合成氟喹诺酮的方法

专利名称：合成氟喹诺酮的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备氟喹诺酮的方法。

背景技术：
氟喹诺酮是由化学合成得到的显示光谱抗菌作用的抗生素。这些化合物抑制局部异构酶II或DNA促旋酶，并由此复制和转录细菌的DNA。
作为氟喹诺酮的例子，特别可以提到洛美沙星(lomefloxacin)、环丙沙星(ciprofloxacin)、诺氟沙星(norfloxacin)和培氟沙星(pefloxacin)，它们的结构由下面的式子所表示。

洛美沙星Ra＝乙基，Rb＝3-甲基-1-哌嗪基(piperazinyl)，Rc＝F； 环丙沙星Ra＝环丙基，Rb＝1-哌嗪基，Rc＝H； 诺氟沙星Ra＝乙基，Rb＝1-哌嗪基，Rc＝H； 培氟沙星Ra＝乙基，Rb＝4-甲基-1-哌嗪基，Rc＝H。
文献(US 4,146,719；FR 2555584；Hiroshi Koga等人，J.Med.Chem.，1980，23，1358-1363；Domagala等人，J.Med.Chem，1991，34，1142-1154)中报导了合成这些化合物的几种方法。这些方法通常包括实施两个步骤，特别包括以下步骤a)将羧酸脂(3)水解成相应的酸(2)，接着是b)通过基团Rb的前体剂(precursor agent)、特别是哌嗪衍生物，进行卤素原子如Cl或F的亲核取代，由此获得需要的氟喹诺酮(1)(反应式I)。水解和取代这两个化学反应也可以以相反的顺序实施，先是卤素核的亲核取代，然后是酯的水解。

反应式I 步骤b)通常在如吡啶或乙腈的有机溶剂存在下在回流条件下进行，或者还有DMF、任选在如三乙胺的有机碱存在下而实施(Domagala等人，J.Med.Chem，1991，34，1142-1154)。
包括步骤b)的在水中制备氟喹诺酮的方法最近已经在文献(M.SaeedAbaee等人，Heterocyclic Communications，Vol.11，No.5，2005)中报导。然而，该反应伴随着形成大量的位置异构体。此外，必需在很高的温度下加热反应介质几小时。


发明内容
现在已经开发了以有限的步骤制备氟喹诺酮的新方法。特别是，根据此方法，上述的步骤a)和b)有利地以一个单独的步骤来实施。
另外，在水中实施该方法构成了相当可观的经济和生态优势。
最后，该方法能高产率和高纯度地获得各种取代的氟喹诺酮。有利地，根据本发明的方法，可能获得大于90％、甚至大于96％的产率。
因此，本发明涉及制备式(I)化合物或者其水合物或者其酸性或碱性加成盐的方法
其中，R1表示选自氢、烷基或NRR′中的基团； R2表示氟原子； R3、R4相同或不同，且 -独立地表示氢、烷基、环烷基、羟基、芳烷基，所述烷基、环烷基、芳烷基能被一个或几个羟基、或NRR′任选地取代； 或者 -与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，所述杂环基被选自烷基、羟基、烷氧基、-C(＝O)烷基、NRR′、＝NOR、芳烷基、芳基、杂芳基中的一种或几种基团任选地取代， 所述烷基、芳基和杂芳基能被选自烷基、卤素、全氟烷基、烷氧基、NRR′中的一种或几种基团任选取代； R5表示选自氢、烷基、环烷基、芳基、NR(CHO)或NRR′中的基团，所述烷基和芳基能被选自卤素或羟基中的一种或几种基团任选地取代； X表示CR8基团或氮原子； R8表示选自氢、卤素、烷基或烷氧基中的基团，或者R8与R5形成杂环基，该杂环基被一个或几个烷基任选取代； R、R′相同或不同，独立地表示氢或烷基； 所述方法包括 i)使式(II)化合物与式R3R4NH的胺在水中反应，
其中， R1、R2、R5和X如上面所定义， R6表示卤素原子， R7表示烷基； 以及任选地 ii)回收所得到的式(I)的化合物。

具体实施例方式 根据本发明，烷基表示具有1-20个碳原子、优选1-5个碳原子的直链或支链的饱和烃基。当它们为直链时，特别提到甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十六烷基和十八烷基。当它们为支链或被一个或几个烷基取代时，特别提到异丙基、叔丁基、2-乙基己基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、1-甲基戊基和3-甲基庚基。
