4壬意四个、^壬意五个或任意六个(或更多)的组合，也能用于表征(E)-C-HDMAPP苄星青霉素G盐，结晶体(E)-相-I。制备(E)-C-HDMAPP千星青霉素G盐，结晶体(E)-相-I的方法示于实例6中。另一个实施方式涵盖的(E)-C-HDMAPP结晶相通过粉末X-射线衍射图进行表征包括在约5.53、9.02、10.61、11.10、14.31、17,53、19.83、20.87、23.49禾口24.82度2画9处的4争4正峰(2-9角)。伊C选i亥相通过XRPD图进4亍表4i包4舌至少一个、两个、三个、四个或所有的以上峰(2-9角)，更特别是选自由在约5.53、20.87和24.82处的峰组成的组。在另一个具体实施方式中，本发明提供的结晶相通过粉末X-射线衍射图进行表征基本如图14所示。以上峰或图14中那些峰的任意两个、^壬意三个、任意四个、4壬意五个或任意六个(或更多)的组合，也能用于表征(E)-C-HDMAPP苄星青霉素G盐，结晶体(E)-相-n。制备(E)-C-HDMAPP苄星青霉素G盐，结晶体(E)-相-II的方法示于实例6中。Y《丄香，i，錄濕^存画/也公开了IPP的结晶相。在一个实例中，IPP的结晶相通过粉末X-射线衍射图进行表征包括在约8.33、13.56、15.93、16.74、17.54、18.06、19.23、19.89、23.18、24.98、26.14和28.27度2-Q处的4争4i峰(2-0角)。优选该相通过XRPD图进4亍表征包括至少一个、两个、三个、四个或所有的以上峰(2-e角)，更特别是选自由在约8.33、15.93、18.06和19.89处的峰组成的组。在另一个具体实施方式中，本发明提供的结晶相通过粉末X-射线衍射图进行表征基本如图15所示。以上峰或图15中那些峰的任意两个、任意三个、任意四个、任意五个或任意六个(或更多)的组合，也能用于表征IPP奎宁盐，结晶相-I。制备IPP奎宁盐，结晶相-I的方法示于实例7中。*脱.查，盜，錄伊旁無//另一个实施方式涵盖的IPP结晶相通过4分末X-射线衍射图进行表征包括在约6.83、6.98、7.79、9.78、13.71、14.17、14.41、14.94、15,38、16.14、17.28、17.51、17.85、18.53、18.77、19.12、19.50、20.07、20.93、21.56、21.73、22.14、24.09、24.58、24.96和25.68度2-e处的特征峰(2-e角)。优选该相通过XRPD图进行表征包括至少一个、两个、三个、四个或所有的以上峰(2-e角)，更特别是选自由在约7.79、17.51、17.85和18.53处的峰组成的组。在另一个具体实施方式中，本发明提供的结晶相通过粉末X-射线衍射图进行表征基本如图16所示。以上峰或图16中那些峰的任意两个、任意三个、任意四个、任意五个或任意六个(或更多)的组合，也能用于表征IPP奎宁盐，结晶相-II。制备IPP奎宁盐，结晶相-II的方法示于实例7中。BrHPP的另一结晶相通过粉末X-射线书f射图进4亍表征包括在约5.62、10.26、10.54、11.22、11.63、12.37、13.83、14.88、15.72、16.41、16.89、17.12、18.21、18.70、19.41、20.63、21.44、21.85、22.50、23.31、23.64、24.11、24.48、25.06、26.39、27.14和29.62度2-e处的特征峰(2-e角)。优选该相通过XRPD图进行表征包括至少一个、两个、三个、四个或所有的以上峰(2-e角)，更净争别是选自由在约5.62、12.37、16.41、18.21、18.70、21.44、25.06处的峰组成的组。在另一个具体实施方式中，本发明4是供的结晶相通过粉末X-射线衍射图进行表征基本如图9所示。以上峰或图9中那些峰的任意两个、任意三个、任意四个、任意五个或任意六个(或更多)的组合，也能用于表征BrHPP苄星青霉素G盐(Rac)-Mix-II。制备BrHPP千星青霉素G盐(Rac)-Mix-n的方法示于实例4中。V萆0:丑/jy尸尸卡產素霉素G益(l^c)-3^v-/JJBrHPP的另一结晶相通过4分末X-射线衍射图进行表征包括在约5.80、8.68、10.58、11.36、11.60、16.06、16.70、17.15、17.45、19.07、19.52、21.02、21.82、23.32、24.11、24.91、25.33和28.16度2-e处的特征峰(2-e角)。优选该相通过xrpd图进行表征包括至少一个、两个、三个、四个或所有的以上峰(2-e角)，更特别是选自由在约5.80、8.68、11.36、23.32、24.11处的峰纟且成的纟且。在另一个具体实施方式中，本发明_提供的结晶相通过粉末X-射线衍射图进行表征基本如图10所示。以上峰或图IO中那些峰的任意两个、^壬意三个、4壬意四个、^f壬意五个或4壬意六个(或更多)的组合，也能用于表征BrHPP苄星青霉素G盐(Rac)-Mix-in。制备BrHPP苄星青霉素G盐(Rac)-Mix-III的方法示于实例4中。此处提供的一般方法能够用于制备上述的任何结晶相。所述制备结晶相的方法包括以下步骤在水溶液中溶解磷酸抗原以及在碱溶剂化物存在下交换阳离子，由此用碱形成盐；沉淀成结晶体形式，优选奎宁盐、辛可尼丁盐、8-羟基喹啉盐或千星青霉素G盐；以及将晶体分离，优选通过蒸发溶剂进行。该方法可以进一步包括在分离该晶体之前,令却溶'液。磷酸抗原的结晶相可以是脱水物、无水物、半水合物或二水合物、用各种化学计量溶剂化的和/或水化的。本发明还有另一个实施方式涵盖了含有选自相A至O的至少一种磷酸抗原结晶相的药物组合物。药物本发明另一个实施方式提供了一种药物组合物，它含有根据本发明的》岸酸抗原，优选高纯度、稳定的和/或非吸湿性的-岸酸抗原。优选用于制备药物的该-畴酸抗原药用物质是结晶^粦酸抗原，包括<旦不限于可4企测量的结晶相A至O中的一种或多种，或其混合物。"药用物质"是指活性药物成分(API)。在该药用物质中磷酸抗原结晶相的用量-例如包括但不限于结晶相A至O中的一种或多种或其混合物——能够通过物理方法如X-射线粉末书1"射(XRPD)、固态氟-19二维魔角旋转(MAS)核》兹共振谱、固态碳-13交叉极化魔角旋转(CPMAS)核^兹共振谱、固态傅里叶变换红外光谱和拉曼光语进行定量。在这种实施方式的一个类别中，药用物质中存在按重量计约5%至约100%的结晶-畴酸抗原。在第二类这种实施方式中，药用物质中存在按重量计约10%至约100%的结晶磷酸抗原或其混合物。在第三类这种实施方式中，药用物质中存在按重量计约25%至约100%的结晶磷酸抗原或其混合物。在第四类这种实施方式中，药用物质中存在按重量计约50%至约100%的结晶磷酸抗原或其混合物。在第五类这种实施方式中，药用物质中存在按重量计约75%至约100%的结晶-粦S吏抗原或其混合物。在第六类这种实施方式中，基本上所有的磷酸抗原药用物质都是结晶磷酸抗原或其混合物，即磷酸抗原药用物质基本上或根本就是纯磷酸抗原或其混合物。最优选所述磷酸抗原选自由结构式I至III的化合物或其混合物组成的组。在本发明的框架范围内，表达方式"结构式i至in"是指所有衍生于结构式I至III的化合物I,II,Ila,III,IIIa,IIIal,11Ia2，nia3,a，b，nib，nibi，nib2，nib3，c,nic，nici,nic2,nic3,d,e,f和G。本发明也l是供本发明的磷酸抗原在预防或医治磷酸抗原是必要或有用的临床病症的药品生产中的用途，例如，癌症的医治，用于免疫目的，传染病医治和/或预防，自身免疫性障碍的医治，骨质疏松症、畸形性骨炎("骨骼佩吉特式病")、骨转移(有或没有高钙血)、多发性骨髓瘤和以骨骼发脆为特征的其他病症。本发明也4是供与一种或多种药学上可4妻受的载体或l!武形剂相结合的含有结晶;粦酸抗原的药物ia合物。在一个具体实施方式中，药物组合物含有与药学上可〗姿受的赋形剂4参混的预防或治疗有效量的活性药物成分(API),其中该API含有可检测量的本发明结晶磷酸抗原。在第二种实施方式中，药物组合物含有与药学上可接受的赋形剂掺混的预防或治疗有效量的活性药物成分(API),其中该API含有按重量计约5%至约100%的本发明的结晶磷酸抗原。在一类这种第二实施方式中，在这种组合物中的API含有4安重量计约10%至约100%的结晶磷酸抗原。在第二类这种实施方式中，在这种组合物中的API含有按重量计约25%至约100%的结晶磷酸抗原。在第三类这种实施方式中，在这种组合物中的API含有4姿重量计约50%至约100%的结晶磷酸抗原。在第四类这种实施方式中，在这种组合物中的API含有按重量计约75%至约100%的结晶磷酸抗原。在第五类这种实施方式中，基本上所有的API都是结晶磷酸抗原，即API基本上或本质上是纯的-粦酸抗原或其混合物。冲艮据本发明的组合物是合适的单位剂量形式(单位剂型)如片剂、丸剂、胶嚢、粉末、颗粒、无菌溶液或悬浮液、计量气溶胶或液体喷雾、滴剂、针剂、自动注射器装置或栓剂。组合物用于口服、非肠胃、鼻内、舌下或直肠给药，或通过吸入或吹入法^^药。才艮据本发明的组合物的配制能够很方便地通过本领域已知的方法进行，侈寸^口,"^口Remington'sPharmaceuticalSciences,18thed.,MackPublishing,Easton，PA(1990)中所描述的。剂量方案的选择根据各种因素进行，包括患者的类型、人种、年龄、体重、性别和医疗条件；所医治的病症的严重程度；给药途径；和患者的肝肾功能。普通训练的医师、兽医或临床医生能够方便确定和开出预防、抑制或控制病症发展所需的有效量的药物。本发明的剂量，当是用于激活或刺激免疫细胞的目的时，通常在约0.01mg/kg体重/天(mg/kg/d)至约100mg/kg/d,优选0.01mg/kg/d至10mg/kg/d，而最优选O.l至5.0mg/kg/d范围。对于静脉给药，当是用于激活或刺激免疫细胞的目的时，优选组合物提供的剂型含有约0.01毫克至约5g，或高达约10g的API，要才艮据待要医治的患者的症候调整剂量。药品典型地含有约0.01mg至约500mg的API,优选约lmg至约200mg的API。在一个示例性实例中，静月永注射方式，在恒定速率的灌输期间以约0.1至约100mg/kg/min的剂量进4于给药。对于例如用于医治癌症的y5T细胞激活剂磷酸抗原的优选剂量和^^药方案在2003年12月2日l是交的共同未决的PCT申讳-PCT/IB2003/006375中提供。在用作与抗原结合医治或预防疾病尤其是传染疾病和癌症的辅助剂的剂量和纟会药方案，在2005年4月25日提交的共同未决的PCT申请PCT/IB2005/001485、2005年2月8日提交的共同未决的PCT申请PCT/IB2005/000509和2004年12月20日提交的美国临时专利申请60/637,619中提供。与气道高反应性相关的病症医治方法在PCT/US00/26684,口美国专利第6,737,398号中提供。前述文献每一篇的公开内容通过引用结合于此。有利的是，结晶磷酸抗原可以以单日剂量给药，或总日剂量可以以每日两、三或四次分开的剂量纟合药。而且，结晶石粦酸抗原可以经由合适的鼻内赋形剂的局部使用以鼻内形式给药，或经由皮肤渗透途径，采用本领域普通技术人员熟知的渗透皮肤的贴的那些形式给药。为了以经由皮肤的递送系统形式给药，该剂量《合药在整个剂量方案中当然应该是连续的而不是间断的。本发明的剂型的组成、形状和类型典型地才艮据其用途进4亍变化。例如，与用于相同疾病和病变的'f曼性医治中〗吏用的剂型相比，用于疾病或病变的急性医治的剂型可以含有更大量的活性成分。同样，非肠胃剂型可以含有比用于相同疾病和病变的医治中<吏用的口服剂型更小量的活性成分。在本发明的方法中，结晶磷酸抗原能够形成API,典型地与具有根据所需给药形式进行选择的合适的药物稀释剂、赋形剂或载体(此处共同称为"载体"物质)掺混进行给药，也就是，口服片剂、胶嚢、酏剂、糖浆等，与传统的药物实践一致。血浆峰值浓度在药学上可接受的载体或稀释剂存在下通过向患者给予有效量的活性化合物或药学上可接受的前药或其盐，能够医治主体，包括人类。活性物质通过任何合适的途径例如口服、非肠胃、静脉、皮内、皮下或局部以液体或固体形式进4亍*会药。用于激活或刺激免疫细胞尤其是ySt细胞的化合物优选剂量在此进一步描述。待要递送的药物组合物的有效剂量范围能够基于待要递送的磷酸抗原化合物的重量计算出来。如果药物的其他成分自身表现出活性，有效剂量就按照以上使用其他成分的重量，或通过本领域那些技术人员熟知的其他方法进行估算。理想地，^T细胞激活剂磷酸抗原的给药应该达到的活性化合物的血浆峰值浓度为约0.01)LiM至10mM，优选约1iaM至10mM,优选约10至约lmM。这可以例如通过,争月永注射0.1%至5%的活性成分的溶液或者作为口服剂型实现。在药物la合物中活性〗b合物的浓度取决于该药物的吸收、失活和排泄速率，以及本4页域，技术人员熟知的其^f也因素。应该注意到，剂量值也是随所需緩解的病症严重程度、或在yST细胞激活剂的情况是所需激活或刺激的程度或性质，而进行变化。应该进一步理解到，任〗可具体的主体，特定的剂量方案应该才艮据个体需要和组合物给药或监督组合物给药人的专业判断而随时间进行调整，以及此处列出的浓度范围仅仅是作举例说明之用，并不是为了限制所要求主张权利的组合物的范围或实践。活性成分可以一次给药，或可以在不同的时间间隔内分许多更小的剂量进行给药。