由法沃斯基重排制备环状缩酮化酮及该方法在制备葡糖激酶活化剂70中的应用的制作方法

专利名称：由法沃斯基重排制备环状缩酮化酮及该方法在制备葡糖激酶活化剂70中的应用的制作方法
专利说明由法沃斯基重排制备环状缩酮化酮及该方法在制备葡糖激酶活化剂70中的应用 环状缩酮化酮的α官能化 本发明涉及式Ia的羧酸的制备方法及该方法在制备式V的葡糖激酶活化剂中的应用，
其中Z1和Z2独立地表示一价基团，或如由虚线表示的，是环结构的共同成员，从而提供二价部分-Z1-Z2-；并且R2至R6取代基中的每一个独立地表示一价基团，或R2至R6取代基中的任何两个是环结构的共同成员。

图9和式V中所示的葡糖激酶活化剂70处于作为用于治疗2型糖尿病的潜在地新治疗的第I阶段临床研究的评价中。该化合物还描述于PCT专利公布WO 03/095438中。
在此活化剂的合成中涉及的一种重要中间体是手性盐，具体地是具有下列结构的S-缩酮-酸S-MBA(S-甲基苄胺)盐
根据在

图1a中所示的方案(现有技术)，通过3-氧代-1-环戊烷羧酸的缩酮化，进行到此中间体的先有路线。适宜的是提供到此手性盐的路线，所述的路线提供更高的生产量。常规的方案还遇到废物问题。具体地，该盐的酮酸前体在水中是高度可溶的。为了完成后处理和分离，加入相对大量的盐如硫酸钠。这使得水溶液是充分离子化的，从而可以将氧代环戊烷羧酸萃取入有机溶剂中。相对于每重量份的化合物，可能需要差不多5至6重量份的盐来完成它。最后，该盐必须作为废物进行处理。高度适宜的是提供一种减少、甚至避免这样的废物问题的合成。
因此，本发明的一个目的在于提供一种酮酸前体的备选合成，该合成不具有上面列出的缺点。
酮的α-卤化是已知的。由于认为反应经由烯醇进行，所以它通常是碱或酸催化的。但是，碱催化通常导致多氯化。因此，在需要单卤化酮时，优选酸催化。
但是，在酮包括缩酮或缩醛部分时，酸催化剂的存在导致反应物和/或卤化产物降解，例如缩酮部分的失去。因此，环状缩酮化酮如图3中所示的1，4-环己烷二酮单(2，2-二甲基三亚甲基缩酮)的单卤化相当困难。
最近，描述了在二氯甲烷中用NCS进行四氢吡喃-4-酮的单氯化，和在乙腈中用NCS进行1，4-环己烷二酮单亚乙基缩醛的酸-碱催化单氯化。参见Marigo，M.；Bachmann，S.；Halland，N.；Braunton，A.；Jorgensen，K.A.(2004) Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，435507. 已经将NCS-DMF的组合用于醛肟的氯化，Liu，K-C.；Shelton，B.R.；Howe，R.K.(1980)J.Org.Chem.453916和用于芳族化合物的氯化，Wilkerson，W.W.美国专利4,652,582(3/24/1987)。
最近报道了可以由胺和羧酸生成的有机盐催化醛和酮的氯化。Marigo，M.；Bachmann，S.；Halland，N.；Braunton，A.；Jorgensen，K.A.(2004)Angew.Chem.Int.Ed.Engl.5507.Halland，N.；Braunton，A.；Bachmann，S.；Marigo，M.；Jorgensen，K.A.(2004)J.Amer.Chem.Soc.1264790.Brochu，M.P.；Brown，S.P.；MacMillan，D.W.C.(2004)J.Amer.Chem.Soc.1264790。还已知的是可以使用亚碘酰苯单氧化芳基酮。Handbook of Reagents for Organic SynthesisOxidizing andReducing Agents，S.D.Burke和R.L.Danheiser，eds.，John Wiley &Sons，New York，1999，第122-125页。亚碘酰苯是在25℃的甲醇中，由二乙酰氧基碘苯与氢氧化钾生成的。在相同的条件(PhI(OAc)2，KOH，CH3OH)下，存在两个实例，即环己酮在单个操作中进行单官能化和重排，以制备环戊烷羧酸。Daum，S.J.(1984)Tetrahedron Lett.254725；Iglesias-Arteaga，M.A.；Velazquez-Huerta，G.A.(2005)Tetrahedron Lett.466897。
根据本发明的一个实施方案，提供一种制备式Ia的羧酸的方法
其中Z1和Z2独立地表示一价基团，或如由虚线表示的，是环结构的共同成员，从而提供二价部分-Z1-Z2-；并且R2至R6取代基中的每一个独立地表示一价基团，或R2至R6取代基中的任何两个是环结构的共同成员，并且该方法包括步骤a)和/或b)，其中 步骤a)包括式IIa的酮化合物与给体化合物的反应，
其中Z1和Z2和R2至R6如上定义，并且R1是一价基团，形成式IIIa的α卤化酮
其中X是卤素和Z1和Z2和R1至R6如上定义；和其中 步骤b)包括式IIIa的α卤化酮在碱性反应介质中的法沃斯基重排，形成式Ia的羧酸。
在一个优选的实施方案中，所述的羧酸具有式Ib
在再一个优选的实施方案中，所述α卤化酮具有式IIb
其中X是Cl或I。
用于形成其中X是氯的式IIIa的α卤化酮的给体化合物可以选自 N-氯琥珀酰亚胺，二氯二甲基乙内酰脲，三氯异氰脲酸酯和这些的组合。
优选的给体化合物是N-氯琥珀酰亚胺。
对于其中X是氯的式IIIa的α卤化酮的形成，该反应优选在包含DMF的极性溶剂中发生。但是，在更高的温度进行的反应中，或在其它不同的反应条件下和/或用不同的反应物进行的反应中，其它极性有机溶剂如二氯甲烷或乙腈在单独使用或与其它试剂组合使用时可能是适宜的。另外，DMF与其它极性有机溶剂如二氯甲烷或乙腈的混合物应当在本发明的范围内。