本发明的烷氧基为式-O-烷基的基团，所述烷基如上面所定义。
在卤素原子(Hal)中，更特别提到氟、氯、溴和碘原子，优选氯或氟。
环烷基为具有3-10个碳原子的单环、二环或三环饱和或部分饱和的非芳烃基的基团，例如环丙基、环戊基、环己基或金刚烷基(adamantyl)，以及含有一个或几个不饱和键的相应的环。
芳基表示具有6-10个碳原子的单环或二环的芳烃系统。在芳基中，特别可以提到苯基或萘基，更特别是由至少一个卤素原子取代的苯基或萘基。
芳烷基表示芳基和烷基如以上所定义的芳基-烷基基团。在芳烷基中，特别可以提到苯甲基或苯乙基。
杂芳基表示含有选自氮、氧和硫中的一种或几种杂原子的、具有5-10个碳原子的单环或二环的芳香族系统。在杂芳基中，可以提到噻吩基、吡嗪基、噁唑基、呋吖基(furazanyl)、吡咯基、1，2，4-噻二唑基(thiadiazolyl)、1，5-二氮杂萘基(naphthyridinyl)、哒嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、咪唑[1，2-a]吡啶、咪唑[1，2-b]噻唑、噌啉基(cinnolinyl)、三嗪基、苯并呋咱喃基(benzofurazanyl)、吖吲哚基(azaindolyl)、苯并咪唑基、苯并吡嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯吡啶基(pyrrolopyridyl)、咪唑吡啶基、苯并氮杂吲哚、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、三唑基、四唑基、中氮茚基(indolizinyl)、异噁唑基、异喹啉基、异噻唑基、噁二唑基(oxadiazolyl)、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基(purinyl)、喹唑啉基、喹啉基(quinolinyl)、异喹啉基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、三嗪基、异噻唑基、咔唑基，以及具有苯环的缩合基团。优选的杂芳基包括吡嗪基、吡咯基、喹喔啉基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、异噁唑基、异噻唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻唑基、咔唑基、噻二唑基，以及具有苯环的缩合基团，并且特别是喹啉基(quinolynyl)、咔唑基、噻二唑基。
杂环基表示含有选自N、O或S中的一个或几个杂原子的、具有5-10个碳原子的单环或二环饱和的或部分不饱和的非芳香族系统。在杂环中，特别提到环氧基(oxiranyl)、吖丙啶基(aziridinyl)、四氢呋喃基、二氧戊环基(dioxolanyl)、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢苯硫基(tetrahydrothiophenyl)、二硫戊环基(dithiolanyl)、噻唑烷基(thiazolidinyl)、四氢吡喃基、二噁烷基(dioxanyl)、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢噻喃基(tetrahydrothiopyranyl)、二噻烷基(dithianyl)、硫吗啉基(thiomorpholinyl)、二氢呋喃基、2-咪唑啉基、2，-3-吡咯啉基(2，-3-pyrrolinyl)、吡唑啉基、二氢苯硫基、二氢吡喃基、吡喃基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、四氢嘧啶基(tetrahydropyrinidinyl)、二氢硫吡喃基，和与苯环稠合而产生的相应的基团，更特别是哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基和吗啉基环。
具有充足的酸官能(acid function)或充足的碱官能(basic function)或两者都有的如上所定义的式(I)的本发明的化合物可以包括相应的有机酸盐或无机酸盐或者有机碱盐或无机碱盐，优选药理上可接受的形式。它们也可以两性离子的形式存在。