口服剂型适合口服给药的本发明药物组合物可以做成离散剂型，例如但不限于，片剂(包括无限层叠或包衣的片剂)、丸剂、颗粒、锭剂、嚢片、胶嚢、咀嚼片剂、粉末袋装、扁囊剂、糖锭、薄片、气溶胶喷雾，或-液体，例^"旦不卩艮于斗唐浆、酏剂、；容'液或在7JC液体、非7jC液体、水包油乳液，或油包水乳液中的悬浮液。这才羊的组合物含有预定量的药学上可接受的^粦酸抗原盐，并通过本领域技术人员熟知的制药方';去制备。总之，参见文南<Remington'sPharmaceuticalSciences,18thed.,MackPublishing,Easton,PA(1990)。本发明典型的口服剂型是根据传统药物复合技术通过把药学上可接受的磷酸抗原盐与至少一种U武形剂结合到紧密掺合物中进行制备的。赋形剂能够根据给药所需组合物的形式采用许多形式。例如，适合用于口服液或气溶胶剂型的赋形剂包括但不限于，(a)表面稳定剂，(b)分散助剂，(c)粘合剂，(d)填充剂，(e)润滑剂，(f)助流剂，(g)悬浮剂，(h)甜味剂，(i)芳香剂，(j)防腐剂，(k)IC沖剂，(l)润湿剂，(m)崩解剂，(n)泡腾剂，(o)保湿剂，(p)緩释剂，(q)吸收促进剂，(r)吸附剂，(s)增塑剂。由于它们给药的方便性，片剂和胶嚢是最有利的固体口服单位剂量形式，在其中每种情况都使用了固体药物赋形剂。如果需要的话，片剂能够通过标准的水或非水技术包衣。这些剂型能够通过任何制药方法进行制备。一般而言，药物组合物和剂型通过均一地或紧密地用液体载体、精细细分的固体载体或者这二者掺混活性成分，然后如果必要的话就4巴产品成型成所需的形式。例如，片剂能够通过压制或模制进行制备。压制的片剂能够通过在合适的机器中4巴活性成分压制成无流动形式，如粉末或颗粒，可选地与一种或多种赋形剂混合。模制的片剂能够通过在合适的机来制备。具体而言，能够用于本发明口服剂型的赋形剂实例，包括但不限于，粘合剂、填料、崩解剂和润滑剂。适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括，但不限于，玉米淀粉、马铃薯淀粉或其他淀粉、明胶、天然和合成胶，如阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、其他海藻酸盐、粉末化的黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其^f汙生物(例如乙基纤维素、纤维素乙酸酯、羧曱基纤维素钙、羧曱基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、曱基纤维素、预胶质化淀粉、羟丙基曱基纤维素，(例如No.2208,2906，2910)、微晶纤维素及其混合物。合适的樣i晶纤维素的实例包括{旦不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH画103、AvicelPH102、AvicelPH112和AvicelPH302、AVICELRC-581和AVICEL-PH-105(由FMCCorporation,AmericanViscoseDivision,AvicelSales,MarcusHook,PA，U.S.A.商购获得)销售的物质及其混合物。示例性的合适粘合剂是樣史晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物，以AVICELRC-581进行销售。合适的无水或低湿赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103和Starch1500LM。适合用于此处披露的药物组合物和剂型的填料实例包括但不限于，滑石、碳酸钓(例如颗粒或粉末状的)、磷酸钙、微晶纤维素、粉末化的纤维素、乳糖、葡萄糖结合剂(dextrate)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、蔗糖、麦芽糊精、淀粉、预胶质化淀粉、聚甲基丙烯酸酯及其混合物。在本发明药物组合物中的粘合剂或填料典型的存在含量为药物组合物或剂型的约50wt。/。至约99wt%。在本发明组合物中使用崩解剂，以便提供在暴露于含水环境时发生崩解的片剂。含有过多崩解剂的片剂在储存时就会发生溶胀、破裂或碎裂，然而含太少崩解剂的那些片剂则不会足以产生崩解，这才羊就会改变活性成分乂人该剂型中释》丈的速率和程度。因此，既不太多或不太少会损害性地改变活性成分的释放的足够量的崩解剂应该用于形成本发明的口服剂型。所用崩解剂的量是基于配方的类型和给药方式变化的，对于本
技术领域：
普通的^支术人员而言是4艮容易辨别的。典型的药物组合物含有按重量计约0.5%至15%,优选按重量计约1%至5%的崩解剂。能够用于形成本发明的药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于，琼脂、海藻酸、瓜尔胶、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、甲基纤维素、交耳关聚乙烯p比p各步克酮、波4i克4木4f(polacrilinpotassium)、淀#分乙醇酸钠(sodiumstarchglycolate)、马铃薯或木薯淀并分、其4也;定斗分、预胶质化淀粉、粘土、其他藻酸、其他纤维素、胶及其混合物。能够用于本发明药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于，硬脂酸钙、硬脂S吏《美、矿物油、轻矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二元醇、硬脂酸、十二烷基石克酸钠、滑石、氢化植物油(例如，花生油、棉冲予油、葵花子油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油)、苯曱酸钠、石更脂基富马酸钠(sodiumstearylfumarate)、石更脂酸4辛、油酸乙酯、月才圭酸乙酯、琼脂及其混合物。其4也润滑剂包括例如硅酸盐氧化硅凝胶(syloidsilicagel)(AEROSIL200,W.R.GraceCo.ofBaltimore,MD生产)、合成氧化石圭的;疑结气溶月交(DegussaCo.ofPlano，TX销售)、CAB-O画SIL(CabotCo.ofBoston,MA销售的热解二氧〗匕石圭产品)，及其混合物。如果〗吏用，润滑剂用量一般低于它们被引入的药物组合物或剂型的约1wt%。本发明进一步涵盖无乳糖药物组合物和剂型，其中这种组合物即{更含有乳糖或其他单-或二糖，优选才及少。此处所4吏用术语"无乳糖，，是指乳糖的存在量，即便含有，也是不足以实质上增加活性成分的降解速率。本发明无乳糖组合物能够含有本领域所熟知的赋形剂，其列于USP(XXI)/NF(XVI)中，该文献通过引用结合于此。一般而言，无乳糖組合物含有药学上相容和药学上可接受量的药学上可接受的磷酸抗原盐(例如磷酸抗原钠)、粘合剂/填料和可〗壬选的润滑剂。优选的无乳糖剂型含有磷酸抗原药学上可接受的盐、孩i晶纤维素、预月交质化淀粉和;更脂酸《美。本发明进一步涵盖含有活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水能够有助于一些化合物的降解。例如，加水(例如5%)在制药技术中作为模拟长期储存的方式确定药物特性例如货架寿命或制剂随时间的稳、定性，是广泛地净皮4妻受的。参见，例如，JensT.Carstensen,DrugStability:Principles&Practice,379-80(2nded.，MarcelDekker，NY,NY:1995)。水和热都会加速某些化合物分解。因此，水对制剂的影响可能是巨大的，因为潮湿和/或湿气通常在制剂的生产、加工、包装、储存、运输和4吏用期间都会遇到。本发明的无水药物组合物和剂型能够采用无水或含水低的成分和低水分或低湿度条件进行制备。如果在生产、包装和/或储存期间预计会实际上接触湿气和/或潮湿，则含有乳糖和至少一种含伯或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型优选是无水的。无水的药物组合物应该维持其无水的性质进^f于制备和储存。因此，无水组合物优选采用已知防止暴露于水的材并+进4于包装而使它们能包含在合适的试剂盒内。何时的包装实例包括但不限于，气密性的密封锡箔、塑料、有或无千燥剂的单位剂量容器(如，小瓶)、气泡包装和条带包装(strippack)。絲賴糊型药学上可接受的磷酸抗原盐能够通过受控或緩释方式进行给药。受控释放药物产品具有一个共同的目标，就是提高药物疗效超过非受控释》丈对应成分所达到的治疗效果。理想地，在医疗中采用优化设计的受控释放制剂特征在于，釆用最<氐的药用物质以最少的时间治愈或控制病症。受控释》丈制剂的优点包括l)延长药物活性；2)缩短剂量频率；3)提高患者顺从性；4)降低用药总量；5)降低局部或系统副作用；6)药物累积最低化；7)减^氐血液水平起伏；8)，提高疗效；9)降低药物活性的增强或损失；和10)改善控制疾病或病症的速度。Kim,Cherngju,ControlledReleaseDosageFormDesign,2(TechnomicPublishing,Lancaster,PA:2000)。传统的剂型一般提供迅速或立即的从制剂释放药物。才艮据药物的药理学和药物动力学，采用传统的剂型能够导致药物在患者血液和其他组织中的浓度发生4交宽的波动。这些波动能够影响许多参数，如服药频率、起效时间、疗效持续、治疗血液水平的维持、毒性、副作用等。有利的是，受控释放配方能够用于控制药物的起效时间、疗效持续、在治疗窗口的血浆浓度以及血液峰值水平。具体而言，受控或延长释放剂型或制剂，能够用于确保实现药物的最大效用而同时最小化潜在的有害作用和安全担忧，这在一种药品的低量剂量(即低于最低治疗水平)并同样在超过该药品的毒性水平的情况下均会出现。绝大多数受控释放配方被设计成初始释放药物(活性成分)剂量能迅速产生所需的治疗效果，并逐渐地继续释》文其余药物量而在一个延长的时间内维持这种治疗或预防效果的水平。为了维持药物在体内的这种恒定水平，药物必须以补充从体内被代谢和排泄的药量的速率从剂型中释放。活性成分的受控释放能够通过各种条件进行模拟，这些条件包括但不限于，pH、离子强度、渗透压、温度、酶、水和其他生理条件或化合物。各种已知的受控或延长释放剂型、制剂和装置都能经过调节而适用于本发明的^粦酸抗原盐和组合物。实例包括，但不限于，描述于美国专利号3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、5,733,566和6，365，185中的那些，其每一篇同样引用结合于此。这些剂型能够使用以下物质用于提供緩释或受控释放一种或多种活性成分例如海藻酸、脂肪族聚酯、膨润土、纤维素乙酸酯、邻苯二曱酸盐、棕榈蜡(carnubawax)、壳聚糖、乙基纤维素、瓜尔胶、微晶蜡、石蜡、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯酮、黄原胶、黄蜡、卡波姆、羟丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素、甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、可透性膜、渗透系统(如OROSX(AlzaCorporation,MountainView,CAUSA))多层涂层、微颗粒、脂质体或微球粒或其组合，以不同比例下提供所需的释放特性曲线(releaseprofile)。另夕卜，离子交换材料能够用于制备磷酸抗原固定的、吸收的盐形式，由此进行药的受控递送。具体的阴离子交换剂的实例包括4旦不限于DuoliteA568和DuoliteAP143(Rohm&Haas，SpringHouse,PAUSA)。本发明的一种实施方式涵盖的单位剂量形式含有药学上可接受的磷酸抗原盐(例如钠、钾或锂盐)，或多晶型物、溶剂化物、水化物、脱水物、无水物，或其无定形形式，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或稀释剂，其中所述药物组合物或剂型被配制成用于受控释》丈。具体的剂型利用了渗透药物递送系统。特定的众所周知的渗透药物递送系统-陂称为OROS(AlzaCorporation,MountainView,CAUSA)。该^支术能够4艮容易调节用于递送本发明的化合物和组合物。该技术的各个方面公开于美国专利号6,375,978、6,368,626、6,342,249、6,333,050、6,287,295、6,283,953、6,270,787、6,245,357和6,132,420，每一篇通过引用结合于此。能够用于对本发明的化合物和组合物进行给药的OROS具体修改包4舌4旦不限于，OROSPush-Pull、DelayedPush國Pull、Multi-LayerPush-Pull和Push-Stick系统，所有这这些都是众所周知的。参见，例如，http:〃www.alza.com。其他能够用于受控口月良递送本发明的化合物和组合物的OROS系统包括OROS-CT和L-OROS;同样参见文献DeliveryTimes,vol.11,issueII(AlzaCorporation)。