专利名称：一种选择性脱溴合成26－溴代－16,22－二氧代－胆甾醇的方法
技术领域：
本发明涉及一类26-溴代-16，22-二氧代-胆甾醇化合物的合成方法，即从5，6，26-三溴代-16，22-二氧代-胆甾醇出发，选择性地脱除5，6-溴，顺利地制备了26-溴代-16，22-二氧代-胆甾醇，为其合成提供了一条新的路线。
背景技术：
26-溴代-16，22-二氧代-胆甾醇(化合物1)是铃兰皂甙元(Kryptogenin)的衍生物，它们是一类重要的化合物，可以用来合成偏诺皂甙元(Pennogenin，参见CN02150907.7；Chinese Science in China Ser.B Chemistry，2004，47，142)、虎眼万年青皂甙(OSW-1，参见CN 200610029252.2)以及澳洲茄胺(Solasodine，参见CN200710039217.3)等天然产物。
田伟生等人在合成偏诺皂甙元的过程中，实现了化合物1的合成，但是效率较低(参见CN 02150907.7)
后来，田伟生小组又发展了一种高效的合成26-溴代-16，22-二氧代-胆甾醇化合物的方法(参见CN 200610029252.2) 本发明从5，6，26-三溴代-16，22-二氧代-胆甾醇(化合物2)出发，通过控制反应条件，选择性地脱除5，6-溴，顺利地制备了化合物1，为化合物1的合成提供了一条新的路线。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成26-溴代-16，22-二氧代-胆甾醇的新方法。
本发明所述的26-溴代-16，22-二氧代-胆甾醇化合物的合成方法如下5，6，26-三溴代-16，22-二氧代-胆甾醇2溶解在极性溶剂中，加入锌粉和NH4Cl，在-20℃～回流温度下反应0.1～24h，得到26-溴代-16，22-二氧代-胆甾醇化合物1，化合物2与锌粉及NH4Cl的摩尔比是1∶1～20∶0～20；所述的极性溶剂是醇类溶剂、CH2Cl2、CHCl3、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃(THF)、乙醚、1，4-二噁烷(dioxane)、乙腈、丙酮、二甲亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、HOAc或者它们的混合溶剂，所述的醇类溶剂是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁醇或者叔丁醇；上述反应中，所述的化合物1和2的结构如下所示 其中，R为H、MOM、Bn、PMB、THP、Tr、Ac、Bz、Piv、TMS、TES、TBS或者TBDPS。
其中，MOM是甲氧亚甲基，Bn是苄基，PMB是对甲氧基苄基，THP是四氢吡喃基，Tr是三苯甲基，Ac是乙酰基，Bz是苯甲酰基，Piv是特戊酰基，TMS是三甲基硅基，TES是三乙基硅基，TBS是叔丁基二甲基硅基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基。
具体实施方法通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
本发明的化合物2a～2d参照文献的方法合成(参见CN 200610029252.2)。
实施例1 化合物1a的合成 将200mg化合物2a溶于5ml乙醇中，加入75mg(4.0eq)锌粉和38mg NH4Cl(2.5eq)，加热回流2小时，过滤除去固体，将乙醇旋干，所得残留物用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩得反应粗产物，快速柱层析得化合物1a 108mg(产率70.1％)。
化合物1aC29H43BrO4；FW 534；m.p.150-151℃，[α]D24-193.5°(c 1.01，CHCl3)；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ5.38(1H，d，J＝4.4Hz，6-H)，4.62(1H，m，3-H)，3.45(2H，d，J＝5.2Hz，26-H)，2.17(3H，s，OAc)，1.04(6H，s，18，19-CH3)；MS(ESI)535(M++1，100％)，537(M++1+2，95.2％)；IR v2960，1728，1456，1375，1247，1021cm-1；元素分析理论值C 65.04％，H 8.09％，测量值C 65.46％，H 8.42％。
实施例2 化合物1a的合成(HOAc作溶剂)200mg化合物2a溶于5ml HOAc，加入150mg(8.0eq)锌粉，加热至65℃反应8小时，加水和乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩，快速柱层析得化合物1a 115mg(产率74.5％)。
化合物1a数据同前。
实施例3 化合物1b的合成 将200mg化合物2b溶于5ml乙醇/THF(V/V＝1/1)中，加入146mg(10.0eq)锌粉和119mgNH4Cl(10.0eq)，加热回流至原料消失，过滤除去固体，将溶剂旋干，所得残留物用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩，快速柱层析得化合物1b 99mg(产率60.2％)。
化合物1bC43H59BrO3Si；FW 730；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.69-7.65 and 7.40-7.36(10H，m，Ar)，5.35(1H，d，J＝4.8Hz，6-H)，3.45(1H，m，3-H)，311(2H，m，26-H)，1.05(15H，s，t-Bu and18.19-CH3)，MS(ESI)731，733.