用本发明的有用的化合物来形成酸加成盐，其中，存在如氨基、烷氨基或二烷氨基的碱官能。优选药理上可接受的、即无毒的酸加成盐。以最佳方式来选择挑选的盐，以与通常的药物赋形剂相容并适合于口服或注射给药。本发明所使用化合物的酸加成盐可以通过使用或采用已知的方法由游离碱(free base)与适当的酸反应来制备。适合用于制备这些盐的酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、各种有机羧酸和磺酸，如乙酸、柠檬酸、丙酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、抗坏血酸、苹果酸、甲磺酸、甲苯磺酸、脂肪酸。
当本发明有用的化合物含有羧基或充足的酸活性结构拼接(acidbioisoster)时，可以形成碱加成盐。可以使用的为了制备碱加成盐的碱优选包括如下的碱，即当与游离酸结合时产生药理上可接受的盐，也就是说该盐的阳离子以盐的药理剂量对患者是无毒的的碱，使得在游离碱中固有的有益的抑制作用并不被由阳离子起到的第二作用所消除。在本发明的范围内包括衍生自碱土金属盐的药理上可接受的盐包括衍生自下列碱的盐氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌、氢氧化铵(ammonia hydroxide)、乙二胺以及其它。
在本发明的方法中可以以溶剂化物(如水合物)的形式容易地制备或形成本发明有用的化合物。本发明的有用化合物的水合物可以通过使用有机溶剂如二噁烷、四氢呋喃或甲醇将含水/有机溶剂的混合物再结晶容易地制备。
本发明的式(II)的有用的化合物是R1优选表示氢原子的化合物。
R3、R4优选与它们所连接的氮原子形成杂环基团，特别是哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或吗啉基。
R3、R4优选与它们所连接的氮原子形成哌嗪基。
R5优选表示烷基、环烷基或芳基，特别是乙基或环丙基或由一个或几个氟原子取代的苯基。
R8优选表示H、F、Cl或OCH3。
根据变异体，R8与R5形成杂环基Hetl


优选表示优选含有5-7个键，特别是6个键的杂环基团，更特别是选自任选由一个或几个烷基取代的以下杂环基团
R6优选表示氟、氯或溴原子，更优选氟原子。
更优选式(I)的化合物可以选自以下 -洛美沙星 -诺氟沙星 -环丙沙星 -培氟沙星 -格帕沙星(grepafloxacin)或妥美沙星(tomefloxacin) -氧氟沙星(ofloxacin)或左氧氟沙星(levofloxacin) -氟罗沙星(flerofloxacin) -沙拉沙星(sarafloxacin) -加替沙星(gatifloxacin) -恩氟沙星(enrofloxacin) -二氟沙星(difloxacin) -替马沙星(temafloxacin) -氨氟沙星(amifloxacin) -西他沙星(sitafloxacin) -达氟沙星(danofloxacin) -克林沙星(clinafloxacin) -巴洛沙星(balofloxacin) -莫西沙星(moxifloxacin) -司帕沙星(sparfloxacin) -那氟沙星(nadifloxacin) -马波沙星(marbofloxacin) -洛氟沙星(lofloxacin) -芦氟沙星(rufloxacin) -依诺沙星(enofloxacin) -吉米沙星(gemifloxacin) -曲氟沙星(trovafloxacin) -托氟沙星(tosufloxacin)。
步骤i)中实施的式R3R4NH的胺优选为相对于式(II)化合物的摩尔数为1-5当量、更优选2-4当量，特别是3当量。令人意外的是，实际上证明了使用的胺的当量数增加可能加速反应，使得基于3当量，在反应温度下仅几小时后就获得大于90％的转化率。
步骤i)优选在无机碱存在下进行，更优选在碱金属碳酸盐或碳酸氢盐的存在下，特别是K2CO3、KHCO3、Na2CO3或者NaHCO3，特别优选K2CO3。K2CO3有利地使得加速反应动力学并导致非常低的杂质比率成为可能。
存在于介质中的无机碱的量不是关键的。关于式(II)的化合物，该量可以在1.2-5摩尔当量之间变化，且优选为3-5。
反应可以在很宽的温度范围内发生，特别是在20-200℃之间。该反应优选在60-120℃之间，更优选在90-100℃之间进行。