传统的OROS口服剂型是通过把药物粉末压制成硬片剂，再用纤维素衍生物涂覆片剂，形成半渗透膜，然后在包衣(涂层)上钻孑L(侈寸^口，用；敦光)。Kim,Cherng，ControlledReleaseDosageFormDesign,231-238(TechnomicPublishing,Lancaster,PA:2000)。这种剂型的优点在于药物的递送速率不受生理或实验条件的影响。即使是具有pH依赖性溶解度的药物也能够以恒定速率递送而不管递送介质的pH如何。但是因为这些优点是靠给药之后在剂型中渗透压的建立实现的，所以传统的OROS药物递送系统不能用于有凌文递送^f氐水溶性的药物。因为本发明的磷酸抗原盐和络合物(例如磷酸抗原钠)比例如无定形;粦酸抗原钠盐或磷酸抗原原并+更易溶于水，所以很适合用于对患者基于渗透的递送。因此，本发明的具体剂型包括限定一个空腔的外壁，该壁具有在其中形成或可形成的一个出口孔，而该壁的至少一部分是半渗透性的；可膨胀的层位于空腔内远离出口孔的位置并与壁上可半渗透的部分流体连通；干燥的或基本干燥状态的药物层位于毗邻出口孔附近的空腔内，与可膨胀层为直接或间接地接触联系；而助流层介于壁的内表平面和至少位于空腔内的药物层的外表面之间，其中药物层含有磷酸抗原盐，或其多晶型物、溶剂化物、水化物、脱水物、无水物或无定形形式。参见美国专利No.6,368,626，其全文通过引用结合于此。本发明另一具体剂型包4舌限定一个空腔的外壁，该壁具有在其中形成或可形成的一个出口孔，而该壁的至少一部分是半;参透性的；可膨胀的层位于空腔内远离出口孔的位置并与壁上可半渗透的部分流体连通；药物层位于空腔内毗邻出口孔附近的位置，并与可膨胀层为直接或间接地接触关系；药物层含有吸附于多孔颗粒的液体活性试剂制剂，该多孔颗粒适用于抵御足以形成没有液体活性剂制剂显著外渗的压实药物层的压缩力，该剂型可选地在出口孔与药物层之间具有一个安慰剂层，其中活性剂制剂含有磷酸抗原盐，或其多晶型物、溶剂4b物、水4b物、脱水物、无水物或无定形形式。参加美国专利第6,342,249号，其全文通过引用结合于此。肠胃外剂型肠胃外剂型能够通过各种途径向患者给药，包括但不限于皮下、静脉、肌肉和动脉内。由于肠胃外剂型的给药一般绕过了患者本身对污染物的防御，则肠胃外剂型优选是灭菌的或能够在向患者给药之前进行灭菌。肠胃外剂型的实例包括但不限于，即时注射的溶液，即时溶解或悬浮于注射用的药学上可4妻受的载体中的干产品，即时注射的悬浮液，以及乳液。另夕卜，也能够制备受控释放的肠胃外剂型。能够用于提供本发明肠胃外剂型的合适载体对本领域技术人员是众所周知的。实例包括〗旦不限于消毒的水；注射USP的水；生理盐水；葡萄^唐溶液；水性载体诸如〗旦不限于氯化钠注射液、林才各注射'液(Ringer'sInjection)、葡萄片唐注射液、葡萄4唐,口IU匕钠注射液，以及乳酸化的林格注射液；水互溶性载体诸如但不限于乙醇、聚乙二醇和丙二醇；和非水性载体诸如j旦不限于玉米油、棉冲予油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、十四酸异丙脂和苯甲酸苯曱酯。能够改变或改性本文7>开的-寿酸抗原的药学上可4秦受的盐溶解度的化合物也能够引入到本发明的肠胃外剂型中，包括传统的受控释放肠胃外剂型。局举的、经i5^:應的和祐if的^/型本发明的局部剂型包括但不限于霜剂、洗剂、油膏、凝n香波、喷雾、气溶月交、溶液、乳液和本领域:技术人员所熟知的其4也形式。参见,例如,Remington'sPharmaceuticalSciences,18thed.，MackPublishing,Easton，PA(1990);和IntroductiontoPharmaceuticalDosageForms,4thed.,Lea&Febiger,Philadelphia,PA(1985)。乂t于非可喷雾局部剂型，典型地采用含有与局部施用相容的载体或一种或多种赋形剂且优选动力学粘性大于水的粘性半固体或固体。合适的制剂包括但不限于，溶液、悬浮液、乳液、霜剂、油膏、粉末、擦剂、膏剂等，如果要求，它们可以进行消毒或与助剂混合(例如，防腐剂、稳定剂、润湿剂、緩冲剂或盐)，以影响各种性能，如，例如，渗透压。其他合适的局部剂型包括可喷雾气;容力交制剂，其中活性成分优选结合固体或液体惰性载体，包装在具有压缩的挥发物质的混合物中(例如气态驱动气体，如氟利昂)，或包装于挤瓶中。如果需要的话，^f呆湿液或^f呆湿剂也能够加入到药物组合物和剂型中。这种添加剂的实例在本领域是众所周知的。参见，例如，Remington'sPharmaceuticalSciences,l她Ed.，MackPublishing,Easton，PA(1990)。本发明经皮月夫和粘力莫的剂型包括-f旦不限于，眼用溶液、贴剂、喷雾、气溶胶、霜剂、洗剂、栓剂、油膏、凝胶、溶液、乳液、悬浮液或本领i或^支术人员已知的其〗也形式。参见文献，例如，Remington'sPharmaceuticalSciences,18tl'Ed.,MackPublishing,Eastern,PA(1990);和IntroductiontoPharmaceuticalDosageForms,4thEd.，Lea&Febiger,Philadelphia,PA(1985)。适用于医治口腔内粘膜组织的剂型能够配制成漱口水、口嚼凝l交或口腔贴剂。其他经皮肤的剂型包括"储药嚢型"或"基质型"贴剂，它们能够施用于皮肤，并贴住特定的一段时间，以使所需数量的活性成分渗入。经皮力夫的剂型的实例和能够用于本发明活性成分给药的纟合药方法包4舌-f旦不限于4皮露于以下美国专利中的那些4,624,665;4,655,7674,880,6335,163,8995,356,6325,505,9585,698,2175,833,647于此。4,687,4814,917,8955,232,7025,358,7155,554,3815,741,5115,879,322和5,906,830，它们每一篇文献同过引用结合;4,797,284;4,810,499;4,834，978;4,877,618;;4,927,687;4，956，171;5,035,8945,091,186;;5,234,690,5,273,755;5,273,756;5,308,625;;5,372,579,5,421,816;5,466,465.5,494,680;;5,560,922;5,585,111;5,656,285;5,667,798;;5,747,783,5,770,219;5,814,599.5,817,332;合适的赋形剂(例如，载体和稀释剂)和其他能够用于提供本发明涵盖的经皮肤和粘膜的剂型的物质对制药领域的技术人员而言是众所周知的，并取决于既定药物組合物或剂型将要施用的具体组织或器官。注意到这些事实，典型的赋形剂包括但不限于，水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-l，3-二醇，肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油及其混合物，而形成的剂型是无毒的和药学上可接受的。根据所治疗的特定组织，其他成分可以在用本发明石寿酸抗原的药学上可4妄受的盐医治之前、同时协同治疗、或之后4吏用。例如，渗透增强剂能够用于辅助活性成分的递送到或穿过组织。合适的渗透增强剂包括f旦不限于丙酮；各种醇类如乙醇、油醇、四氮吹喃醇；烷基亚石风如二曱亚石风；二曱基乙酰胺；二曱基曱酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮如聚乙烯吡咯烷酮；科利当级(Kollidongrade)(聚维酮，聚乙烯吡咯酮)；脲；以及各种水溶性或不溶性糖酯如土温(TWEEN)80(聚山梨t复酯80)禾口司盘(SPAN)60(脱水山梨寿唐醇单^更脂酸酯)。药物组合物或剂型的pH值，或药物组合物或剂型施用的组织的pH^直，也可以进4亍调节以改进活性成分的递送。类似地，溶剂载体的极性、其离子强度或毒性都能进行调节而改进递送。化合物如硬脂酸酯也能够加入到药物组合物或剂型中以有利地改变活性成分的亲水性或亲脂性，从而改进递送。在这一点上，硬脂酸酯能够起到制剂脂质载体、乳化剂或表面活性剂和递送增强或渗透增强剂的作用。^畴酸抗原药学上可4妾受的盐的不同水化物、脱水物、溶剂化物、多晶型物、无水物或无定形形式都能〗吏用，以进一步调节所产生组合物的性质。说'逸浙量本发明的化合物能够用于许多病症的医治，这取决于化合物和其具体的治疗性能与适应症。在一个实例中，^舜酸:^原4匕合物致<吏激活或扩张yST细胞，该病症是免疫性紊乱，或需要免疫调节的病症，例如在癌症或传染病之中，或疫苗4妾种中。这些^f匕合物也可以用于自身免疫障碍、过敏或哮喘的医治和/或气道高反应性症的医治。典型的化合物包括二膦酸盐(酯)化合物、BrHPP、EpoxPP、HDMAPP、C-HDMAPP和IPP,此处描述了它们的化学结构。本发明提供了基本或本质纯的组合物和制剂，优选对人给药的剂型。优选的剂型包括含有基本或本质纯的磷酸抗原的组合物，可选地与药物载体一起纟会药，该^磷酸抗原以以下量存在(1)结构式nia和IIIb及其衍生物(IIIal、IHa2、Hla3、A、B、IIIb、IIIbl、Hlb2、IHb3、C)的纟且合物a.约0.1mg/kg至100mg/kg之间，或j尤选约10mg/kg至约100mg/kg之间，优选约5mg/kg至约60mg/kg之间，或约10、15、20、30、40或50mg/kg;或b.约5mg至10g之间，或优选约200mg至约10g之间，优选约200g至约1.2g之间，或约200mg/m2身体表面积至400、600、800、1000、1200、1400、1600或l譜mg/m2身体表面积。(2)结构式iiic及其衍生物(nic、nici、nic2、nic3、d、e、F和G)的组合物a.约1pg/kg至约100mg/kg之间，或优选约10(ag/kg至约20mg/kg之间，优选约20[^g/kg至约5mg/kg之间，约20pg/kg至2.5mg/kg之间，或约O.l、0.2、0.3、0.4或0.5mg/kg;或b.约50ng至10g之间，或^f尤选约100jug至约2g之间，<尤选约100jag至约0.5g之间，或约5mg/m2身体表面积至10、50、100、200、300、500或1000mg/m2身体表面积之间。优选该磷酸抗原基本或本质上是非吸湿性的。通过HPAEC(表示为相对面积百分比)测定，优选该石粦酸抗原具有的阴离子纯度为至少95%、97%、98%、99%、99.5%、99.8%或99.9%。本方法也提供这种组合物的大规才莫生产方法，由此包括基本或本质上纯的^粦酸抗原组合物的各种批量(例如至少10g、20g、50g、lOOg、200g、300g、500g、750g、lkg、2kg或更大)。厓治才法才艮据本发明制备的磷酸抗原能够用于任何合适的治疗方案中；应该理解到，不同的磷酸抗原具有不同的治疗用途，而用于活性成分是已知或认为有效的适应症中。例如，磷酸抗原可以但不要求具有免疫刺激(免疫刺激或抑制)活性。在一个方面，本发明纟是供了包括本发明的一个免疫刺激^寿酸抗原分子和一种抗原的疫苗(vaccine)。在另一方面，本发明^是供了诱导细胞因子表达的方法，例如白细胞介素表达，INF(I型干扰素；例如IFN-a、p或y)表达，或TNF(肺瘤坏死因子，例如TNF-a)表达。根据本发明这方面的方法，涉及到以有效量的本发明磷酸抗原接触能够表达白细胞介素、I型IFN或的TNF的细胞，诱导所述白细胞介素、I型IFN或TNF的表达。在一个方面，本发明提供了，要么直4妾地要么间4妄地，激活yST细月包、4对突细月包、B细月包、T细胞(例如CD8+或CD4+)、NK.T细月包或天然杀伤(NK)细月包的方法。才艮据本发明这方面的方法，涉及到用本发明的石粦酸抗原以有效量接触免疫细胞，优选丫5T细胞，而激活所述免疫细胞。在一个方面，本发明提供了医治感染的方法。根据本发明这个方面的方法，涉及把本发明的磷酸抗原以有效量给药到发生感染或具有产生感染风卩会的主体，医治或予贞防感染。在一个实施方式中，该主体感染的或具有产生感染风险的感染选自病毒性、细菌性、真菌性或寄生虫感染。在一个方面，本发明冲是供了医治癌症的方法。根据本发明这一方面的方法，涉及向患有癌症或具有患癌症风险的主体以有效量给予本发明的磷酸抗原，以医治或预防癌症。应该理解到，本发明也提供本发明磷酸抗原用于生产药品的用途，特别是用于本文所提及的任何疾病或目的的用途，例如用于医治癌症、感染、疫苗4秦种、预防、激活或刺;敫免疫细力包等。在痛症厓治的Sr7/尸尸和五/ox尸尸BrHPP的合成描述于Espinosa等人(J.Biol.Chem.，200，Vol.276，Issue21,18337-18344)中，其4皮露内容通过引用结合于jt匕。EpoxPP的合成描述于欧洲专利1109818B1中，其4皮露内容通过引用结合于此。