作为备选方案，其中X是氯的式IIIa的α卤化酮的形成可以在胺和羧酸存在下或在氨基酸存在下进行。
在一个优选的实施方案中，所述的α卤化在L-脯氨酸存在下进行。
在用于形成其中X是氯的式IIIa的α卤化酮的步骤a)中的α卤化在-10℃至35℃范围内的温度发生。
对于其中X是碘的式IIIa的α卤化酮的形成，所述的给体化合物优选是二乙酰氧基碘苯。
用于步骤b)中的法沃斯基重排的碱性反应介质是碱金属氢氧化物在低级醇中的溶液，优选是在甲醇或乙醇中的氢氧化钾。
由于其中X是碘的式IIIa的α卤化酮的形成是在碱性反应介质存在下进行的，所以这些条件下形成的其中X是碘的式IIIa的α卤化酮被直接重排成式Ia的羧酸。
式IIIa的α卤化酮是新型化合物，并且因此是本发明的又一个实施方案，
其中X是卤素；Z1和Z2中的每一个独立地表示一价基团，或如由虚线表示的，是环结构的共同成员，从而提供二价部分-Z1-Z2-；并且R1至R6取代基中的每一个独立地表示一价基团，或R1至R6取代基中的任何两个是环结构的共同成员。
优选的式IIa的α卤化酮是下列式的化合物，
式IIa的酮是新型化合物，并且因此是本发明的又一个实施方案，
其中Z1和Z2中的每一个独立地表示一价基团，或如由虚线表示的，是环结构的共同成员，从而提供二价部分-Z1-Z2-；并且R1至R6取代基中的每一个独立地表示一价基团，或R1至R6取代基中的任何两个是环结构的共同成员。
优选的式IIa的酮具有式IIb，
本发明进一步包括如上所述的方法在制备式V化合物中的应用，
在本发明的再一个实施方案中，提供一种制备式V化合物的方法，
该方法包括步骤a)和或b)，其中 步骤a)包括式IIb的酮的α卤化，
形成式IIIb的α卤化酮
其中X是Cl或I，并且其中 步骤b)包括式IIIb的α卤化酮的法沃斯基重排，生成式Ia的羧酸
本发明提供用于酸敏性酮，特别是环状的酸敏性缩酮化酮的α-单卤化的方法。作为一种途径，使酮与卤素给体化合物如N-氯琥珀酰亚胺在无水、高极性有机试剂如二甲基甲酰胺(DMF)中反应。该反应是清洁的并且在高收率的条件下发生，从而表现出对需要的单卤化酮的高选择性。基本上避免了与碱催化相关的副产物和与酸催化相关的缩酮降解。
作为另一种单卤化途径，观察到，由胺和羧酸生成的有机盐催化在包含醇溶剂(甲醇，乙醇，异丙醇等)的试剂中缩酮化酮的单卤化。该单卤化即使在-5℃也很快。该盐可以由包括胺和/或羧酸的成分现场快速形成，而没有过分降解酸敏性缩酮。可以将得到的卤化酮在醇中的悬浮液直接转移以进行进一步的处理，如法沃斯基重排。
如上所述，已知的是，使用亚碘酰苯可以单氧化芳基酮。此方法可以非常有效地应用于酸敏性单缩酮酮的单卤化，并且特别可以用来提供作为离去基团的碘(例如，处于更高氧化态)。
制备单卤化酸敏性酮的能力也有利于使用卤化酸敏性酮的合成。刚好作为实例，卤化酸敏性酮的容易合成对于合成可用作制备图9中所示的葡糖激酶活化剂70中的中间体的S-缩酮-酸S-MBA(S-甲基苄胺)盐提供一种新途径。作为示于图1b中的此方案的概述，使用本发明的单卤化方法制备单卤化的环状缩酮化酮。然后将卤化化合物在一定条件下进行法沃斯基重排，以提供需要的手性盐的外消旋酸对应物。需要的手性盐容易从外消旋混合物中以对映体纯形式回收。
例如，如图1b中所示，可以由商购1，4-环己烷二酮单(2，2-二甲基三亚甲基缩酮)54的单-α-氯化制备2-氯环己酮52。卤化的1，4-环己烷二酮单(2，2-二甲基三亚甲基缩酮)52进行法沃斯基重排，得到8，8-二甲基-6，10-二氧杂螺[4，5]癸烷-2-羧酸56。然后将此产物转化为(S)-MBA盐。
在一方面，本发明涉及一种化合物，该化合物包含环状部分，所述的环状部分包括至少4个原子的骨架并且具有与酮基相邻的第一和第二α位；位于第一α位的至少一个氢取代基；位于第二α位的离去基团取代基；和位于作为β位的第3位或离该酮基更远的缩酮取代基。
在另一方面，本发明涉及一种α-卤化酮化合物的方法。所述的酮化合物包含环状部分，所述的环状部分包括至少4个原子的骨架并且具有与酮基相邻的第一和第二α位；位于第一α位的至少一个氢取代基；位于第二α位的离去基团取代基；和位于作为β位的第3位或离该酮基更远的缩酮或缩醛取代基。还提供卤素给体化合物。包括酮化合物和给体化合物的成分在基本上无水的溶剂中反应，所述的溶剂是足够极性的，所以发生酮化合物的α-官能化。
在另一方面，本发明涉及一种对缩酮化酮进行卤化的方法。该酮在无水的有机溶剂中，在盐催化剂存在下被卤化，其中所述的试剂包含醇。
在另一方面，本发明涉及一种制备缩酮酸的方法，该方法包括使缩酮化酮与碘给体化合物在碱性反应介质中反应。
在另一方面，本发明涉及一种制备化合物的方法。缩酮化环状酮在相对于酮基的α位被卤化。卤化的缩酮化环状酮进行环缩小反应。
附图简述 图1a显示用于制备(S)-MBA盐的现有技术反应方案。
图1b显示本发明用于制备(S)-MBA盐的反应方案。
图2显示可以用于实践本发明方面的环状缩酮化酮的化学式。
图3显示环状缩酮化酮的一个优选实施方案。
图4显示用于制备图3的化合物的示例性反应方案。
图5显示用于将图3的环状缩酮化酮在相对于酮部分的α位官能化的示例性反应方案。
图6示意性图示法沃斯基重排反应是如何进行的。
图7示意性图示相对于环状缩酮化的α-官能化酮，法沃斯基重排反应是如何进行的。
图8示例性显示由环状缩酮化酮得到对映体纯的手性(S)盐中间体的一种途径。
图9显示葡糖激酶活化剂的化学式。