反应需要的时间可以有相当大的变化，取决于许多因素，特别是反应温度和反应物的性质。持续时间约3小时至约12小时通常是足够的。
可以通过传统的方法从反应混合物中回收由此所制备的化合物。例如，可以通过在控制的pH下结晶，也可以通过添加使产物不溶的溶剂，或者通过用与水不相混溶的有机溶剂来萃取反应介质、再从萃取物中蒸馏溶剂来回收化合物。此外，如果需要，可以通过各种技术来进一步提纯产物，如重结晶、再沉淀或者各种色谱技术，特别是柱色谱法或者制备薄层色谱法。
可以理解本发明的有用的化合物可以含有反对称中心。这些反对称中心在R或S构型上可以是独立的。对于本领域的技术人员来说，本发明的某些有用的化合物也可以呈现几何异构是很显然的。应该理解本发明包括上述式(I)化合物的单个几何异构体、立体异构体以及它们的混合物，包括外消旋混合物。可以通过使用或采用已知的方法如色谱技术或优选的重结晶技术从它们的混合物中分离这些类型的异构体，或者分别从它们的中间体的适当异构体来制备它们。
另外，本发明的方法包括在步骤i)或ii)之后的步骤，在该步骤中，将所得到的式(I)的化合物与盐酸溶液反应，按这种方法得到相应的盐酸盐。
通式(II)的化合物是可商购的，和/或可以通过使用或采用本身已知的和/或本领域技术人员范围内已知的任何方法来制备，特别是通过R.C.Larock在Comprehensive Organic Transformations，VCH Pub.，1989中描述的方法，或者通过使用或采用下面的实施例所描述的方法。
式(II)的化合物特别可以由式(III)的化合物来制备
其中，R1、R2、R6、X和R7如上述通式(II)中所定义。
通过实施例，在约100℃的温度下，在极性非质子溶剂(polar aproticsolvent)如DMF(二甲基甲酰胺)中，在有机碱或无机碱如K2CO3或NaH存在下，式(III)的化合物与化合物R5-Hal反应。
X＝CR8的式(III)的化合物可以由式(IV)的化合物制备
其中，R1、R2、R6、R8和R7如上述通式(III)中所定义。
通过实施例，通过加热至约230℃的温度在Ph2O中进行分子内环化作用。
式(IV)的化合物可以由式(V)的化合物来制备
其中，R1、R2、R6和R8如上述通式(IV)中所定义。
特别可以通过将式(V)的化合物与式(VI)的化合物偶联来获得式(IV)的化合物
其中，Alk基独立地表示如式(IV)所定义的烷基和R7。该偶联可以在105℃下例如在甲苯中进行。
根据另一方面，式(II)的化合物可以由式(VII)的化合物来制备
其中，R1、R2、R5、R6、R7和X如通式(II)中所定义，且Hal表示卤素原子。
式(VII)的化合物可以由式(VIII)的化合物来制备
其中，R1、R2、R6、R7、X和Hal如通式(VII)中所定义，且Alk表示烷基。
此步骤可以通过在如CH2Cl2或乙醇(EtOH)的溶剂中使胺R5NH2在式(VIII)的化合物上反应来进行。
式(VIII)的化合物可以由式(IX)的化合物来制备
其中，R1、R2、R6、R7、X和Hal如通式(VIII)中所定义。
通过实施例，该反应可以通过在乙酸酐中使化合物HC(OAlk)3在式(IX)的化合物上反应来进行。
式(IX)的化合物可以由式(X)的化合物来制备
其中，R1、R2、R6和X如通式(VII)中所定义，且基团Hal独立地表示卤素原子。
通过实施例，该反应可以通过在乙腈中的MgCl2和三乙胺(TEA)存在下，将式R7O(CO)CH2COOK的化合物反应而进行。
下面示出了说明根据本发明制备式(II)有用的化合物的方法的反应式。

反应式II
反应式III 在上述反应中，当在最终产品中需要时，可能需要保护反应性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代、羧基，以防止它们不合需要地参与反应。根据通常的实践，可以使用传统的保护基团，例如见T.W.Green和P.G.M.Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley和Sons，1991；J.F.W.McOmie in Protective Groups in Organic Chemistry，Plenum Press，1973。
碱性产物或所使用的反应物是可商购的和/或通过使用或采用已知的方法来制备的，如在实施例中描述的方法或它们的显然的化学等价方法。