(1)本发明尤其涉及医治疾病，尤其是肿瘤，尤其是固体肿瘤，更特别是此处之前或之后限定的优选疾病之一的治疗，其特征在于，以每2个星期到高达每8个星期，优选每3个星期或每4个星期的间隔内超过一次;也向人症合药结构式IIIa和IIIb的^匕合物及其书亍生物(IIIal、Hla2、IHa3、A、B、IIIb、IIIbl、IIIb2、IIIb3、C,特別是BRHPP(A)或EpoxPP(C)),其给药剂量根据以下公式(A)进行计算单剂量(mg/kg)=(0.1至y)*N;(A)其中N(整数或分数)是医治之间的星期数(约2至约8个星期)，即N==约2至约8,优选约3至4;更优选医治剂量才艮据7>式B进行计算，单剂量(mg/kg)=(5至100)*N;(B)更加优选i也4艮纟居7〉式C进4于计算，单剂量(mg/kg)=(10至100)*N;(C)或还更加优选根据7>式D进行计算，单剂量(mg/m2)=(5至60)*N;(D)其中，在7>式A至D的每一个中，N为约2至约8或优选约3至4(对应于医治之间约2至约8周和约3至约4周间隔)星期；结构式IIIa和IIIb的4匕合物及其书亍生物(nial、Hla2、IHa3、A、B、IIIb、IIIbl、IHb2、IHb3、C,特另'J是BRHPP(A))，的给药优选按以下进行(a)约每三个星期至约每四个星期，优选每三个星期或每四个星期，在人体内给药剂量为约0.1mg/kg至约1.2g/kg之间，优选约10mg/kg至约1.2g/kg之间，更优选约5mg/kg至约100mg/kg之间，更力口^f尤选约5mg/kg至60mg/kg之间，或优选约20mg/kg;或(b)约每四个星期至约每八个星期，优选约每五个星期、每六个星期、每七个星期或每八个星期，在人体内给药剂量为约0.1mg/kg至约1.2g/kg之间，优选约10mg/kg至约1.2g/kg之间，更^f尤选约5mg/kg至约100mg/kg之间，更力口^f尤选约5mg/kg至60mg/kg之间，或优选约20mg/kg;给药过禾呈优选通过2至120min之间，更优选约5至约30min之间，最优选约10至约30min之间例如约30min的时间内的l争月永注射进4亍。(2)本发明优选也涉及肿瘤疾病的医治，最优选选自以下具有转移性的肺瘤疾病的治疗，所述肿瘤是选自胃肠的肿瘤，例如结肠直肠肺瘤；肺胂瘤，尤其是非小细胞肺癌；乳腺肺瘤；表皮样肺瘤；肾肺瘤；泄殖系统肿瘤，例如前列腺肺瘤；胰腺胂瘤；和脑瘤(和/或其4壬4可转移瘤)，最优选胃肠肿瘤，尤其是结肠直肠癌，更特别的是胃肠癌，尤其是结肠直肠癌；或泄殖器官系统的肿瘤，尤其是前列腺癌；其中结构式IIIa和IIIb的化合物及其衍生物(IIIal、IHa2、IHa3、A、B、IIIb、IIIbl、IHb2、IHb3、C)，尤其是BRHPP(A)或EpoxPP(C)，^皮症会药到一个温血动物，尤其是一个人。(3)本发明也优选涉及在个体中刺激^T细^^包的体内治疗方案，优选医治肿瘤疾病，优选固体肿瘤，或自身免疫性障碍或传染性疾病的治疗方案；其中UL合物《会药到个体，而4吏结构式IIIa和IIIb的化合物及其书f生物(IIIal、IHa2、IHa3、A、B、IIIb、IIIbl、IHb2、IHb3、C),尤其是BRHPP(A)或EpoxPP(C),按以下剂量一次给药(a)只于一个人约EC50<直至EC1004直之间，更4尤选至少110%、120%、150%或175%的EC50,(b)对一个人约0.1mg/kg至约100mg/kg之间，并且，如果必要的话，每一个在上述第一个剂量中提及的剂量范围内的一个或多个(优选至少二个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少八个或至少十个)进一步剂量，在进一步医治循环中进行给药，优选每一剂量在一定时间之后容许yST细胞增殖从每前一个剂量给药足够恢复到所医治个体基础水平时进行给药，特别是在前一医治之后超过一个星期，超过两个星期，在前一医治之后的更特别是二至八个星期，最特别的是三至四个星期，特别是那一医治之后的三个星期。更优选地，在(1)至(3)的情况下，结构式IV至XIV的化合物，尤其是BRHPP或EpoxPP，以以下剂量范围每3星期向人给药约0.1mg/kg至约1.2g/kg之间，优选约10mg/kg至约1.2g/kg之间，更优选约5mg/kg至约100mg/kg之间，更力口优选约5mg/kg至60mg/kg之间，或优选20mg/kg;或者结构式IV至XIV的化合物，尤其是BRHPP或EpoxPP以以下剂量每4个星期(隔4个星期)纟合药约O.lmg/kg至1.2mg/kg之间，优选约10mg/kg至约1.2g/kg之间，更优选约5mg/kg至约100mg/kg之间，甚至更加优选约5mg/kg至60mg/kg之间，或优选约20mg/kg。该剂量优选在2至120min内，更4尤选在约5至约30min内，最4尤选在约10至约30min内例如约30min通过^争月永注射(i.v.)对人乡会药。更优选所述医治重复进行直至遇到病情发展、不可接受的毒性、1或优选2个超出完全响应4佥测的循环，或患者因为任4可理由同意招t药才终止。(4)本发明优选也涉及肿瘤疾病医治的体内医治方案，特别是(i)选自以下固体肿瘤的医治胃肠的肿瘤，例如结肠直肠肿瘤；肺肿瘤，尤其是非小细胞肺癌；乳腺肿瘤；表皮样肿瘤；肾肿瘤；泄殖系统肿瘤，例如前列腺胂瘤；胰腺肿瘤；和脑瘤(和/或其任何转移瘤)，最优选胃肠肺瘤，尤其是结肠直肠癌，更特别的是胃肠癌，尤其是结肠直肠癌；或泄殖器官系统的肿瘤，尤其是前列腺癌；尤其是其中这些肿瘤是转移性的，其中结构式Ilia和nib的化合物及其4汙生物(IIIal、Hla2、IIIa3、A、B、IIIb、IIIbl、I脂、IHb3、C)，尤其是BRHPP(A)或EpoxPP(C),以4氐于在非人类动物中测试的最大可承受剂量(MTD)或最高剂量的80%，更优选低于50%的剂量，以每一个星期到每八个星期对一个温血动物给药。在痛症屋治^的//DM^P尸，C7/DM^P尸，7VHDA/AP尸和//-^尸PHDMAPP的合成方法描述于Wolff等人的TetrahedronLetters(2002)43:2555和Hecht等人的TetrahedronLetters(2002)43:8929中，其披露内容中教授制备HDMAPP化合物的方法，通过引用结合于此。CHDMAPP的合成方法参阅标题"实例"的部分。CHDMAPP的合成方法和结构在2006年12月2日提交的pct专利申请号pct/ib2004/004311中提供，其披露内容通过引用结合于此。h-当归酰基pp的结构和合成方法在2006年3月26日提交的pct专利申请号pct/ib2006/001206和实例11中4是供，其4皮露内容通过引用结合于此。(1)本发明尤其涉及疾病医治，尤其是肿瘤、特别是固体肿瘤，更特别是此处之前或之后限定的优选疾病之一的医治，其特4正在于，以每二个星期到高达每八个星期，优选在每三个星期和每四个星期之间的间隔内超过一次地向人给药结构式IIIc的化合物及其衍生物(nic，nici，nic2，nic3,d，e,f和g),特别是hdmapp(d)或c-hdmapp(e)，其乡会药剂量冲艮据以下,>式(a)进4亍计算单剂量(mg/kg)=(0.1至y)*N;(A)其中n(整数或分数)是医治之间的星期数(约2至约8个星期)，即n为约2至约8,优选约3至4;更优选医治剂量根据公式b进行计算，单剂量(mg/kg)=(0.001至100)*N;(b)甚至更加优选根据公式c进行计算，单剂量(mg/kg)=(0.01至5)*N;(C)或还更加优选一艮据/>式d进4于计算，单剂量(mg/m2)=(0.02至2.5)*N;(d)其中，在/^式a至d每一个，n为约2至约8或优选约3至4星期(对应于医治之间约2至约8星期和约3至约4周的间隔)；结构式nic的化合物及其书亍生物(nic、nici、nic2、nic3、d、e、f和g),特别是hdmapp(d)或c-hdmapp(e)的给药优选按以下进行(a)约每三个星期至约每四个星期，优选每三个星期或每四个星期，在人体内给药剂量为约0.1jag/kg至约100mg/kg之间，优选约10jug/kg至约20mg/kg之间，更优选约20ng/kg至约5mg/kg之间，甚至更加优选约20jug/kg至2.5mg/kg之间，或优选约0.5mg/kg;(b)约每四个星期至约每八个星期，优选每五个星期、每六个星期、每七个星期或每八个星期，在人体内给药剂量为约1pg/kg至约100mg/kg之间，<尤选约10jug/kg至约20mg/kg之间，更^尤选约20jug/kg至约5mg/kg之间，更加优选约20|ug/kg至2.5mg/kg之间，或优选约0.5mg/kg;纟会药过程优选通过2至120min期间，更优选约5至约30min期间，最优选约10至约30min期间，例如约30min期间的静脉注射进行。(2)本发明优选也涉及肿瘤疾病的医治，最优选具有转移性的选自以下肺瘤疾病的医治胃肠的肿瘤，例如结肠直肠肺瘤；肺胂瘤，尤其是非小细胞肺癌；乳腺肿瘤；表皮样肿瘤；肾肿瘤；泄殖系统肿瘤，例如前列腺肿瘤；胰腺肿瘤；和脑瘤(和/或其任何转移瘤)，最优选胃肠肿瘤，尤其是结肠直肠癌，更特别的是胃肠癌，尤其是结肠直肠癌；或泄殖器官系统的肿瘤，尤其是前列&良癌；所述结构式iiic化合物及其衍生物(nic、nici、nic2、nic3、d、e、f和g),尤其是hdmapp(d)或c-hdmapp(e),祐:乡会药到一个温血动物，尤其是一个人。(3)本发明也优选涉及在个体中刺激yST细胞的体内治疗方案，优选医治肿瘤疾病，优选固体肺瘤，或自身免疫性障碍或传染性疾病的治疗方案；其中结构式IIIc的化合物及其衍生物(IIIc，IIIcl，IIIc2，IIIc3,D，E，FandG)，尤其是HDMAPP或C-HDMAPP按以下剂量一次纟会药(a)对于一个人约EC50至EC100之间，更优选至少110%、120%、150%或175%的EC50,(b)只于于一个人约10jug/kg至约20mg/kg之间，并且，如果必要的话，每一个在上述第一个剂量中提及的剂量范围内的一个或多个(优选至少二个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少八个或至少十个)进一步的剂量，在进一步医治循环中进4亍*合药，伊G选每一剂量在一定时间之后容i午t细月包增殖/人每前一个剂量给药足够恢复到所医治个体基础水平时进行给药，特别是在前一医治之后超过一个星期，超过二个星期，在前一医治之后的更特别是二至八个星期，最特别的是三至四个星期，特别是那一医治之后的三个星期。更优选地，在(i)至(3)的情况下，结构式nic的化合物及其书亍生物(nic、nici、nic2、nic3、d、e、f和g),尤其是hdmapp或C-HDMAPP,以以下剂量范围每三星期向人给药约1jag/kg至约100mg/kg之间，优选约10]ug/kg至约20mg/kg之间，更优选约20iug/kg至约5mg/kg之间，甚至更加优选约20jug/kg至2.5mg/kg之间，或优选0.5mg/kg,或优选0.5mg/kg;或者结构式IIIc的化合物及其衍生物(nic、nici、nic2、nic3、d、e、f和g)，尤其是HDMAPP或C-HDMAPP，以以下剂量每四个星期(隔4个星期)给药约1jug/kg至100mg/kg之间，优选约10mg/kg至约20mg/kg之间，更优选约20jug/kg至约5mg/kg之间，甚至更加优选约20"g/kg至2.5mg/kg之间，或优选约0.5mg/kg。该剂量优选在2至120min期间，更优选在约5至约30min期间，最优选在约10至约30min期间例如约30min通过静脉注射(i.v.)对人给药。更优选所述医治重复进行直至遇到病情发展、不可接受的毒性、1或J尤选2个超出完全响应4企测的循环，或患者因为4壬4可理由同意4敬药才终止。(4)本发明优选也涉及肺瘤疾病医治的体内治疗方案，特别是(i)选自以下固体胂瘤的医治胃肠的胂瘤，例如结肠直肠肿瘤；肺肿瘤，尤其是非小细胞肺癌；乳腺肿瘤；表皮样肿瘤；肾肿瘤；泄殖系统胂瘤，例如前列腺肺瘤；胰腺肿瘤；和脑瘤(和/或其任何转移瘤)，最优选胃肠肿瘤，尤其是结肠直肠癌，更特别的是胃肠癌，尤其是结肠直肠癌；或泄殖器官系统的肿瘤，尤其是前列腺癌；尤其是其中这些肿瘤是转移性的，其中结构式nic的化合物及其衍生物(iiic、nici、nic2、nic3、d、e、f和g),尤其是hdmapp或C-HDMAPP,以低于最大可承受剂量(MTD)的80%,更优选低于50%的剂量，以每一个星期到y乂个星期间隔之间^t一个温血动物给药。优选在用所述结构式XV至XXI的化合物，特別是HDMAPP或C-HDMAPP每星期医治人的情况下，剂量在MTD的约1%至约60%，优选约10%至约60%,例如约5%至约35%范围内，例如在MTD的约30%至约35%范围内。优选对于HDMAPP和C-HDMAPP,该剂量在MTD的约5%至约60%，优选约10%至约60%范围内，尤其在MTD的约10%至约45%范围内，最特别在MTD的约30%至约45%范围内。在具体的病例中，对于HDMAPP和C-HDMAPP该剂量可以在约2至约18mg/m2之间。(5)本发明优选也涉及肺瘤疾病医治的体内治疗方案，特别是选自以下的固体肿瘤疾病的医治胃肠的肿瘤，例如结肠直肠肺瘤；肺肿瘤，尤其是非小细胞肺癌；乳腺肿瘤；表皮样肺瘤；肾肿瘤；泄殖系统肿瘤，例如前列腺肿瘤；胰腺肺瘤；和脑瘤(和/或其任何转移瘤)，最优选胃肠肺瘤，尤其是结肠直肠癌，更特别的是胃肠癌，尤其是结肠直肠癌；或泄殖器官系统的肿瘤，尤其是前列腺癌；尤其是其中这些肿瘤是转移性的，其中结构式IIIc的化合物及其衍生物(IIIc、IIIcl、IHc2、IHc3、D、E、F和G),尤其是HDMAPP(D)，以提供最大疗效一半的有效浓度值(EC50)到所提供最大疗效的有效浓度(EC100)之间的剂量，或EC50的110%至200%之间，或优选EC50值的至少110%、120%、130%、150%、160%、175%或200%的剂量，以每一个星期到每八个星期之间对一个温血动物纟会药。