详述 在一方面，本发明涉及酸敏性酮如环状缩酮化酮的α官能化。环状缩酮化酮通常包括环状部分，所述的环状部分结合有酮基，-C(O)-，并且包括至少4个原子，典型地4至8个，优选5或6个，最优选6个原子的骨架。酮基可以是骨架的一部分，或者可以是骨架的取代基侧链的一部分，但是优选是骨架的一部分。骨架原子可以包括C、O、N、S，这些的组合等。环状骨架可以是饱和或不饱和的，但是优选是饱和的。优选的骨架由碳原子形成，例如由C1-C5或C1-C6结构形成。作为参考的目的，可以认为酮基与C1碳相关。
酮的缩酮化特征是指分子结合有缩酮部分，例如该部分作为骨架的一部分或作为骨架侧链的取代基的一部分。本发明中使用的环状缩酮化酮包括位于β位或离酮基更远的至少一个缩酮部分。因此，对于其中酮部分在C1位的6元环状结构，缩酮基团可以在C3，C4，或C5位。优选在C4位的缩酮基团。缩酮基团适宜地不在相对于酮基的任一个α位，例如在6元环的情况下的任何一个C2或C6位，使得在一些实施方案中不干涉α官能化或随后的法沃斯基重排。
缩酮是碳原子同时结合到-OZ1和-OZ2基团上的官能团，或者是含有该官能团的分子，其中Z1和Z2中的每一个可以独立地是宽范围的一价基团，或者是环结构的共同成员。缩酮在结构上等价于缩醛，并且有时所述的术语互换地使用。在一些使用中，缩醛和缩酮的差别来自于产生该基团的反应。缩醛传统上来自于醛和过量醇的反应，而缩酮传统上来自于酮和过量醇的反应。但是，对于本发明，术语缩酮是指具有得到的缩酮/缩醛结构的分子，而与用于形成该基团的反应无关。
为了利于α官能化，缩酮化酮理想地包括在相对于酮基的α位中的一个处的至少一个H原子。优选至少一个H原子也存在于另一个α位，特别是在其中下面进一步描述的随后法沃斯基重排中使用α-官能化产物的那些实施方案中。最优选，每个α位仅带有H取代基。
除了酮基，缩酮基团和一个或多个α氢外，环状缩酮化酮的环状骨架可以包括一个或多个其它的取代基。通常，可以选择这些其它的取代基，以在用于α-官能化的条件下是相对不活性的，从而使不需要的副产物的形成最少化。此外，在得到的α-官能化产物随后进行法沃斯基重排时，适宜的是，也选择其它的取代基，以在用于重排的条件下是相对不活性的。考虑到这些，可以存在的其它取代基的实例包括氢；直链、支链或环状烷基；烷氧基，芳基，这些的组合等。优选氢和1至4个碳原子的低级烷基。在实际的一些方式上适宜地避免的，特别是在关注法沃斯基重排时的其它取代基的实例包括酮，硝基，醛部分，或其它酮活性基团，如可以脱质子化和/或与酮等缩合的基团。法沃斯基重排的范围和限制的综述提供于Organic Reactions，11261-316(1960)。
环状缩酮化酮的优选实施方案由示于图2中的式表示，其中Z1和Z2中的每一个独立地表示一价基团，或如由虚线表示的，是环结构的共同成员，从而提供二价部分-Z1-Z2-。在代表性实施方案中，Z1和Z2，单独或作为环结构的共同成员，是直链、支链或环状烷基(亚烷基)；优选1至15个，优选2至5个碳原子的烷基(亚烷基)。在Z1和Z2是环结构的共同成员时，与新戊二醇相关的二价支链亚烷基骨架是优选的结构。
因此，更优选Z1和Z2是环结构的共同成员，并且一起包括二价支链的亚烷基。最优选所述的环亚烷基具有下式 -CH2-C(CH3)2-CH2-。
R1至R6取代基中的每一个独立地表示一价基团，如选自下列基团的那些氢；直链、支链或环状烷基；烷氧基，芳基，这些的组合等。R1至R6取代基中的任何两个或多个也可以是环结构的共同成员。优选R1至R6是氢。在α-官能化产物将进行法沃斯基重排时，适宜的是R1至R6取代基中的任何一个都不选自酮，硝基，可以脱质子化和/或与酮等缩合的部分，因为这些基团在法沃斯基重排条件下倾向于是过分活性的。
注意，图2的化合物是基于6元环骨架，并且包括在相对于酮基的α位的至少一个H取代基，更优选包括在相对于酮基的每个α位的至少一个H取代基。
根据图2的化合物的一个特别优选实例示于图3中。由于大量的原因，优选此化合物。首先，它是对称分子，因此在更高收率和更少量官能化副产物的情况下发生α-官能化，而如果缩酮基团相对于酮基的位置不对称，如在C3或C5位，则会发生相反的情状。而且，此化合物不仅可商购，而且还已知由广泛可获得的原料合成它的文献方法。
由通用化学品形成图3化合物的一个代表性反应方案示于图4中。在第一步骤中，通过在NaOEt存在下，在无水乙醇中加热回流，将琥珀酸二乙酯基本上二聚体化。然后，将此化合物在水中加热，以制备1，4-环己烷二酮。然后，在酸性水溶液中，在己烷相存在下，该二酮与新戊二醇(NPG)反应，形成单缩酮。该单缩酮可溶于己烷中，并且倾向于进入该相中，从而避免形成二缩酮。图4的方案中使用的反应步骤是已知的并且描述于文献中。例如1，4-环己烷二酮的单缩酮化描述于Babler，J.H.；Spina，K.P.(1984)Synth.Commun.1439；和Reguri，B.R.；Kadaboina，R.；Gade，S.R.；Ireni，B.I.美国专利公布2004/0230063(11/18/2004)中。由琥珀酸二乙酯制备1，4-环己烷二酮描述于Nielsen，A.T.；Carpenter，W.R.(1965)Org.Syntheses 4525中。
在使用如所述和/或参考本文的示例性方法合成图3的单缩酮酮时，可能倾向于形成双缩酮副产物。适宜的是，将单缩酮与双缩酮以实际上一样高的纯度分离。常规的技术可以允许以相对于双缩酮副产物的95重量％的纯度回收单缩酮酮。可以使用本文所述的一种示例性萃取方法，以从单缩酮-双缩酮混合物中得到高纯的单缩酮酮，如由Babler，J.H.；Spina，K.P.(1984)Synth.Commun.1439得到的高纯单缩酮酮。此分离方法(参见，实验部分，实施例1)有利于单缩酮和双缩酮的分离而没有求助于在高真空(＜1mm Hg)下的分馏，并且提供纯度超过99％的单缩酮酮。本文描述的纯化方法的一个方面包括使用正确种类的用于萃取的溶剂，优选在正确的比率使用。