下面的实施例说明了本发明但并不限制本发明。所使用的原料产品(starting products)是已知的或根据已知的操作方式制备的产品。
除非另有说明，百分比表示重量百分比。
实施例 实施例11-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧喹啉-3-羧酸(洛美沙星)的制备方法
在1升的三颈烧瓶中，添加300ml水，随着搅拌，添加50g 1-乙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-乙基羧酸酯(1-ethyl-6，7，8-trifluoro-1，4-dihydro-4-oxoquinoline-3-ethyl carboxylate)、50g碳酸钾和50g 2-甲基哌嗪。然后将反应介质一起加热至90-95℃至少10小时，通过薄层色谱(TLC)来跟踪反应的进展。当反应结束时，冷却反应介质至环境温度，并通过添加37％的盐酸来调节pH至约7.5(在倒入盐酸时产物沉淀)。搅拌该悬浮液3小时，需要时再调节pH，然后干燥。接着用2×50ml的水然后用2×50ml的丙酮制成浆料，并用50ml丙酮澄清。在50℃下烘干后，得到56.5g白色晶体(产率～96％)。
洛美沙星1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧喹啉-3-羧酸；NR＝[98079-51-7]。
熔点238℃[文献值239-240.5℃；Merck Index 14th，5562]。
1H NMR(5％NaOD/D2O)以ppm计1.07(d；3J＝6.0Hz；3H；哌嗪基(piperazino)CH3)；1.42(t；3J＝6.6Hz；3H；乙基CH3)；2.8-3.1(m；4H；哌嗪基并2CH2)；3.1-3.4(m；3H；哌嗪基CH+哌嗪基CH2)；4.36(m；2H；乙基CH2)；7.66(dd；3JH-F6＝12.6Hz和5JH-F8＝1.8Hz；1H；H-5)；8.32(s；1H；H-2)。
13C NMR(5％NaOD/D2O)以ppm计17.93(d；5JC-F8＝4,6Hz；乙基CH3)；20.57(s；哌嗪基CH3)；47.51-52.89-60.00(3s；哌嗪基3CH2)；52.70(s；哌嗪基CH)；56.02(d；4JC-F8＝16.8Hz；乙基CH2)；109.59(d；2JC-F6＝23.7Hz；CH-5)；118.56(s；C-3)；125.48(d；2JC-F8＝7.7Hz；C-8a)；128.92(d；3JC-F6＝6.1Hz；C-4a)；134.77(t；2JC-F6～2JC-F8＝14.5Hz；C-7)；147.9(dd；1JC-F8＝248.2Hz和3JC-F6＝6.5Hz；C-8)；152.42(s；CH-2)；156.30(dd；1JC-F6＝245.9Hz和3JC-F8＝6.1Hz；C-6)；174.19(s；CO2H)；176.45(s；CO)。
IR(ATR)以cm-1计3600-3200(O-H键合型二聚体伸缩和N-H仲胺伸缩)，3100-2800和2800-2200(O-H酸型二聚体伸缩和芳香族或脂肪族C-H伸缩)，3053(芳香族C-H伸缩)，1723(C＝O酸型二聚体伸缩)，1614(C＝O共轭酮伸缩和反对称羧酸酯离子O-C-O伸缩)，1475(芳香族C＝C伸缩)，1338(对称羧酸酯离子O-C-O伸缩)，1280(芳香族C-F伸缩)，1250(C-O酸型二聚体伸缩)，930(H-O面外变形) 通过实施例，根据实施例1的操作方式制备下列化合物 1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-[(2-羟丙基)氨基]-4-氧喹啉-羧酸；NR＝[724737-42-2]。
熔点195.5℃。
1H NMR(5％NaOD/D2O)以ppm计1.21(d；3J＝6.2Hz；3H；丙基CH3)；1.37(t；3J＝6.6Hz；3H；乙基CH3)；3.2-3.45(m；2H；丙基CH2)；3.85-4.05(m；1H；丙基CH)；4.15-4.4(m；2H；乙基CH2)；7.51(dd；3JH-F6＝12.8Hz和5JC-F8＝1.6Hz；1H；H-5)；8.26(s；1H；H-2)。