在此处描述的任何医治方法的进一步优选方面中，这些方法可以进一步包括给予细胞因子，优选IL-2。对于癌症，最优选白细胞介素-2多肽，进行为期包括1天至IO天之间的一定时间内的给药。优选白细胞介素-2多肽给药的每日剂量包括0.2至10MU(百万单位)/天之间，甚至更优选0.2至1.5MU之间，进一步优选0.2至1MU之间。细胞因子，优选白细胞介素-2多肽的日用剂量作为单针或分两针注射给药。优选yST细胞激活剂在医治开始时作为单剂量给药。过程XRPD分析过程X-射线粉末衍射测量通过使用具有BraggBrentano几何仪的SIEMENSD5005衍射仪(Bruker分析X-射线系统(BrukeranalyticalX-RaySystems),D-76187Karlsruhe,德国)以0-0反射才莫式进4亍。该仪器配备X-射线管(铜对阴极，40kV,30mA,Kal辐射1.540598A，Ka2辐射1.544426A),镍过滤器和闪烁探测器。衍射图像是通过以在角度范围3。-30。内以0.04。(2-e)步幅和每步4s计时而进行收集。不使用内标，但用石英样品作为外标进行分析。样品的温度采用室温或需要加热时津奇确控制的温度。采用DIFFRACPLUSEditJob软件(v.2.00)作为控制软件，数据处理通过使用Eva软件(v.9.0和v.IO.O)进一亍。X-射线4分末右f射测定是通过使用具有BraggBrentanoMatic几4可4义的SIEMENSD5000书亍射4义(Bruker分析X-射线系统，D-76187Karlsruhe,德国)以e-e反射模式进行。该仪器配备X-射线管(铜对阴极，40kV,30mA,Kal辐射1.540598A，Ka2辐射1.544426A)，镍过滤器和闪烁探测器。衍射模图像是通过以在角度范围3°-30°内0.04°(2-e)步幅和每步4s计时而进行收集。不使用内标，但用石英样品作为外标进行分析。分析在室温下进行。采用DIFFRACPLUSEditJob软件(v.2.00)作为控制软件，数据处理通过l吏用Eva專欠件(v.9.0)完成。DSC分析通过采用SETARAM141差示扫描量热仪(SETARAM,69300Caluire，法国)完成。不4吏用吹扫气体。对照物质是无盖空铝盘。样品在敞开铝盘中称重，然后放入分析仪中。分析采用2。'min-1的力口热速率在不同温度范围内进行。用SETARAMACQUISITIONModule软件(v.1.4)作为控制软件，婆t据处理通过采用SETARAMDATAPROCESSINGModule4欠件(v.1.39)完成。TGA分析过程TGA测定是通过NETZSCHSTA409PC热重量分4斤4义(NETZSCH,D-95100Selb,德国)进4亍。采用干^喿氮气作为吹扫气体(气体流量-50mL/min),对照物质是无盖空铝盘。样品在敞开铝盘中称量，然后》文入热重^f义。分4斤过程采用2°'min"的加热速率在不同溫度范围内进行。采用PROTEUS软件用于数据采集和数据处理。TG/DSC分析过程丁G/DSC测定通过采用配备有低温炉的NETZSCHSTA449CJupitor热重量分析仪(NETZSCH,D-95100Selb，德国)来进行。采用的吹扫气体为氦气(气体速率=60mL/min),^于照物质为无盖空铝盘。样品在敞开铝盘中称量，然后》文入分析仪。分析过程采用2。.min"的加热速率在不同温度范围内进行。用PROTEUS软件(v.4.7.0)进行凄史据采集和凄史据处理。吸湿性和水分测定过程无定形BrHPP的吸湿等温线是通过采用自动水分吸收分析仪获得的。分析温度为20。C。对于每一测定过程，在预先去皮的盘中精确称取样品ca.25mg，然后放入分析仪中。在0%R.H.(R.H.表示相对湿度)下经过稳定阶段之后，记录质量变化同时以20%11.11.的步幅增加11.11.。上限调节到80%R.H.。第二阶段在按步幅降低R.H.到0。/。R.H.之后进行。这整个过程构成了一个"完整周期"分析。几个连续的完整周期分析能够应用于同一样品。结晶相吸湿等温线是通过采用DVS-1自动水分吸收分析仪(表面测量系乡克(SurfaceMeasurementsSystems)，Alperton，Middlesex,英国)获得的。对照物质是空玻璃盘，总气体流量为200sccm'min"(标准立方厘米/分钟，StandardCubicCentimetersperminute)。分析温度为22°C。对于每次测定，在预先去皮的玻璃盘中精确称取样品ca.15mg,然后力文入分析4义中。作为第一阶革殳，施用干燥氮气(0%R.H.)直至样品恒重，以消除吸4文或吸附的7jc分(；昝能脱7jc(potentialdehydration))。i己录质量变化，同时以10。/。R.H.的步幅增加R.H.。只要样品质量变化低于5xlO^mg/min",自动分析4义就容许启动4妄着的步骤。上限调节到低于化合物的潮解点之下，一定不要超过98。/。R,H.。该第二阶段在以一定步幅4巴R.H.降4氐到0。/oR.H.之后进4亍。这整个过程构成了一个"完整周期"分析。几个连续的完整周期分析能够应用于同一样品。采用DVSWin(v2.18)作为控制和数据收集软件，而数据处理采用DVS标准分才斤套件(DVSStandardAnalysisSuite)(v4.3)进4亍。在DVC过程中采用的其他参^:如下>Protocole动'态蒸〉、气吸4史(DynamicVapourSorption)/Appareil'表面测定系纟克，(SurfaceMeasurementsSystems)>自动水分吸收分析仪(AutomatedWaterSorptionAnalyser)/型号DVS-1>分一斤方法—步幅模式(stepmode),—温度25。C一步数，—步速dm/dt<0.0005(mg/min)一第一阶,殳相对湿度=0%一最后阶,史相对湿度=98%一半周期或整周期(或几个连续整周期)—dm/dt窗口5一最小阶4殳20min一最大阶段120min一总气流(TotalGazFlow):200一氮气200Bar,H20<3ppm，02<2ppm，贩AzoteN50B50*0一^刀始纟羊品重>專欠件一#史据」搜集和数据处理一DVSWinv2.18(控制软件)一DVS标准分析套件v4.3(分析專欠件)HPAEC分析过程磷酸酯的化学纯度(包括几何异构体的异构体纯度)用高效阴离子交换色谱(HPAEC)采用电导抑制检测进行测定。HPAEC装置包4舌的DIONEXDX600系统(DIONEXcorporation,SunnyvaleCA:USA)连一妻到装有DIONEXChromeleon⑧色谱软件的计算才几。一个DIONEXCD25电导冲企测器与阴离子自生成抑制器(ASRS⑧-ultraII-4mm)—起使用，该抑制器要么设置成自动抑制模式，要么设置成外部水才莫式。所用HPAEC柱是DIONEXIonPacAS11柱(4x250mm)，配备有AG11保护柱(4x50mm)。在该过程中，磷酸酯是从阴离子交换柱用氢氧化钠或钾梯度洗脱(以阴离子的形式)的。实例磷酸抗原化合物表2:实例中所引述的磷酸抗原的名称，化学名和结构(作为酸形式)名称化学名结构(作为酸形式)BrHPP3-(溴甲基)-3-丁醇-l-基焦磷酸cc:H2Br0OIIII、0——P——0——P——OHOHOHIPP3-甲基-3-丁》希-1_基焦磷酸00IIII、0——P——0——P——OH11OHOHC國HDMAPP(2五)-1-羟基-2-曱基-2-戊烯基-焦磷酸OHO——"0=0工11工1o工BrHPP的合成描述于文献Espinosa等人(J.Biol.Chem.，2001，Vol.276,Issue21，18337-18344)或美国专利6,660,723,其披露内容通过引用结合于此。EpoxPP的合成描述于欧洲专利号1109818B1中。CHDMAPP的合成根据任何合适的方法就能够进行。实例包括Nakamuraetal,TetrahedronLettersn°2,p111-112(1973),ZoreticandZhang,TetrahedronLetters,vol37-11,pi751-1754(1996)或UmbreitandSharpless,JACS,99-16,pp5526-5527(1977)的方法，其披露内容通过引用结合于此，以在石粦酸化或^粦酸化作用之前生成E-羟基二曱基烯丙基型合成子。磷酸化或磷酸化作用然后就能够根据PCT专利公开号WO03/050128、Brondino等人，JournalofFluorineChemistry,76,p193-200(1996)或Valentijn等人，Syn.Lett.,p663-664(1991)中描述的方法进行，这些文献的披露内容通过引用结合于此。IPP的制备描述于美国专利号5，639，653中。实例13-(溴甲基)-3-丁醇-l-基二膦酸，二奎宁盐(BrHPP奎宁盐)的制备BrHPP奎宁盐，结晶体(n,p)-Mix-I的制备4巴25.45g(49.7mmol,1当量)的BrHPP钠盐的夕卜消^走〉'昆合物(INNATEPHARMA，Marseilles,法国-4比次INP-D004-03a，基于HPAEC分析86%纯度)在室温下溶解于lOOmL去离子水中。把所获得的水溶液载入含有1.216当量(553mL)的IMAC1100阳离子树脂(H+形式)的柱子上，然后用650mL去离子水洗脱。在洗脱之后，所4寻的BrHPP酸性溶液的体积为ca.750mL。相同体积的乙醇加入到该溶液中。然后将预先通过4巴32.26g无水奎宁(99.5mmol,2当量，99%纯度w/w，购自ACROS⑧，比利时)溶解于300mL乙醇中而制得的奎宁碱乙醇溶液在同时搅拌下緩慢加入到BrHPP酸性溶液(成盐步骤)。全部量的溶剂在40。C下通过减压蒸发除去，加入200mL分4分乙醇进4亍逐级蒸馏以<更获得干躁残余物。在该阶,殳获得了约56.6g浅黄色泡沫。为了进行结晶，干燥残余物溶解于最少量的乙醇(ca.250mL)中，并在室温4觉^半下IC'隄加入去离子水。当获得高湿度的浆料时停止加水(约1L水)。然后通过玻璃过滤器过滤收集固相，并在环境气氛下进行干燥直至恒重。通过该过程获得40.5gBrHPP查宁盐的结晶体(n，p)-Mix-I，产率为约78%。BrHPP奎宁盐，结晶体(Up)-Mix-II的制备由30。C(n，p)-Mix-I开始，以10°C的步幅(每增量之间为45min)逐渐力口热。在70。C时，就获得了(n，p)-Mix-II。BrHPP奎宁盐，结晶体(n、p)-Mix-ni的制备由30。C(n,p)-Mix-I开始，以10°C的增量(每增量之间为45min)逐渐力o热。在100。C时，就获得了(n，p)-Mix國III。X-射线粉末衍射(XRPD)分析(n,p)國Mix画I、(n，p)-Mix-II和(n，p)-Mix-III的XRPD图像分别如图1、图2和图3所示(未扣除背景)。对于每一XRPD图像而言，特征峰的衍射角(2-e)、强度和相对强度(表示为最强射线的百分数)收集到相关的表中。才艮据第二过程(SIEMENSD5000Matic)进行(n,p)-Mix-I的分析，而其余两个才艮据第一过程(S正MENSD5005，70。C下分析(n，p)-Mix-II而在100。C下分析(n，p)-Mix-III)进行分析。BrHPP套宁盐，结晶体(n,pVMix-I的组成储存于环境条件下的结晶BrHPP奎宁盐(n，p)-Mix-I的化学计量为l分子BrHPP、2分子奎宁和3分子水。在该实例中，水的量是通过热重量分析法如图1'所示采用第一过程(NETZSCHSTA409PC热重量分析仪)进行测定的。几个分析之后的平均质量损失为5.15%,这对应于3mol当量的水(理i仑质量变化Amth=5.16%)。脱水出现在55。C至100°C之间。如果对应于BrHPP结晶(n,p)-Mix-III的无水化合物在室温(ca,20。C)和100%的相对湿度(RH)下储存24h，则就恢复得到三水合结晶BrHPP奎宁(n，p)-Mix-I:因此该现象是可逆的。实例23"溴甲基〗-3-丁醇-l-基二膦酸，二-辛可尼丁盐CBrHPP辛可尼丁盐)的制备无定形态BrHPP辛可尼丁盐的制备4巴1.120g(2.187mmol，1当量)夕卜消S走BrHPP钠盐(INNATEPHARMA,Marseilles,法国-批次INP-D004-03a，基于HPAEC分析86%纯度)在室温下溶解于5mL去离子水中。所获得的水溶液载入到含有194毫当量(88mL)的IMAC1100阳离子树脂(H+形式)的柱子上，然后用90mL去离子水进4亍洗脱。洗脱之后，所得BrHPP的商臾性)容液体积为ca.95mL。向该〉容液力口入50mL乙醇。然后将预先通过4巴1.284g辛可尼丁(4.362mmol,2当量，98.5%最低纯度w/w,购自ACROS,比利时)溶解于40mL乙醇中而制得的辛可尼丁碱乙醇溶液在同时搅拌下緩慢加入到该BrHPP的酸性溶液(成盐步骤)。所得混合物是均一的无色溶液。全部量的溶剂在40。C下通过减压蒸发除去，加入50mL分^f分乙醇进行逐级蒸馏以Y更获得干躁残余物。通过该过程获得了约2.266g无定形BrHPP辛可尼丁盐(浅黄色泡沫)。BrHPP辛可尼丁盐，结晶体(n,p)-Mix-I的制备462mg无定形a犬态的BrHPP辛可尼丁盐在23.3g去离子水中均质化，同时在室温(《20°C)下搅拌。