本发明提供非常清洁的环状缩酮化酮的α官能化。在优选的实施方案中，α-官能化是α-卤化，更优选是α-单-卤化，其中不需要加入催化剂，因为相信适宜的催化试剂现场形成。α-卤化是指用Cl、Br和/或I官能化环状缩酮化酮，但是Cl目前是最经济的。在得到的α-官能化产物将进行随后的法沃斯基反应时，α卤素取代基起着离去基团的作用。但是，在法沃斯基重排的范围内，卤素不是唯一的离去基团。其它包括α-羟基(参见Craig，J.C.；Dinner，A.；Mulligan(1972)P.J.J.Org.Chem.373539，并且根据需要，也可以用这些其它离去基团中的任何一个或多个α-官能化环状缩酮化酮。
图5显示示例性反应方案，其中环状缩酮化的酮化合物60可以与用作基团X的源的给体化合物62反应，形成单-α-官能化的环状缩酮化酮产物，所述的产物包括在α位作为取代基的X。在本发明的实践中，X可以是广泛范围的官能团，包括Cl、Br、I、OH、这些的组合等。
如图5中所示，环状缩酮化酮60与离去基团给体化合物62在足够极性的无水溶剂中反应，使得发生α官能化，从而提供反应产物64。通常，如果溶剂不是足够极性的，反应可能不发生，和/或反应产物在形成时可能是不稳定的。发现足够极性以在25℃进行α-氯化的无水溶剂的实例包括高极性的DMF。另一方面，发现在另外于25℃的类似α氯化中，二氯甲烷和乙腈在单独使用时不是足够极性的。
例如，于25℃评价在无水二甲基甲酰胺、二氯甲烷和乙腈中，用N-氯琥珀酰亚胺(NCS)对根据图1b的缩酮化酮的单氯化。溶剂基本上是完全氘化的(即，所有H被氘置换)。在二氯甲烷-d2中，于25℃22小时之后，没有观察到1当量的酮与1当量的NCS的反应。酮与1当量的NCS在乙腈-d3中的反应较快，但是在25℃9天后仍然没有完成。此外，在第10天，观察到混合物的显著分解。相信，这样的分解可以是由在反应过程中和/或在老化过程中产生的氯化氢催化的。相反，在这些溶剂中极性最大的二甲基甲酰胺-d7中，酮与1当量的NCS的反应是清洁的，并且在25℃、24-48h完成，并且产物溶液在25℃、10天后保持不变。
因此，用来进行图5的反应方案的反应介质优选至少结合有无水DMF。但是，在更高的温度或另外不同的反应条件下和/或用不同的反应物进行的反应中，其它的极性有机溶剂如二氯甲烷或乙腈在单独使用或与其它试剂组合使用时可能是适宜的。此外，DMF与其它极性有机溶剂如二氯甲烷或乙腈的混合物应当在本发明的范围内。
图5的α-官能化反应适宜地是基本上非催化的。除了反应物本身，这些反应物在一些实施方案中可能是天然微酸性或碱性的，优选在基本没有加入的碱和酸催化剂或其它的酸性或碱性物质的情况下，发生α官能化。这有助于避免产生否则与碱性催化剂相关的副产物，和/或否则与酸催化剂相关的缩酮降解。虽然在本发明的α官能化过程中可能产生一些适度酸性或碱性的物种，但是这样的物种(如果有)的存在量不引起缩酮的过分降解，或者不过分地损害收率。
给体化合物62起着加入到环状缩酮化酮60的α位的一个或多个基团的至少一个源。广泛的各种这样的化合物是已知的，并且可以使用这些中的任何一种。对于α-卤化，优选的给体化合物62是其中卤素连接到氮上的那些化合物。这些是优选的给体化合物，原因在于，副产物倾向于是中性化合物而不是酸。例如，这样的给体化合物可以包括部分-C(O)-N(X)-，其中X是卤素原子。在官能化反应之后，该部分可以转化为更中性的部分-C(O)-N(H)-。这样的给体化合物还适宜地是水溶性的，因此容易与相对水溶性的、α官能化的环状缩酮化酮分离。在α-氯化的情况下，其中氯连接到氮上的适宜给体化合物62包括N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、二氯二甲基乙内酰脲、三氯异氰脲酸酯、这些的组合等。
环状缩酮化酮60和给体化合物62的相对量可以在宽范围变化。如果使用太少的给体化合物62，则可能导致不完全的转化，产物混合物等。另一方面，如果使用太多的给体化合物62，则可能观察到多官能化。通常，如果反应物60和62以化学计量量存在，或者如果存在官能团的非常轻微的化学计量过量，这是合宜的。因此，使用对给体化合物62相对于酮60提供的1.25∶1，优选1.1∶1，更优选1.05∶1当量的官能团将是适宜的。
可以在宽范围的温度进行图5的α官能化反应。但是，如果温度太低，反应可能进行得太慢。如果太高，则可能发生官能化酮64的分解。通常，优选在约-10℃至约35℃，优选约0至25℃范围内的温度进行该反应。
至少直到反应完成，尽可能如实际的，适宜地从反应中排除水。基于反应介质的总重量，优选的反应介质包括低于1％，优选低于0.2，更优选低于0.15重量百分比的水。
反应物和/或产物中的一些可能是光敏性的。因此，适宜的是，反应基本上在没有紫外光的情况下，例如在黑暗中发生。同样，也可以在没有紫外光，如在黑暗中发生得到的官能化产物的任选后处理和分离。
图5的反应任选可以在环境气氛下或在受保护的环境中如在一种或多种气体的惰性气氛中发生，所述的一种或多种气体包括氮、氩、氦、二氧化碳、这些的组合，和/或类似的气体。