13C NMR(5％NaOD/D2O)以ppm计13.27(d；5JC-F8＝4.6Hz；乙基CH3)；17.45(s；丙基CH3)；49.52(s；丙基CH2)；51.12(d；4JC-F816.8Hz；乙基CH2)；65.16(s；丙基CH)；104.42(d；2JC-F6＝21.4Hz；CH-5)；113.53(s；C-3)；115.71(d；2JC-F8＝6.9Hz；C-8a)；124.12(d；3JC-F6＝5.4Hz；C-4a)；128.53(假t；2JC-F＝13.8和14.5Hz；C-7)；136.95(dd；1JC-F8＝239.8Hz和3JC-F6＝6.9Hz；C-8)；147.14(s；CH-2)；147.32(dd；1JC-F6＝242.1Hz和3JC-F8＝7.7Hz；C-6)；169.97(s；CO2H)；172.08(s；CO)。
IR(ATR)以cm-1计3360(O-H键合型二聚体伸缩)，3288(N-H自由仲胺伸缩)，3150-2800和2800-2200(O-H酸型二聚体伸缩和芳香族与脂肪族C-H伸缩)，1695(C＝O酸型二聚体伸缩)，1625(C＝O共轭酮伸缩和反对称羧酸酯离子O-C-O伸缩)，1488(芳香族C＝C伸缩). 8-氯-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧喹啉-3-羧酸；NR＝[111234-01-6]。
熔点208-210℃。
1H NMR(5％NaOD/D2O)以ppm计1.03(d；3J＝6,0Hz；3H；哌嗪基CH3)；1.33(t；3J＝7.2Hz；3H；乙基CH3)；2.60-3.25(m；7H；哌嗪基CH+3CH2)；4.48(q；3J＝7.0Hz；2H；乙基CH2)；7.68(d；3JH-F＝12.6Hz；1H；H-5)；8.38(s；1H；H-2)。
13C NMR(5％NaOD/D2O)以ppm计13.16(s；乙基CH3)；15.93(s；哌嗪基CH3)；42.95-48.38-50.53-55.55(4s；哌嗪基3CH2+乙基CH2)；48.07(s；哌嗪基CH)；109.2(d；2JC-F6＝23.0Hz；CH-5)；114.63(s；C-3)；116.28(s；C-8a)；123.47(d；3JC-F6＝6.8Hz；C-4a)；133.78(s；C-8)；140.36(d；2JC-F6＝14.5Hz；C-7)；149.19(s；CH-2)；153.18(d；1JC-F6＝248.0Hz；C-6)；169.54(s；CO2H)；172.67(s；CO)。
IR(ATR)以cm-1计3600-3200(O-H键合型二聚体伸缩和N-H仲胺伸缩)，3100-2800和2800-2200(O-H酸型二聚体伸缩和芳香族与脂肪族C-H伸缩)，1725(C＝O酸型二聚体伸缩)，1630-1610(C＝O共轭酮伸缩和反对称羧酸酯离子O-C-O伸缩)。
诺氟沙星1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-(1-哌嗪基)-4-氧喹啉-3-羧酸；NR＝[70458-96-7]。
熔点219-220℃[文献值220-221℃，Merck Index 14th，6700] 1H NMR(5％NaOD/D2O)以ppm计1.39(t；3J＝7.0Hz；3H；乙基CH3)；2-3.25(m；8H；哌嗪基4CH2)；4.22(假q；3J＝7.0Hz；2H；乙基CH2)；6.88(d；4JH-F＝6.9Hz；1H；H-8)；7.79(d；3JH-F＝13.6Hz；1H；H-5)；8.37(s；1H；H-2)。
13C NMR(5％NaOD/D2O)以ppm计16.23(s；乙基CH3)；46.89-53.17(2s；哌嗪基4CH2)；51.58(s；乙基CH2)；107.79(s；CH-8)；114.22(d；2JC-F6＝22.9Hz；CH-5)；119.32(s；C-3)；125.07(d；3JC-F6＝6.9Hz；C-4a)；138.96(s；C-8a)；147.24(d；2JC-F6＝11.5Hz；C-7)；149.47(s；CH-2).155.46(d；1JC-F6＝245.9Hz；C-6)；175.02(s；COOH)；177.71(s；CO)。