实施例4 化合物1c的合成 将100mg化合物2c溶于5ml甲醇/CH2Cl2(V/V＝1/1)中，加入94mg(10.0eq)锌粉和38mg NH4Cl(5.0eq)，加热回流至原料消失，过滤除去固体，将溶剂旋干，所得残留物用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩，快速柱层析得化合物1c 41mg(产率53.1％)。
化合物1cC29H45BrO4；FW 536；MS(ESI)536(M+，98％)，538(M++2，100％).
实施例5 化合物1d的合成 将100mg化合物2d溶于5ml乙醇中，加入52mg(6.0eq)锌粉和105mg NH4Cl(15.0eq)，加热回流至原料消失，过滤除去固体，将溶剂旋干，所得残留物用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩，快速柱层析得化合物1d 52mg(产率65.7％)。
化合物1dC34H45BrO4；FW 596；MS(ESI)596(M+，100％)，598(M++2，96％).
权利要求
1.一类26-溴代-16，22-二氧代-胆甾醇化合物的合成方法，其特征是所述的合成方法如下
5，6，26-三溴代-16，22-二氧代-胆甾醇2溶解在极性溶剂中，加入锌粉和NH4Cl，在-20℃～回流温度下反应0.1～24h，得到26-溴代-16，22-二氧代-胆甾醇化合物1，化合物2与锌粉及NH4Cl的摩尔比是1∶1～20∶0～20；所述的化合物1与化合物2的结构如下所示 其中，R为H、MOM、Bn、PMB、THP、Tr、Ac、Bz、Piv、TMS、TES、TBS或者TBDPS；MOM是甲氧亚甲基，Bn是苄基，PMB是对甲氧基苄基，THP是四氢吡喃基，Tr是三苯甲基，Ac是乙酰基，Bz是苯甲酰基，Piv是特戊酰基，TMS是三甲基硅基，TES是三乙基硅基，TBS是叔丁基二甲基硅基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基。
2.一种如权利要求1所述的甾体化合物的合成方法，其特征是所述的极性溶剂是醇类溶剂、CH2Cl2、CHCl3、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙醚、1，4-二噁烷、乙腈、丙酮、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、HOAc或者它们的混合溶剂。
3.一种如权利要求2所述的甾体化合物的合成方法，其特征是所述的醇类溶剂是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁醇或者叔丁醇。
全文摘要
本发明涉及一种合成26－溴代－16，22－二氧代－胆甾醇1的新方法，即从5，6，26－三溴代－16，22－二氧代－胆甾醇2出发，选择性地脱除5，6－溴，顺利地制备了化合物1。该反应过程如上式，本发明的方法操作简单，具有很强的实用性。
文档编号C07J9/00GK101037464SQ20071003972
公开日2007年9月19日 申请日期2007年4月20日 优先权日2007年4月20日
发明者田伟生, 王静, 林静容, 许启海 申请人:中国科学院上海有机化学研究所