几分钟之后，固相自发成核而逐渐生成白色沉淀。全部量的的固体通过升高温度到70。C(采用加热板)而溶解。然后停止加热，体系保持在板上使混合物缓慢冷却到室温(几个小时)。通过这种方式，获得緩速重结晶。通过玻璃过滤器过滤收集固相并用丙酮洗涤，然后在环境气氛下干燥直至恒重。通过该过程，获得25mgBrHPP辛可尼盐的白色结晶体(n,p)-Mix-I,产率为《5%。BrHPP辛可尼丁盐，结晶体(n,p)-Mix-H的制备1.697g无定形状态的BrHPP辛可尼丁盐在5.93g水/乙醇(75/25,wt.。/。)混合物中均质化，同时在室温(^20。C)下搅拌。几分钟之后，固相自发成核而逐渐生成白色料浆。该体系在室温下保持搅拌24h。通过3皮璃过滤器过滤收集固相，然后在室温下千燥直至恒重。通过该过程，获得BrHPP辛可尼盐的(n，p)-Mix-n。X-射线4分末书f射(XRPD)分析无定形的(n，p)-Mix-I和(n,p)-Mix-II的XRPD图i^象分别如图4、图5和图6所示(未扣除背景)。对于(n,p)-Mix-I和(n,p)-Mix-II而言，特征峰的衍射角(2-e)、强度和相对强度(表示为最强射线的百分数)收集到相关的表中。这些分析根据第一过程(SIEMENSD5005,室温下)进行分析。实例33"溴甲基)-3-丁醇-l-J^:膦酸，二-8-羟基#^盐(BrHPP8-羟基唾啉盐)的制备BrHPP8-羟基喹啉盐，结晶相-I的制备4巴1.034g(2.019mmol,1当量)夕卜消S走BrHPP钠盐(INNATEPHARMA,Marseilles,法国-水匕次INP-D004誦03a，基于HPAEC分析86%纯度)在室温下溶解于5mL去离子水中。所获得的水溶液载入到含有194毫当量(88mL)的IMAC1100阳离子初于脂(H+形式)的柱子上，然后用90mL去离子水进行洗脱。洗脱之后，所得BrHPP的酸性;容液体积为ca.95mL。向该溶液加入20mL曱醇。然后一夺预先通过把594mg8-羟基喹啉(4.092mmo1，2当量，预先在乙醚中重结晶纯化)溶解于20mL甲醇中而制得的8-羟基喹啉碱甲醇溶液在同时搅拌下緩慢加入到该BrHPP的酸性溶液(成盐步骤)。所得混合物是均一的黄色溶液。全部量的溶剂在40。C下通过减压蒸发除去，为了获得干躁残余物，加入50mL分f分甲醇进行逐级蒸馏以便获得干躁残余物。在该阶段获得了约1.537g黄色固体。在60°C4巴该固体溶解于20mL甲醇中(均一的黄色溶液)。采用了冷却梯度(coolingramp)(2小时内/人60。C降到20。C)以《更i秀导结晶(在28。C用的少量相-I作为晶种)。在该结晶过程之后进行陈化步骤(采用10°C/h的冷却速率30°C至10。C之间24个温度循环)。最后的循环在18。C停止(在冷却阶l殳)并通过3皮璃过滤器过滤收集固相，在室温下干燥至恒重。通过该过程获得411mgBrHPP8-羟基喹啉盐的黄色结晶相-I,产率《32%。X-射线粉末衍射分析结晶相-I的XRPD图像如图7所示(未扣除背景)。特征峰的衍射角(2-e)、强度和相对强度(表示为最强射线的百分数)收集到相关的表中。该分析才艮据第二过程(SIEMENSD5000Matic)进行分析。实例43-(溴曱差-)-3-丁醇-l-基二膦酸,N,N，-二苄基乙二铵盐(BrHPP苄星青霉素G盐)的制备BrHPP卡星音霉素G盐，结晶体(RacVMix-I的制备1.080g(2.109mmol，1当量)的外消旋BrHPP钠盐(INNATEPHA画A,Marseilles,法国一批次INP-D004-03a,基于HPAEC分析的86%纯度)室温下溶解于5mL去离子水中。所获得的水溶液载入到含有194毫当量(88mL)IMAC1100阳离子树脂(H+形式)的柱子上，然后用110mL去离子水进行洗脱。洗脱之后，所得BrHPP的酸性溶液体积为ca.115mL。然后通过4巴520mg苄星青霉素G(2.164mmol,1当量，97%的纯度，购自SIGMA-ALDRICH,德国)稀释于20mL乙醇中而预先制得的千星青霉素G碱乙醇溶液在同时搅拌下緩慢加入到该BrHPP的酸性溶液中(成盐步骤)。所得混合物是无色溶液。全部量的溶剂在40°C下通过减压蒸发除去，在干燥氮气气氛下干燥几个小时完成干燥。在该阶段获得了约1.383g白色固体。在40。C,同时搅拌下把78g去离子水加入到干燥残余物中，这就形成了白色低粘性的悬浮液。一个緩慢冷却斜度(从40。C降到2。C，t〉4h)并没有^f吏结晶物质的量显著增加。向该悬浮液中加入5.1g乙醇(最后的溶剂组成94/6,wt%)，将体系快速冷却到-7。C(溶剂-固体体系的结晶)。然后，升温至0°C，并保持等温搅拌该浆料16h。通过玻璃过滤器过滤来收集固相，并用20mL丙酮洗涤，然后在室温下干燥至恒重。通过该过程获得了521mgBrHPP千星青霉素G盐的外消:旋白色结晶体(Rac)-Mix-I，产率《51%。BrHPP千星青霉素G盐，结晶体(RacVMix-II的制备(自发成核)在33°C将254mgBrHPP千星青霉素G盐(Rac)-Mix-1(0.435mmol)溶解于2.374g乙酸(50%,wt.%)-水(50%)混合物(乙酸100%,购自Prolabo,VWRInternational法国)。同时进4亍4觉拌下加入7.974g甲醇。然后，出现白色固相自.发成核，并逐渐形成中等粘度的悬浮液。固相通过玻璃过滤器过滤来收集，并在环境气氛下千燥至恒重。通过这个过程获得0.182gBrHPP千星青霉素G盐的非溶剂化外消旋白色结晶体(Rac)-Mix-II，产率为72%。BrHPP辛星青霉素G盐，结晶体(Rac)-Mix-II的制备(晶种结晶)将259mgBrHPP千星青霉素G盐(Rac)-Mix-I(0.444mmol)室温下;容解于932mg乙酸(50%,^.%)-水(50%)混合物(乙酸100%,购自Prolabo,VWRInternational法国)。同时进4亍搅4半下加入1064g曱醇。然后向清澈的》容液中加入几毫克BrHPP苄星青霹素G盐丝晶体(Rac)-Mix-II作为晶种:结晶速度表现出相当高。所得悬浮液保持搅拌过夜。再加入5.289g的曱醇，以降低悬浮液的粘度，而由此方〗更过滤。固相通过玻璃过滤器过滤来收集，在环境气氛下干燥至恒重。通过这个过程获得0.193gBrHPP苄星青霉素G盐的非溶剂化外消旋白色结晶体(Rac)-Mix-II,产率为75%。BrHPP苄星青霉素G盐，结晶体(Rac)-Mix-III的制备室温下将249mgBrHPP节星青霉素G盐(Rac)-Mix-II(0.427mmol)在837mg水中制成料浆。体系保持搅拌过一夜获得作为白色膏状的(Rac)-Mix-III(晶化的二水合物)。X-射线粉末衍射分析(Rac)-Mix-I、(Rac)-Mix-n和(Rac)-Mix-III的XRPD图J象分另'J3口图8、图9和图10所示(未扣除背景)。特征峰的衍射角(2-0)、强度和相对强度(表示为最强射线的百分数)收集到相关的表中。这些分析根据第二过程(S正MENSD5000Matic)进行分析。实例5(2E)-l-羟基-2-甲基-2-戊烯基-焦磷酸二套宁盐(TE)-C-HDMAPP奎宁盐)的制备(E)-C-HDMAPP奎宁盐，结晶体(E)-相-I的制备将861mg(2.127mmol，1当量)的(E)-C-HDMAPP铵盐(批次NE-014271-A-3-2粗制4弁l，基于HPAEC分析80%纯度)室温下溶解于10mL去离子水中。所获得的水溶液载入到含有166毫当量(83mL)的DOWEX50WX8-100阳离子初于月旨(H+形式)的^主子上，然后用140mL去离子水洗脱。洗脱之后，所得(E)-C-HDMAPP的酸性〉容液体积为ca.150mL。向该〉容液中加入80mL乙醇。然后，将16.5mL0.278M的奎宁石成(4.587mmol,2.2当量，99。/o纯度w/w,购自ACROS,比利时)乙醇溶液在同时搅拌下緩慢加入到该(E)-C-HDMAPP的酸性溶液(成盐步驶《)。所得混合物为无色溶液。全部量的溶剂在40°C下通过减压蒸发除去，加入50mL分^f分乙醇进行逐级蒸馏以^f更获得干躁残余物。在该阶,殳获得了2.148g(E)-C-HDMAPP奎宁盐(浅黄色固体)。在45。C,同时进4亍搅拌下4巴17.1g水/甲醇(58/42，wt%)混合物加入到干燥残余物中。生成了低粘度的白色悬浮液。緩慢降温至20。C,而获得白色料浆。固相通过玻璃过滤器过滤来收集，在环境气氛下干燥至恒重。通过该过程获得了1.015g(E)-C-HDMAPP查宁盐的白色结晶体(E)-相-I，产率《53%。(E)-C-HDMAPP查宁盐，结晶体(E)-相-II的制备在50°C将(E)-相-1加热2小时15分钟。所得固体对应于(E)-C-HDMAPP查宁盐的新结晶相，称为(E)-相-II。X-射线粉末衍射分析(E)-相-I和(E)-相-II的XRPD图^f象分别所示于图11和图l2(未扣除背景)。特征峰的衍射角(2-0)、强度和相对强度(表示为最强射线的百分数)收集到相关的表中。该分析根据第一过程(SIEMENSD5005，室温)进4亍分才斤。实例6f2EVl-羟基-2-曱基-2-戊烯基-焦磷酸N,N'-二苄基乙二铵盐((E)-C-HDMAPP千星青霉素G盐)的制备〖EVC-HDMAPP节星青霉素G盐，结晶体(EV相-I的制备11.141g的1.951%(wt.%)水溶液(0.699mmol，1当量)的(E)-C-HDMAPP三铵盐(批次NE-014271-A-3-4Chrom1#3,基于HPAEC分析89%纯度)载入到含有194毫当量(88mL)的IMACIIOO阳离子树脂(H+形式)的柱子上，然后用90mL去离子水洗脱。1洗脱之后，所得(E)-C-HDMAPP的酸性溶液体积为大约100mL。然后将通过4巴178.5mg千星青霉素G(0.743mmo1，1.1当量，97%的纯度，购自SIGMA-ALDRICH,德国)稀释于20mL乙醇中而预先制得的千星青霉素G碱乙醇溶液在同时搅拌下緩慢加入到该(E)-C-HDMAPP的酸性〉容液(成盐步-银)。所4f混合物为无色〉容液。全部量的溶剂在40。C下通过减压蒸发除去，加入50mL分份乙醇和丙酮进4亍逐级蒸镏以Y更获得干躁残余物。那才羊获得了476mg的无定形状态的(E)-C-HDMAPP节星青霉素G盐(白色泡沫和无色油的混合物)。搅拌下加入少量乙醇(<20mL)，这获得了白色料浆。将这种混合物保持等温搅拌2h，然后在玻璃过滤器上过滤。收获的滤饼在环境气氛下干燥至恒重。通过该过程获得了337mg(E)-C-HDMAPP千星青霉素G盐的结晶体(E)-相-1,产率《71%。(E)-C-HDMAPP苄星青霉素G盐，结晶(EV相-II的制备1.398g77%(wt.%)的(2E)-l-(2-四氢吡喃氧基)-2-甲基-2-戊烯基-焦石粦酸双-三丁铵盐(THP保护的C-HDMAPP,批次NE-014271-A-3-5粗制14#1,基于HPAEC分析77%纯度)的油(1.500mmo1,1当量)在室温下稀释于5mL去离子水中。获得的水;容、液载入到含有175毫当量(88mL)的DOWEX50WX8-100阳离子树脂(H+形式)的柱子上，然后用145mL去离子水洗脱(去保护/酸化步骤一参加以下注释)。洗脱之后，所得(E)-C-HDMAPP的酸性溶液体积为ca.150mL。然后将17.0mL0.100M的千星青霉素G磁<(1.700mmo1，1.1当量，97%的纯度，购自SIGMA-ALDRICH,德国)乙醇溶液在同时搅拌下緩慢加入到该(E)-C-HDMAPP的酸性溶液(成盐步骤)。所得混合物为无色溶液。全部量的溶剂在40。C下通过减压蒸发除去，而获得了0.926g无定形状态的(E)-C-HDMAPP爷星青霉素G盐(浅黄色泡沫和油的混合物)。残余物用10.2g水均质化同时室温下擅:4半。所得溶液用少量结晶体(E)-相-I作晶种。这生成高粘度的褐色料浆。然后逐渐降温至2°C。固相通过玻璃过滤器过滤收集，环境气氛下干燥至恒重。通过该过程获得了192mg(E)-C-HDMAPP千星青霉素G盐的结晶体(E)-相-n,产率《26%。速在该实例中进行了"一锅法"去保护/酸化序列，因为烯丙醇的THP保护基在酸性条件下能够很容易除去。X-射线粉末衍射分析(E)-相-I和(E)-相-II的XRPD图《象分别示于图13和图14(未扣除背景)。特征峰的衍射角(2-e)、强度和相对强度(表示为最强射线的百分数)收集到相关的表中。这些分析根据第二过程(S正MENSD5000Matic)进行分析。实例73-甲基-3—丁烯小基焦磷酸二奎宁盐(ipp查宁盐、的制备IPP查宁盐，结晶相-1的制备对巴791mg(2.535mmol，1当量)的IPP钠盐(批次ChP4，基于HPAEC分析70%纯度)在室温下溶解于4mL去离子水中。把该水溶液载入含有194毫当量(88mL)的IMAC1100阳离子树脂(H+形式)的柱子上，然后用200mL去离子水洗脱。在洗脱之后，所得的IPP商吏性;容'液的体积为大约200mL。4巴100mL乙醇加入到该〉容液中。然后将通过4巴1.644g套宁(5.068mmol,2当量，99%纯度w/w,购自ACROS,比利时)溶解于20mL乙醇中而预先制得的奎宁碱乙醇溶液在同时搅拌下緩慢加入到IPP酸性溶液(成盐步骤L全部量的;容剂在40°C下通过减压蒸发除去，并用乙醇进4于一个补充蒸馏步骤。在该阶^殳获得了3.020glPP奎宁盐(无色膏状一无定形状态)。