在本发明的实践中，也可以使用用来进行酸敏性单缩酮酮，如图3中所示的化合物的α-卤化的其它程序。例如，可以在盐存在下进行卤化，所述的盐可以由一种或多种适宜的前体现场形成，并且相信其催化所需要的反应。通过结合一种或多种包括胺官能团和羧酸官能团而现场形成优选的盐。当在水溶液中结合时，包括这些官能团的一种或多种化合物将倾向于快速地形成盐，而没有酸敏性缩酮酮的任何过分降解。
作为一种选项，通过组合包含至少一种胺和至少一种羧酸的成分，现场提供该盐。胺的一个或多个胺部分可以是伯、仲或叔胺。可能适宜的是使用手性胺，以有助于形成手性卤化产物。适宜胺的实例包括简单的二烷基胺，或5元或更多元环胺的环状胺，如吡咯烷和咪唑烷、吗啉、哌啶和它们的衍生物(即，已知容易与酮缩合而形成烯胺的胺(EnaminesSynthesis，Structure，and Reactions by A.G.Cook，Marcel Dekker，New York，1969)，这些的组合等。羧酸可以从宽范围的有机酸中选择，并且可以是手性的，以有助于形成手性卤化产物。
作为另一种选项，通过使用同时包括胺官能团和羧酸官能团的一种或多种化合物而现场提供该盐。这些化合物的实例包括一种或多种氨基酸如L-脯氨酸。这些在水溶液中形成盐，并且可以是性的，以有助于形成手性产物。下面的实施例3描述了在L-脯氨酸存在下发生的单缩酮酮的α卤化。
作为另一种途径，通过单缩酮酮与适宜的碘给体反应，可以用碘基团α-官能化该酮。碘是非常活性的，并且在适宜的碘官能给体化合物存在下，容易发生单缩酮酮的α-官能化。优选的碘给体化合物是以更高氧化态结合碘的那些化合物。可商购的一种这样的化合物的实例是亚碘酰苯。可以由适宜的前体化合物在碱性、基本上无水的试剂中现场形成亚碘酰苯，以α-卤化单缩酮酮。适宜的前体的实例是二乙酰氧基碘苯。
有利的是，用来将二乙酰氧基碘苯转化为亚碘酰苯，然后用碘官能化所述的缩酮酮的试剂提供发生法沃斯基重排(下面进一步论述)的那些条件。因此，在用碘基团α-官能化所述的酮时，那么自动地发生需要的法沃斯基重排。在实际的作用中，即使多步，也是在单个反应中，发生缩酮酮到需要的缩酮酸(如图1b的化合物56)的转化。
在α官能化完成后，得到的α官能化的环状缩酮化酮可以进行常规的后处理和分离程序。一种示例性的后处理和分离程序包括将水加入到反应介质中。这形成分开的有机相和水相。许多副产物是水溶性的，并且倾向于进入到水相。官能化酮倾向于进入到有机相如MTBE(甲基叔丁基醚)中。然后根据需要，可以将合并的有机萃取物干燥、过滤并且浓缩。
虽然这些后处理和分离条件对于得到α官能化产物是适宜的，但是可能的是，一些产物在萃取回收过程中可能降解。为了在更大的规模上实施和/或在化合物进行下面所述的随后法沃斯基重排时，一种选项是取消此萃取后处理并且将官能化酮的溶液直接进行所述的重排。
在另一方面，本发明涉及将本文描述的α-官能化的环状缩酮化酮进行环缩小反应。可以由任何适宜的源，包括经由上述的一个或多个α官能化反应方案，得到α-官能化的环状缩酮化酮。在代表性的反应方案中，得到的环缩小产物包括含羰基-C(O)-部分的取代基。这样的取代基可以是酯、酸、盐、酰胺或其它羰基衍生物。
在本发明的实施中，法沃斯基重排是环缩小反应方案的一种示例性实例，其可以用来将环状缩酮化的α卤化酮转化为环缩小的、环状缩酮化的羰基官能产物。法沃斯基重排广泛论述于技术和专利文献中。参见，例如，March et al.，March’s Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure，第5版(2001)。
如图6所通常显示的，法沃斯基重排通常包括α-卤代酮30(例如，氯、溴或碘)与烷醇离子32反应，得到重排的含羰基产物34。R10、R11、R12和R13部分可以是任何单价部分，但是适宜的是没有包括相邻的酮和离去基团的部分，从而避免产生副产物的重排。通常，R10至R13基团可以是直链、支链和/或环状烷基，和/或烷氧基部分。为了示例的目的，示出Cl作为酮30的卤素，它是在相对于酮基C(O)的α位的碳原子中的一个的取代基。同时，基团R10在相对于酮基的另一个α位。为了示例的目的，将得到的产物34作为酯示出。但是，根据使用的反应条件和步骤，产物34可以是含羰基的酸、盐或其它羰基衍生物。
虽然法沃斯基反应的准确机理还不是明确地知道，但是可以示意性地描述该重排的结果。示意性地，可以认为法沃斯基重排是这样的重排，其中α-卤素取代基离开酮30，从而导致在相应的α碳处的空位。R10部分从其α位迁移而占据得到的由离去的卤素留下的空位。然后，烷醇离子32占据由R10部分的迁移而得到的空位。实际上，更可能的是，重排可能涉及如由March等，March’s Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure，第5版(2001)报道的对称环丙酮中间体。
图7示意性地显示在以下情况下的一般结果将法沃斯基重排应用于示例性的环状缩酮化的α官能化酮40和包括烷醇阴离子42或其前体之间的反应，以形成环状含羰基的产物44。烷醇阴离子42的源可以是醇。为了示例的目的，产物44是酯。以与图3的酮30的法沃斯基重排类似的方式，为了示例的目的示出部分X，作为在酮40中的α位中的离去基团。为了清楚的目的，在反应物中仅示出了酮、α取代基X和缩酮基团。应当理解，带有这些部分的6元环还可以包括其它的取代基，如上面相对于图5的反应产物限定的R1至R6取代基。另外，X、R13、Z1和Z2部分如上定义。酮40的C6和C1碳之间的键对应于图6中的酮碳和R10基团之间的键。
在离去基团X离开在酮40的α位处的C2(α)碳时，可以认为C6碳离开C1碳，然后连接到C2碳，从而占据由离去基团留下的空位。另外，作为反应物的环状骨架一部分的酮基成为产物中的侧链羰基取代基。同时，烷醇阴离子占据在新侧链C1酮碳上得到的空位，以形成酯部分。
注意，酮40包含含C1-C6碳的6元骨架。相反，环状酯产物44仅包含5元骨架。因此，在应用于环状α-卤化酮时，法沃斯基重排是环缩小反应的一个实例。
图7的法沃斯基重排优选是通过将酮反应物40在碱性、基本上无水的溶剂中加热而完成的。适宜的无水有机溶剂的实例包括乙醇、甲醇、这些的组合等。反应物40在溶剂中的浓度可以在宽范围内变化，但是适宜的是使用足够的溶剂，以至少基本上使所有的反应物在溶液中，以使收率最大化。然而，尽管如果需要，可以使用的是使用多于需要的溶剂以适宜地使反应物溶剂化，但是这样的实践将浪费溶剂。平衡这些利害关系，相对于约1至10重量份的溶剂，使用约1重量份的反应物应当是适宜的。
为了提供需要程度的碱度，反应介质适宜地结合一种或多种适宜的碱。实例包括NaOH、KOH、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、仲胺、吡啶、这些的组合等。在反应介质含有的碱的浓度可以在宽范围内变化。但是，如果使用太少，则不完全转化，导致混合物。另一方面，如果使用太多，则过量的碱被浪费，并且可能需要额外的酸，以在以后中和过量的碱。平衡这些利害关系，相对于约1至10重量份的反应物，使用约0.1至约5，优选约0.5至约2重量份的碱应当是适宜的。
重排反应可能在宽范围的温度进行，如在约-10℃至35℃至回流温度范围内的那些温度进行。优选将反应介质在回流下加热，从而以相对快的速率完成重排。
适宜地在受保护的环境如上面所述的那些中发生重排反应。干燥N2的惰性气氛将是适宜环境的一种实例。
此法沃斯基环缩小反应的产物44是酯，该酯通常在适宜的反应条件下水解成酸式盐。这是有利的，因为盐的形成避免了随后的产物44的碱诱导缩合。在重排反应完成后，可以将得到的环缩小产物44进行常规的后处理和分离程序。在此后处理和分离过程中，根据需要，可以将该酯转化为酸、盐或其它衍生物。
一种示例性的后处理和分离程序包括除去溶剂，以留下含有产物的残余浆液。然后，可以将该残余浆液在水相和有机相之间分开。有机萃取物含有中性物质(副产物和副产品)。然后，可以将适量的酸水溶液加入到水相中，以将介质的pH降低至约4至5。在进行此的过程中，将酸式盐转化为酸。可以将水相和有机相用额外的有机溶剂萃取一次或多次。然后，可以将合并的含有酸产物的有机萃取物干燥、过滤和/或浓缩，以回收产物。
图1b图示了用于制备外消旋缩酮酸式盐50的本发明原理。该化合物已经描述于德国专利文件DE4316576和DE4312832中。可以将外消旋盐50进行对映体纯化，以回收S-缩酮酸式盐，该S-缩酮酸式盐在例如制备具有图9中所示的化学式的葡糖激酶活化剂分子70中是有用的中间体。此葡糖激酶活化剂分子70处于作为用于治疗2型糖尿病的潜在地新治疗的第I阶段临床研究的评价中。
在如图1b中所示的第一反应步骤中，由缩酮化酮54制备α-氯-官能的缩酮化酮52。然后，通过α-氯-官能的缩酮化酮52进行法沃斯基重排，得到酸式缩酮56。将此酸式缩酮56通过与S-甲基苄胺(S-MBA)反应而转化为外消旋缩酮盐50。
图8示意性地显示了由缩酮化酮54得到图1b的对映体纯的手性(S)盐中间体50的一种途径。手性S-缩酮-酸S-MBA(S-甲基苄胺)盐中间体具有下面的结构
在步骤1和2中，并且根据图8的反应方案，由缩酮化酮54制备α-氯化的酮52，酮52进行法沃斯基重排，然后水解以将法沃斯基酯转化为外消旋缩酮酸56。在步骤3中，外消旋缩酮酸是与S-MBA反应，形成外消旋缩酮盐
步骤4中，外消旋缩酮盐混合物从适宜的溶剂混合物中重结晶数次，其中R型是更可溶性的。这允许由每次结晶回收日益增加的富S型沉淀物。可以使用的一种溶剂混合物包括环己烷、丙酮和水。然后，可以将回收的富S型混合物在实际的额外合成步骤中用作中间体，所述的合成步骤包括中间体的改性、接着与其它化合物反应，以构建葡糖激酶活化剂分子70。
再参考图8，步骤4不仅得到富S型组合物，而且得到富R型副产物。该富R型副产物可以用强碱外消旋化，以在步骤5至9中转化为外消旋缩酮酸式盐，以有效地再循环不需要的R-异构体和在原始重结晶期间失去的任何S-异构体。此外消旋混合物随后在步骤10中解析，这是如步骤4中进行的等价操作。因此，步骤5至10的前馈/后馈再循环程序预期完成此回收。
步骤5中，将强碱用来使非外消旋缩酮酸式盐的手性碳脱质子化。现在缩酮酸式盐作为非手性二价阴离子存在。步骤6中，加入水，以将二价阴离子转化成外消旋的水溶性羧酸单价阴离子。
步骤7中，用酸将缩酮酸单价阴离子脱质子化，以形成外消旋缩酮酸。得到的外消旋缩酮酸比所述的单价阴离子更不溶于水性混合物中，因此在步骤8中萃取入有机组合物中。
步骤9中，外消旋缩酮酸与S-MBA反应，形成外消旋缩酮-酸S-MBA盐。步骤10中，外消旋混合物再次经由多次重结晶解析，得到相对纯的S-缩酮盐对映体。将来自步骤10的富S型物质与来自步骤4的富S型物质合并，并且将两种富S型的物流的合并物用于GK-2合成。将来自步骤10的富S型副产物再循环到步骤4。
现在，将参考下列实施例进一步描述本发明。
实施例 实施例1 3，3-二甲基-1，5-二氧杂螺[5.5]十一烷-9-酮。
组装连续萃取装置。500mL萃取溶剂罐装有250mL正己烷和5.00g碳酸氢钠。将油浴加热至90℃。500mL反应罐装有82.5g(0.792mol，2.33equiv)新戊二醇，338mL H2O，0.79mL(1.45g，14.8mmol，4.35mol％)的98％硫酸和38.08g(0.340mol)的1，4-环己烷二酮。然后将正己烷(85mL)加入以使罐容积到萃取器返回侧臂(return sidearm)。立即将萃取罐浸渍在油浴中，并且将反应混合物的搅拌速率提高至在萃取器中在下面的(水)相充分混合而在上面的(正己烷)相不充分混合的点。将萃取继续99h。