为了进行结晶，将该残余物在20mL乙醇中均质化，边搅拌边緩慢加入水(Vh2。=190mL-室温)，而生成低浊度的白色悬浮液。然后混合物在40°C下减压浓缩。所4寻悬浮'液(V100mL)在环境气氛下无搅拌保持过夜(16h)。这就允许获得白色^h浆。通过玻璃过滤器过滤来收集固相，并使得在环境气氛下干燥直至恒重。通过该过程获得1.142glPP奎宁盐的白色结晶相-I，产率《50%。IPP奎宁盐，结晶相-11的制备用858mgIPP套宁盐的相-I和10mL丙酮配制成泮十浆。该混合物在20。C下4呆持4觉拌4天。固相通过J皮璃过滤器过滤来收集固相，并在环境气氛下干燥。通过该过程获得IPP奎宁盐的相-II。X-射线粉末衍射分析相_1和相-n的XRPD图4象分别示于图15和图16中(未扣除背景)。特征峰的衍射角(2-e)、强度和相对强度(表示为最强射线的百分数)收集到相关的表中。这些分析根据第一过程(S正MENSD5005,室温)进4亍分析。实例8化学纯度和立体选择性磷酸酯的化学纯度(包括几何异构体的异构体纯度)用高效阴离子交换色谱(HPAEC)采用抑制电导检测进行测定。如表3所示，根据本发明的结晶方法能够提高磷酸抗原化合物的化学纯度(也指阴离子纯度)。表3示出了在单个结晶步骤之后化学纯度的提高；单个步艰《可以例如用作起始材料粗制或非结晶-畴酸抗原，或结晶石粦酸抗原，后者起始材料一般比前者的化学纯度高，该步骤也可以当作重结晶(参见以下注释(b)和(d))。在存在几何异构体的情况下(表3第7、8、9和IO项)，才艮寺居本发明的方法也产生立体选4奪性纯化。在图17中提供了HPAEC曲线的实例。表3:单个结晶步冬聚之前和之后-舞酸抗原化合物基于HPAEC分析的化学纯度。项目纯化的化合物名称结晶溶剂起始材料纯度纯4匕的^S合物纯度123BrHPP套宁盐，结晶体(n,p)-Mix-IMeOH/H20MeOH/H20MeOH/H20<50%a87.1%b94.7%97.5%96.4%99.2%4BrHPP节星青霉素G盐结晶体(Rac)-Mix-IMeOH/H20<500/oa95.3%5BrHPP卡星青霉素G盐结晶体(Rac)-Mix-IIH20/乙二醇98.9%d99.4%6IPP查宁盐，结晶相-IIIEtOH线O95%99.3%789C-HDMAPP查宁盐结晶体(E)-相-IMeOH/H20MeOH/H20MeOH/H2080%(E/Z比99.5/0.5)77%e(E/Z比98/2)87%(E)(E/Z比94/6)95.4%(未4全测到Z型异构体)94.9%(Z异构体<0.5%)97.1%(E)CE/Z比98/2)10C-HDMAPP节星青霉素G盐，结晶体(E)-相-]IH2Q77%e(E/Z比98/2)94.4%(Z异构体<0.5%)(a)起始材料是粗产品(溴化步骤粗产品)，含有一摩尔当量的游离溴化物。(b)起始材料是BrHPP查宁盐，结晶体(n，p)-Mix-I。(c)起始材料对应于实例6中报道的粗THP保护的C-HDMAPP。(d)起始材料是BrHPP苄星青霉素G盐，结晶体(Rac)-Mix-I。实例9化学稳定性评价根据本发明的结晶形式的化学稳定性能够采用DSC分析和离子色语(HPAEC)进行评价。任何其他合适的方法也都能够使用，包括通过举例的方式磷和质子NMR,反向HPLC分析。图18示出了BrHPP钠盐的TG/DSC分析(参见TG/DSC过程)。DSC信号较低但显著的波动以及连续的质量损失是发生化学降解的无定形物质的特4正。这种现象即4吏在温度4妄近环境也会发生。相反，根据实例4制备的(非溶剂化)结晶形式(BrHPP苄星青霉素G盐，结晶体(Rac)-Mix-1)的DSC分析(图19)示出了高热稳定曲线，因为熔化-降解情况仅仅出现在146°C以上。采用HPAEC分析评价了在室温(20-25。C)和环境气氛(50-70%相对湿度)下储存于玻璃小瓶中的BrHPP奎宁盐结晶体(n，p)-Mix-I样品的稳定性。发现化合物BrHPP在超过至少5个月的时间内是稳定的。该样品的阴离子纯度在那段时间之后还维持在99.5%±0.2%的值。实例10吸湿性和水分测定DVS测定是根据第一过程用无定形BrHPP二钠盐进行的。样品质量变化和实^r的R.H.作为时间的函凄t于图20-(a)中作图。吸附和解吸等温曲线在图20-(b)中给出。从40o/。R,H.水分吸收较高(3.8%<Am<55.3%),随着R.H.而不断升高。对于高相对湿度O80%R.H.)，在2300min后没能观察到质量稳定在这个阶段，化合物开始潮解(即它吸收水蒸汽分子直至溶解，随后接着被稀释)。无定形BrHPP钠盐对环境水分非常敏感，即使对于低R.H.。相对比地j艮据第二过程对BrHPP千星青霉素G盐(Rac)-Mix-I也进行了DVS分析。样品质量变化和实验的R.H.作为时间的函数于图21-(a)中作图。吸附和解吸等温曲线在图20-(b)中给出。在0%至50%R.H.之间，质量变化小(累计变化低于0.4%),可能与在晶体表面吸附水分子有关。对于包括在50%至70%的范围内的R.H.，记录到可逆和可再现的质量变化。该观测结果与相(Rac)-Mix-I(脱水)和(Rac)-Mix-in(二水合物)之间的(脱)水化转变有关。滞后现象甚至表明在水化阈值之上的脱水亚稳定性或在脱水阈值之下的二水合物亚稳定性(图20-(b))。对于高相对湿度(高达90%)，如低质量变化(累计变化量低于0.2%)所表明的出现显著的水吸收现象。已经发现，结晶BrHPP千星青霉素G盐对于高相对湿度是稳定的，直到现在还没有见察到潮解现象。这种行为确保了标题化合物在时限内优异的化学稳定性，也有利于储存操作(即对于干燥的气氛包装没有特殊要求)。实例11(2Z)-4-羟基-2-甲基丁-2-烯-l-^j^膦酸爷星青霉素G盐(H-当归酰基PP苄星音霉素G盐)的制备H-当归酰基PP苄星青霉素G盐的制备将498mg(1.440mmol，1当量)((2Z)-2-曱基-4-(四氢吡喃氧基)丁-2-烯-l-基二膦酸铵盐(THP保护的H-当归酰基PP,批次AB030，基于HPAEC分析60%纯度)用40mL去离子水在室温下稀释。所获得的水〉容液载入含有126毫当量(60mL)的DOWEX50WX8-200阳离子树脂(H+形式)的柱子上，然后用90mL去离子水洗脱(去保护/酸化步骤一参加以下注释)。在洗脱之后，所得的H-当归酰基PP酸性〉容液的体积为ca.130mL。然后将40.0mL0.03M的千星青霉素G石成(1.584mmol，1.1当量，97%的纯度，购自SIGMA-ALDRICt^)的乙醇溶液在搅拌下緩慢加入到该H-当归酰基PP酸性溶液(成盐步骤)。所得混合物是无色溶液。在40。C下通过减压蒸发除去全部量的:;容剂而获;f寻0.721g无定形态的H-当归酰基PP千星青霉素G盐(白色固体)。该残余物用30mL曱醇均质化，同时在室温下搅拌2h。将所得悬浮液过滤，分离出来的固相(583mg)在室温下与15mL乙醇混合。然后逐渐降温至10°C，接着进行陈化步骤(10个45。C至10。C之间以15°C/h的冷却速率的温度循环)。最后的循环停止在10°C(在冷却阶段期间)，通过玻璃过滤器过滤来收集固相，并在环境气氛下千燥直至恒重。通过该过程获得作为白色固体的360mg的(2Z)-4-羟基-2-曱基丁-2-烯-l-基二膦酸爷星青霉素G盐(H-当归酰基PP苄星青霉素G盐)，产率《51%(95%基于HPAEC分析的纯度)。在该实例中进行了"一锅法"去保护/酸化序列，因为烯丙基醇的THP保护基能够在酸性条件下很容易除去。权利要求1.一种盐，含有一种磷酸抗原与一种有机碱的反应产物。2.根据权利要求l的盐，它呈现为一种结晶相。3.权利要求2的盐，其中该结晶相是一种非溶剂化多晶型物。4.权利要求2的盐，其中该结晶相是一种溶剂化物。5.权利要求1的盐，其中该磷酸抗原是一种几何异构体。6.前述任一—又利要求的盐，其中该-寿酸抗原是一种化合物，该化合物选自具有结构式I、II、IIa、III、IIIa、IIIal、IHa2、IHa3、a、b、nib、nibi、i脂、nib3、c、nic、nici、nic2、nic3、d、e、f和g的^:合物所组成的纟且。7.前述^f壬一一又利要求的盐，其中该-畴酸抗原是结构式II的一种化合物。8.前述4壬一4又利要求的盐，其中该-畴酸抗原是结构式IIa的一种化合物。9.前述任一权利要求的盐，其中该磷酸抗原是具有结构式IIIa、IIIb或IIIc的一种化合物。10.权利要求1至6中任意一项的盐，其中该^粦酸抗原是具有结构式a至g中4壬意一个的一种4匕合物。11.权利要求1至6中任意一项的盐，其中该-粦酸抗原具有结构式(a)。12.4又利要求1至6中任意一项的盐，其中该磷酸抗原具有结构式(D)。13.权利要求1至6中任意一项的盐，其中该磷酸抗原具有结构式(E)。14.根据前述任一权利要求的磷酸抗原的盐，其中该磷酸抗原基本上没有该石粦酸抗原的不同几4可异构体。15.前述任一权利要求的盐，其中该有机碱是一种药学上可接受的有机碱。16.前述任一权利要求的盐，其中该有机碱选自构成如下的组奎宁、辛可尼丁、辛可宁、奎尼丁、8-羟基-喹啉、5-氯-8-羟基-壹啉、千星青霉素G、奴弗卡因、N-甲基-D-葡糖胺、二乙胺、乙二胺、p底，秦、乙醇胺、三乙醇胺、甜菜石威、赖氨酸和4青氨酸以及其他J成性和才及性氨基酸。17.权利要求1至15中任意一项的盐，其中该有机碱是金鸡纳树皮的一种天然生物石咸。18.权利要求17的盐，其中该有积J咸选自查宁、辛可尼丁、辛可宁和查尼丁所组成的组。19.权利要求1至15中任意一项的该盐，其中该有机碱是一种奮淋械。20.权利要求19的盐，其中该有机石咸选自8-羟基-喹啉和5-氯-8國羟基-喹啉所组成的组。21.权利要求1至15中任意一项的盐，其中该有机碱是一种药学上可接受的碱，该碱选自构成如下的组千星青霉素G、奴弗卡因、N-曱基-D-葡糖胺、二乙胺、乙二胺、哌。秦、乙醇胺、三乙醇胺、甜菜碱、赖氨酸和精氨酸以及其他石威性和极性氨基酸。22.权利要求1至15中任意一项的盐，其中该有扭^咸是奎宁。23.权利要求1至15中任意一项的盐，其中该有机石咸是辛可尼丁。24.权利要求1至15中任意一项的盐，其中该有机碱是8-羟基-奮淋。25.权利要求1至15中任意一项的盐，其中该有机碱是千星青霉素G。26.权利要求1至15中任意一项的盐，其中该磷酸抗原是选自由BrHPP、C画HDMAPP、IPP、N-HDMAPP、H-当归酰基PP、HDMAPP所组成的组，盐是通过将所述磷酸抗原与一种有机石威反应而制得，该有机碱选自由奎宁、辛可尼丁、辛可宁、奎尼丁、8-羟基-喹啉、5-氯-8-羟基-喹啉、苄星青霉素G、奴弗卡因、N-甲基-D-葡糖胺、二乙胺、乙二胺、哌漆、乙醇胺、三乙醇胺、甜菜碱、赖氨酸和精氨酸以及其他碱性和极性氨基酸组成的组。27.斥又利要求1至5中4壬意一项的盐，其中该有才几石威是套宁而该-粦酸抗原是BrHPP。28.4又利要求1至5中任意一项的盐，其中该有积^威是辛可尼丁而该磷酸抗原是BrHPP。29.权利要求1至5中任意一项的盐，其中该有机石成是8-羟基-喹啉而该磷酸抗原是BrHPP。30.权利要求1至5中任意一项的盐，其中该有枳J咸是千星青霉素G而该磷酸抗原是BrHPP。31.权利要求1至5中任意一项的盐，其中该有机碱是奎宁而该磷酸抗原是C-HDMAPP。32.一又利要求1至5中任意一项的盐，其中该有初J咸是千星青霉素G而该-畴酸抗原是C-HDMAPP。33.沖又利要求1至5中任意一项的盐，其中该有枳^咸是查宁而该石粦酉吏4元原是IPP。34.4又利要求2的盐，其中该-畴酸抗原结结晶相的特4正为一个XRPD图，该图包4舌相(A)至(O)的至少一个、两个、三个、四个或所有的峰(2-0角)，所述相(A)至(O)的峰选自大约在以下位置的峰所组成的组(A)7,52，11.28，16.75，18.91和20.82;(B)7.71,16.78和20.70;(C)7.66,16.70和18.40;(D)6.65,18.54和23.68;(E)5.96，7.37，16.06和19.27;(F)15.18，15.51,16.69，17.78和26.24;(G)5.79,11.46和17.14;(H)8.58,17.13,18.67和20.03;(I)8.38,18.14,19.71和19.96;(J)5.92和7.16;(K)5.53，20.87和24.82;(L)8.33,15.93,18.06牙口19.89;(M)7.79,17.51,17.85和18.53;(N)5.62,12.37,16.41,18.21,18.70,21.44,口25.06;以及(O)5.80,8.68,11.36,23.32，24.11。35.