将悬浮液冷却至25℃，并且抽滤沉淀物，用50mL正己烷洗涤，并且于25℃空气干燥2h，提供10.71g粗制的双缩酮，为无色固体。从合并的母液中蒸馏出大量的正己烷，并且将得到的悬浮液冷却(95g)。加入甲醇(250mL)，并且将163mL的甲醇-己烷共沸物(28∶72)和甲醇的混合物蒸馏至60℃的塔顶温度(head temperature)(浴90℃)。将悬浮液(168g)冷却至25℃，并且在10min内滴加水(100mL)。在搅拌过夜后，抽滤沉淀物，并且于25℃空气干燥数小时，提供7.22g额外的粗制双缩酮，为无色固体。
将母液通过蒸馏(干冰-丙酮指形回流冷凝管)于30-35℃和40-45mmHg浓缩(146mL收集的馏出物)。将得到的悬浮液冷却至0-5℃，并且搅拌90min。抽滤沉淀物(将母液用来完成传递)，并且于25℃空气干燥24h，提供50.17g(74.5％)的单缩酮54，为无色固体。
将合并的粗制双缩酮批料(crops)(17.62g)再悬浮于200mL水中，并且搅拌1h。将不溶性物质抽滤，并且于25℃空气干燥6h，提供13.06g的双缩酮，为无色固体。
实施例2 8，8-二甲基-6，10-二氧杂螺[4，5]癸烷-2-羧酸 在箔纸覆盖的烧瓶中，将1.000g(5.04mmol)实施例1的单缩酮和0.674g(5.04mmol)的N-氯琥珀酰亚胺在1.0mL无水DMF中的溶液于25℃搅拌69h。在关闭实验室灯光的情况下，加入水(10mL)，并且用5mLMTBE萃取混合物5次。将合并的MTBE萃取物干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩(旋转蒸发器，于30℃和100mm Hg；然后真空泵，于25℃和1mm Hg，进行30min)，提供1.135g粗制的氯代酮产物，为淡黄色固体。
通过将1.14g(17.3mmol)的85％KOH粒料溶解于70℃的5.0mL无水乙醇中，制备KOH的乙醇溶液。然后，于70℃，将1.135g(～4.88mmol)粗制的氯代酮在7.0mL的无水乙醇中的溶液在12min内滴加到KOH的乙醇溶液中。将得到的悬浮液回流1h(浴80℃)(干燥N2)。
将悬浮液冷却，并且在旋转蒸发器上，于30℃和40mm Hg除去乙醇。将残余浆液在5mL H2O和5mL MTBE之间分开。将水层用5mLMTBE再萃取两次。这些萃取物含有中性物质。
加入MTBE(5mL)，接着加入1.0M柠檬酸水溶液(7.0mL)，使pH成为4-5。进行层分离。将水层用5mL MTBE萃取5次。这些萃取物含有得到的羧酸。将合并的含有羧酸的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩(旋转蒸发器，于30℃和100mm Hg；然后真空泵，于25℃和1mmHg，进行15h)，提供679mg(62.8％)的化合物56，为茶色固体。
实施例3 8，8-二甲基-6，10-二氧杂螺[4，5]癸烷-2-羧酸 将10.00g(50.44mmol)实施例1的单缩酮，7.072g(53.0mmol，1.05equiv)的N-氯琥珀酰亚胺，581mg(95.04mmol，10mol％)的L-脯氨酸和50mL异丙醇的混合物于-5℃搅拌21.5h，制备粗制氯代酮的悬浮液。
于70℃制备15.02g(227.6mmol)的85％氢氧化钾在60mL无水乙醇中的溶液。然后，在20min内，于70℃，将粗制的氯代酮悬浮液经由特氟隆(Teflon)套管加入。将得到的悬浮液回流(浴80℃)1h。
将悬浮液冷却，并且在旋转蒸发器上，于30℃和50-40mm Hg除去溶剂。将残余物放入50mL H2O中，用50mL甲苯洗涤2次，并且用25mLMTBE洗涤3次。然后，将悬浮液加入到300mg碳载18重量％氢氧化钯中，并且将悬浮液于25℃和36-32psi H2氢化17h。通过硅藻土过滤，除去催化剂。将甲苯加入到母液中。加入柠檬酸(70ml，2M)，以将pH降低至4。进行层分离，并且将水层用25mL甲苯再萃取4次。将合并的萃取物干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩(旋转蒸发器，于30℃和25mm Hg；然后真空泵，于25℃和1mm Hg，进行4h)，提供6.59g(61.0％)的化合物56，为茶色固体。
实施例4 8，8-二甲基-6，10-二氧杂螺[4，5]癸烷-2-羧酸 制备1.33g(20.2mmol)的85％氢氧化钾粒料在10mL甲醇中的溶液，并且将其在水浴中冷却。加入实施例1的单缩酮的酮(1.000，5.04mmol)，接着加入1mL甲醇。将黄色溶液于25℃搅拌60sec。加入二乙酰氧基碘苯(1.625g，5.04mmol)，接着加入1mL甲醇。将溶液于25℃搅拌1h。在这些反应条件下，形成亚碘酰苯，该亚碘酰苯起着给体化合物的作用，以用碘官能团对缩酮酮进行α-官能化。此外，用来用碘官能团对缩酮酮进行官能化的反应介质通常提供进行法沃斯基重排反应的条件。因此，一旦形成α-碘-官能化物质，该物质自动地进行根据法沃斯基方案的重排。
在旋转蒸发器上，于30℃和70mm Hg除去甲醇。将残余物在15mL水和15mL甲苯之间分开。将水层用15mL甲苯再洗涤4次。将甲苯(15mL)加入到水层中，接着加入2M柠檬酸(10mL)，以将pH降低至4。进行层分离，并且将水层用15mL甲苯再萃取4次。将合并的酸后(post-acid)甲苯萃取物干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩(旋转蒸发器，于30℃和25mm Hg；然后真空泵，于25℃和1mm Hg，进行3h)，提供0.757g(70.0％)的化合物56，为浅黄色固体。
权利要求
1.制备式Ia羧酸的方法
其中Z1和Z2独立地表示一价基团，或如由虚线表示的，是环结构的共同成员，从而提供二价部分-Z1-Z2-；并且R2至R6取代基中的每一个独立地表示一价基团，或R2至R6取代基中的任何两个是环结构的共同成员，该方法包括步骤a)和/或b)，其中
步骤a)包括式IIa的酮化合物与给体化合物的反应，
其中Z1和Z2和R2至R6如上定义，并且R1是一价基团，形成式IIIa的α卤化酮
其中X是卤素，并且Z1和Z2以及R1至R6如上定义，和
步骤b)包括式IIIa的α卤化酮在碱性反应介质中的法沃斯基重排，形成式Ia的羧酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式Ia的羧酸是式Ib的化合物，
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，式IIIa的α卤化酮是
其中X是Cl或I。
4.根据权利要求1至3所述的方法，其特征在于，在用于形成其中X是氯的式IIIa的α卤化酮的步骤a)中，所述的给体化合物选自N-氯琥珀酰亚胺，二氯二甲基乙内酰脲，三氯异氰脲酸酯和这些的组合。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的给体化合物是N-氯琥珀酰亚胺。
6.根据权利要求1至5所述的方法，其特征在于，在用于形成其中X是氯的式IIIa的α卤化酮的步骤a)中，使用包含DMF的极性溶剂。
7.根据权利要求1至5所述的方法，其特征在于，在胺和羧酸存在下或在氨基酸存在下，进行步骤a)中的式IIIa的α卤化酮的形成。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，使用氨基酸L-脯氨酸。
9.根据权利要求1至8所述的方法，其特征在于，在用于形成其中X是氯的式IIIa的α卤化酮的步骤a)中，所述的反应在-10℃至35℃范围内的温度发生。
10.根据权利要求1至3所述的方法，其特征在于，在用于形成其中X是碘的式IIIa的α卤化酮的步骤a)中，所述的给体化合物是二乙酰氧基碘苯。
11.根据权利要求1至10所述的方法，其特征在于，用于步骤b)中的法沃斯基重排的碱性反应介质是碱金属氢氧化物在低级醇中的溶液。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，使用在甲醇或乙醇中的氢氧化钾。
13.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，在如权利要求11和12中限定的碱性反应介质存在下进行其中X是碘的式IIIa的α卤化酮的形成，并且将在这些条件下形成的其中X是碘的式IIIa的α卤化酮直接重排成式Ia的羧酸。
14.式IIIa的α卤化酮
其中X是卤素；Z1和Z2中的每一个独立地表示一价基团，或如由虚线表示的，是环结构的共同成员，从而提供二价部分-Z1-Z2-；并且R1至R6取代基中的每一个独立地表示一价基团，或R1至R6取代基中的任何两个是环结构的共同成员。
15.式IIIc的α卤化酮
16.式IIId的α卤化酮
17.式IIa的酮
其中Z1和Z2中的每一个独立地表示一价基团，或如由虚线表示的，是环结构的共同成员，从而提供二价部分-Z1-Z2-；并且R1至R6取代基中的每一个独立地表示一价基团，或R1至R6取代基中的任何两个是环结构的共同成员。
18.式IIb的酮
19.如权利要求1至13中所要求的方法在制备式V化合物中的应用
20.制备式V的方法
该方法包括步骤a)和或b)，其中
步骤a)包括式IIb的酮的α卤化，
形成式IIIb的α卤化酮
其中X是Cl或I，并且
步骤b)包括式IIIb的α卤化酮的法沃斯基重排，生成式Ib的羧酸
21.如上定义的新方法和中间体。
全文摘要
用于酸敏性酮，特别是环状的酸敏性缩酮化酮α单卤化的方法。作为一种途径，将酮与卤素给体化合物如N-氯琥珀酰亚胺在无水、高极性有机试剂如二甲基甲酰胺(DMF)中反应。作为另一种单卤化途径，观察到，由胺和羧酸生成的有机盐催化在包含醇溶剂(甲醇，乙醇，异丙醇等)的试剂中缩酮化酮的单卤化。该单卤化即使在-5℃也快。该盐可以由包括胺和/或羧酸的成分现场快速形成，而没有过分降解酸敏性缩酮。使用亚碘酰苯单氧化芳基酮。将此方法应用于酸敏性单缩酮酮的单卤化。制备单卤化酸敏性酮的能力有利于使用卤化酸敏性酮的合成。刚好作为实例，卤化酸敏性酮的容易合成对于合成可用作制备葡糖激酶活化剂中的中间体的S-缩酮-酸S-MBA(S-甲基苄胺)盐提供一种新途径。作为此方案的概述，使用本发明的单卤化方法制备单卤化的环状缩酮化酮。然后将卤化化合物在一定条件下进行法沃斯基重排，以提供需要的手性盐的外消旋酸对应物。需要的手性盐容易从外消旋混合物中以对映体纯形式回收。
文档编号C07D319/08GK101296917SQ200680039479
公开日2008年10月29日 申请日期2006年10月13日 优先权日2005年10月24日
发明者彼得·约翰·哈林顿, 希拉拉尔·N·哈特里 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司