权利要求2的盐，其中该磷酸抗原结晶相的特征为一个XRPD图，该图包括相(A)至(O)的至少一个峰(2-0角)，所述相(A)至(O)的峰选自大约在以下位置的峰所组成的组(A)5.64,7.52，11.28,11.60,12.92，13.80,15.71，16.75,17.49,18.11,18.44,18.91，19.25，20.08,20.82，22.30,23.96,25.72,26.56和27.24;(B)5.82,7.71,8.22,15.55,15.93，16.45，16.78,17.60,18.07,18.68，19.47和20.70;(C)5.81,7.66，16.70和18.40;(D)4.64，6.65,13.89,14.24，16.93，18.54，20.50,23.68和27.90;(E)5.96,7.37,9.34,9.70,11.10，12.38,12.66，13.69,14.87:16.06，16.40,18.20,18.76，19.27,19.80，20.86,22.60,23.00,23.65，24.32,25.10,25.50,26.24,26.62和27.03;(F)5.53,10.69,13.30,13.97，15.18,15.51,15.84,16.69，17.78,18.12,20.13，20.67,22.42,23.85，24.50，25.42，25.76,26.24，26.73和28.84;(G)5.79，11.46，16.19，17.14,17.39，18.94和21.52;(H)8.58,9.17，10.07,10.70,14.33，14.82,16.04，16.88,17.13，18.67,20.03,20.95,22.42，23.33,25.34和25.64;(I)8.38,15.74，16.15,18.14,19.71,19.96,23.00,25.06和25.99;(J)4.98，5.92,7.16和12.61;(K)5.53,9.02,10.61,11.10,14.31,17.53,19.83，20.87,23.49和24.82)(L)8.33，13.56，15.93,16.74,17.54,18.06,19.23,19.89,23.18，24.98，26.14和28.27;和(M)6.83,6.98，7.79，9.78,13.71,14.17，14.41,14.94,15.38，16.14,17.28,17.51,17.85,18.53，18.77，19.12,19.50，20.07，20.93，21.56，21.73，22.14,24.09,24.58,24.96和25.68;(N)5.62,10.26,10.54,11.22,11.63,12.37，13.83，14.88,15.72,16.41,16.89,17.12,18.21,18.70,19.41，20.63，21.44,21.85,22.50,23.31,23.64，24.11,24.48,25.06,26.39,27.14和29.62;和(O)5.80,8.68,10.58,11.36,11.60，16.06,16.70，17.15,17.45,19.07,19.52,21.02,21.82,23.32,24.11,24.91，25.33和28.16。36.权利要求2的盐，其中该相的特征为一个XRPD图，该图包括图1A、2、3和5至16的XRPD图所组成的组中选出的一个XRPD图的以e-2角所表示的至少5个峰。37.权利要求34的盐，其中该相特4i为一个XRPD图，该图选自图1A、2、3和5至16的XRPD图所组成的组。38.一又利要求32或33的盐，其中所述相净争4正为一个XRPD图，该图包括选自(A)至(O)所组成的组中的一种相以0-2角表示的至少4个峰。39.权利要求32或33的盐，其中所述相的特征为一个XRPD图，该图包4舌选自由(A)至(O)所组成的《且中的一种相以e-2角表示的至少5个峰。40.根据权利要求32或33的盐，其中所述相的特征为一个XRPD图，该图包4舌选自由(A)至(O)所组成的《且中的一种相以0-2角表示的至少6个峰。41.才艮据一又利要求1至40中4壬意一项的盐，其中所述-粦酸抗原盐具有至少95%的阴离子纯度。42.才艮据4又利要求1至40中4壬意一项的盐，其中所述^^酸抗原盐具有至少99%的阴离子纯度。43.根据权利要求1至40中任意一项的盐，其中所述磷酸抗原盐具有至少99.5%的阴离子纯度。44.根据片又利要求1至40中任意一项的盐，其中所述磷酸抗原盐在环境温度下在至少3个月的时间段内是稳定的。45.根据权利要求1至40中任意一项的盐，其中所述磷酸抗原盐在环境温度下在至少6个月的时间,殳内是稳定的。46.根据权利要求1至40中任意一项的盐，其中所述磷酸抗原盐在所述时间,殳阴离子纯度的下降小于3%。47.根据权利要求1至40中的盐，其中所述磷酸抗原盐基本上是非吸湿性的。48.根据权利要求1至40的盐，其中所述磷酸抗原盐的重量在80%的相对湿度下的变化不超过5%,此时该磷酸抗原是在一个相对湿度从0至90%的范围上分3个步骤进行分析，其中使每一步骤在进行下一步骤之前都达到平衡，而平衡被评判为以每120秒1点对于五个连续点的低于0.002mg(0.02%)的一种重量变化。49.根据权利要求1至40的盐，其中所述磷酸抗原盐的所述重量在80%的相对湿度下的变化不超过1%,此时该磷酸抗原是在一个相对湿度从0至90°/。的范围上分3个步骤进行分析，其中使每一步骤在进行下一步骤之前都达到平4軒，而平銜:被评判为以每120秒1点对于五个连续点的^f氐于0.002mg(0.02%)的一种重量变化。50.—种具有结构式III的盐，该盐通过使选自下组的一种有机碱进行反应而制得，该组包括奎宁、辛可尼丁、辛可宁、奎尼丁、8-羟基-喹啉、5-氯-8-羟基-喹啉、苄星青霉素G、奴弗卡因、N-甲基-D-葡糖胺、二乙胺、乙二胺、哌嗪、乙醇胺、三乙醇胺、甜菜碱、赖氨酸、精氨酸以及任何其他碱性和极性氨基酸，其中该形式于环境温度下在至少3个月的时期内是稳、定的。51.—种具有结构式A至G的盐，该盐通过4吏选自下组的一种有机石成进行反应而制得，该组包括奎宁、辛可尼丁、辛可宁、奎尼丁、8-羟基-喹啉、5-氯-8-羟基-喹啉、苄星青霉素G、奴弗卡因、N-甲基-D-葡糖胺、二乙胺、乙二胺、哌。秦、乙醇胺、三乙醇胺、甜菜碱、赖氨酸、精氨酸以及其他石威性和极性氨基酸，其中该形式于环境温度下在至少6个月的时期内是稳、定的。52.—种具有结构式A至G的盐，该盐通过4吏选自下组的一种有机石威进行反应而制得，该组包括奎宁、辛可尼丁、辛可宁、奎尼丁、8-羟基-喹啉、5-氯-8-羟基-喹啉、千星青霉素G、奴弗卡因、N-曱基-D-葡糖胺、二乙胺、乙二胺、哌噢、乙醇胺、三乙醇胺、甜菜碱、赖氨酸、精氨酸以及其他碱性和极性氨基酸，其中该形式于环境温度下在至少3个月的时期内是稳定的。53.—种BrHPP或C-HMAPP的盐，该盐通过4吏选自下组的一种有机石咸进行反应而制得，该组包括奎宁、辛可尼丁、8-羟基-喹啉和千星青霉素G组成的组，其中该形式于环境温度下在至少3个月的时期内是稳定的。54.—种结构式A至G的盐，该盐通过使选自下组的一种有机石威进行反应而制得，该组包括查宁、辛可尼丁、辛可宁、查尼丁、8-羟基-喹啉、5-氯-8-羟基-喹啉、千星青霉素G、奴弗卡因、N-曱基-D-葡糖胺、二乙胺、乙二胺、哌。秦、乙醇胺、三乙醇胺、甜菜碱、赖氨酸、精氨酸以及其他碱性和极性氨基酸，其中该形式基本上是非吸湿性的。55.—种结构式A至G的盐，该盐通过^f吏选自下组的一种有才几;威进行反应而制得，该组包括奎宁、辛可尼丁、辛可宁、奎尼丁、8-羟基-喹啉、5-氯-8-羟基-喹啉、苄星青霉素G、奴弗卡因、N-曱基-D-葡糖胺、二乙胺、乙二胺、艰。秦、乙醇胺、三乙酉孚胺、甜菜石咸、赖氨酸、精氨酸以及其他石成性和极性氨基酸，其中该形式具有至少为99.5%的纯度。56.—种本质上纯的;粦酸抗原盐，其中该-粦酸抗原是具有结构式III中任意一个的化合物的一种盐。57.根据权利要求56的磷酸抗原盐，其中该磷酸抗原是纯的。58.根据权利要求56或57的磷酸抗原盐，其中该磷酸抗原是一种几何异构体。59.才艮据冲又利要求56至58中4壬意一项的-粦酸抗原盐，其中该-粦酸抗原基本上没有该磷酸抗原的一种不同的几何异构体。60.根据权利要求56至59中任意一项的磷酸抗原盐，其中该磷酸抗原是BrHPP。61.根据权利要求56至59中任意一项的磷酸抗原盐，其中该磷酸抗原是C-HDMAPP。62.根据4又利要求56至59中任意一项的磷酸抗原盐，其中该磷酸抗原是HDMAPP。63.根据权利要求56至62中任意一项的磷酸抗原盐，其中该磷酸抗原激活或刺激一种Vy9V52T细^>。64.—种组合物，含有至少10g权利要求1至63中任意一项的一种;粦g臾抗原65.—种组合物，含有至少100g斥又利要求1至63中任意一项的一种》粦酸抗原66.—种组合物，含有至少lkg根据权利要求1至63中任意一项的一种A粦酸抗原盐。67.根据权利要求1至60中任意一项的组合物，进一步含有一种有机溶剂化物。68.—种组合物，含有根据权利要求1至33中任一项所限定的一种磷酸抗原盐和一种药学上可接受的载体。69.根据权利要求68的组合物，进一步含有一种崩解剂。70.根据权利要求68的組合物，其中该剂型可以通过口服、非肠胃、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻部、口月空、阴道或经由一种植入型储存器进行给药。71.根据权利要求68至70中任一项的组合物，含有50吗至10g之间的-粦酸抗原，其中该-粦酸抗原是选自具有结构式I、II、IIa、III、IIIa、IIIal、IHa2、IHa3、a、B、IIIb、IIIbl、IHb2、nib3、c、nic、nici、nic2、nic3、d、e、f和g的化合物组成的组中的一种化合物，并且该组合物是单位剂量形式的。72.根据权利要求71的组合物，其中该单位剂量形式是一种片剂。73.4艮据4又利要求71的组合物，其中该单4立剂量形式是一种月交嚢。74.根据权利要求71的组合物，其中该磷酸抗原基本上是非吸湿性的。75.—种药物剂型，含有一种药学上可接受的载体以及一个治疗有效量的根据权利要求1至33所限定一种化合物。76.—种单位剂量形式的组合物，含有5mg至10g之间的磷酸抗原并且该石寿酸寺元原具有至少99%的阴离子纯度，其中该-粦酉吏抗原是具有结构式a至g中任意一个的一种化合物。77.才艮据^又利要求75或76的单位剂量形式，其中该形式是一种片剂。78.才艮据一又利要求75或76的单位剂量形式，其中该形式是一种月交79.根据权利要求75或76的单位剂量形式，其中该磷酸抗原基本上是非吸湿性的。80.制备一种结晶^畴酸抗原的一种方法，该方法包括(a)将一种》粦酸抗原酸化，(b)用一种有积J威进4亍成盐4匕，并且(c)分离这些晶体，由此获得一种结晶磷酸抗原盐。81.纯〗t一种;粦酸抗原的一种方法，该方法包4舌(a)使一种才艮据权利要求80的;寿酸抗原结晶；和(b)使该磷酸抗原重结晶而获得一种基本纯的磷酸抗原。82.根据权利要求80或81的方法，进一步包括配制成一种药物产品，优选通过加入药学上可接受的有机碱来进行。83.根据权利要求80或81的方法，其中该结晶磷酸抗原盐是一种基本上纯的磷酸抗原盐。84.制备一种结晶磷酸抗原的一种方法，该方法包括(a)^:该z畴酸抗原酸化，优选通过向该^畴酸抗原溶液中加入一种阳离子树脂来进;f于；(b)用一种有机石咸溶液进行成盐化；(c)蒸发溶剂或蒸馏以形成一种固体；(d)在一个最低量的一种合适溶剂中溶解步骤(c)的固体；(e)力口入4元〉容剂；或(e)':在一种受控气氛下緩慢蒸发溶剂或(e)":冷却该;容'液。(f)在悬浮液上进行多个熟化循环；(g)分离出一种结晶的固体；(j)可任选地对(g)的结晶固体进行洗涤或制浆；并且(k)干燥该结晶的固体，由此获得一种结晶磷酸抗原盐。85.才艮据一又利要求84的方法，其中该结晶;粦酸抗原盐包括一种石寿卧吏抗原的一种几^T异构体。86.根据权利要求84的方法，其中一种磷酸抗原的几何异构体基本上没有该"寿酸抗原的一种不同的几何异构体。87.才艮据权利要求80至84中任意一项的方法，其中步骤(a)的该磷酸抗原起始材料是选自由结构式为I、II、IIa、III、IIIa、IIIal、IHa2、IHa3、A、B、IIIb、IIIbl、IHb2、IHb3、C、IIIc、IIIcl、nic2、HIc3、D、E、F和G的化合物组成的组的一种化合物。88.根据权利要求80至84中任一项的方法，其中步骤(a)的该石舞酸抗原起始材冲+是具有结构式A至G的1"壬意一个的一种化合物。89.根据权利要求80至84中任一项的方法，其中步骤(a)的该磷酸抗原起始材料是BrHPP。90.根据权利要求80至84中任一项的方法，其中步骤(a)的该磷酸抗原起始材料是C-HDMAPP。91.根据权利要求80至84中任一项的方法，其中步骤(a)的该磷酸抗原起始材料是HDMAPP。92.根据权利要求80至91中任一项的方法，其中该有机碱是金鸡纳初t皮的一种天然生物》威。93.根据权利要求91的方法，其中该有机;威选自查宁、辛可尼丁、辛可宁和查尼丁所组成的组。94.根据权利要求80至91中任一项的方法，其中该有机碱是一种壹啉碱。95.根据权利要求93的方法，其中该有才几石成选自8-羟基-喹啉和5-氯-8-羟基-喹啉所组成的组。96.根据权利要求80至91中任一项的方法，其中该有机碱是选自千星青霉素G、奴弗卡因、N-曱基-D-葡糖胺、二乙胺、乙二胺、。泉，秦、乙醇胺、三乙醇胺、甜茱石成、赖氨酸、精氨酸以及其他石威性和才及性氨基酸组成的组的一种药学上可4妄受的石威。全文摘要本发明提供了作为药物有用的、新颖的磷酸抗原盐和磷酸抗原盐的新颖的结晶相，以及包括非溶剂化多晶型物、溶剂化物的新颖的结晶相。本发明还提供含有新颖的磷酸抗原结晶相的药物组合物及磷酸抗原结晶相的制备方法。本发明还提供采用这种组合物用于医治疾病、免疫刺激或免疫响应调节用途的方法。本发明还提供获取磷酸抗原晶体以及高纯磷酸抗原组合物的方法。文档编号C07F9/38GK101282730SQ200680037327公开日2008年10月8日申请日期2006年10月5日优先权日2005年10月6日发明者埃里克·奥班,热拉尔·科克雷尔申请人:依奈特制药公司