IR(ATR)以cm-1计3600-3200(O-H键合型二聚体伸缩和N-H仲胺伸缩)，3000-2800(O-H酸型二聚体伸缩和芳香族与脂肪族C-H伸缩)，1615(C＝O共轭酮伸缩和反对称羧酸酯离子O-C-O伸缩)，1484(芳香族C＝C伸缩)，1331(对称羧酸酯离子O-C-O伸缩)。
8-氟培氟沙星1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧喹啉-3-羧酸；NR＝[75338-41-9]。
熔点235-238℃[文献值240-250℃，EP 230.053(1987)] 1H NMR(CDC13)以ppm计1.57(t；3J＝7.4Hz；3H；乙基CH3)；2.39(s；3H；哌嗪基CH3)；2.5-2.65(m；4H；哌嗪基CH2)；3.4-3.5(m；4H；哌嗪基CH2)；4.4-4.6(m；2H；乙基CH2)；7.93(dd；3JH-F6＝11.8Hz和5JH-F8＝1.4Hz；1H；H-5)；8.60(s；1H；H-2)。
13C NMR(CDCl3)以ppm计16.39(d；5JC-F8＝5.4Hz；乙基CH3)；46.34(s；哌嗪基CH3)；50.87(假t；4JC-F～4.3Hz；哌嗪基2CH2)；55.51(s；哌嗪基2CH2)；54.68(d；4JC-F8＝16.8Hz；乙基CH2)；108.25(dd；2JC-F6＝22.9Hz和4JC-F8＝3.0Hz；CH-5)；121.08-121.27(2s；C-3和C-8a)；127.31(s；C-4a)；134.55(t；2JC-F6～2JC-F8＝14.5Hz；C-7)；145.88(dd；1JC-F8＝247.0Hz和3JC-F6＝6.5Hz；C-8)；150.06(s；CH-2)；155.24(dd；1JC-F6＝250.1Hz；3JC-F8＝6.5Hz；C-6)；166.67(s；COOH)；176.28(s；CO). IR(ATR)以cm-1计3054(芳香族与脂肪族C-H伸缩)，3000-2800(O-H酸型二聚体伸缩和芳香族与脂肪族C-H伸缩)，1717(C＝O酸型二聚体伸缩)，1619(C＝O共轭酮伸缩和反对称羧酸酯离子O-C-O伸缩)，1470(芳香族C＝C伸缩)，1281(芳香族C-F伸缩)，1243(C-O酸型二聚体伸缩)，926(H-O面外变形)。
1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-氧喹啉-3-羧酸；NR＝[79668-41-0]。
熔点234-236℃[文献值236-239℃，US 4,398,029(1983)]。
1H NMR(CDCl3)以ppm计1.15(t；3J＝7.2Hz；3H；乙基哌嗪基CH3)；1.57(t；3J＝6,8Hz；3H；乙基喹啉并CH3)；2.52(q；3J＝6.8Hz；2H；乙基哌嗪基CH2)；2.55-2.65(m；4H；哌嗪基2CH2环)；3.4-3.55(m；4H；哌嗪基2CH2环)；4.4-4.6(m；2H；乙基喹啉并CH2)；7.95(dd；3JH-F6＝11.8Hz和5JH-F8＝2.0Hz；1H；H-5)；8.60(s；1H；H-2). 13C NMR(CDCl3)以ppm计11.88(s；乙基哌嗪基CH3)；16.35(d；5JC-F8＝4.6Hz；乙基喹啉并CH3)；50.88(假t；4JC-F～4.3Hz；哌嗪基2CH2环)；52.48(s；CH2乙基哌嗪基)；53.23(s；哌嗪基2CH2)；54.67(d；4JC-F8＝16.8Hz；乙基喹啉并CH2)；108.13(dd；2JC-F6＝22.9Hz和2JC-F8＝3.4Hz；CH-5)；120.89-121.08(2s；C-3和C-8a)；127.21(d；3JC-F6＝7.5Hz；C-4a)；134.50(t；2JC-F6～2JC-F8＝13.8Hz；C-7)；145.78(dd；1JC-F8＝247.4Hz和3JC-F6＝6.1Hz；C-8)；150.01(s；CH-2)；15501(dd；1JC-F6＝244.7Hz和3JC-F8＝6.5Hz；C-6)；166.64(s；COOH)；176.19(s；CO)。
IR(ATR)以cm-1计3055(芳香族与脂肪族C-H伸缩)，3000-2700(O-H酸型二聚体伸缩和芳香族与脂肪族C-H伸缩)，1716(C＝O酸型二聚体伸缩)，1620(C＝O共轭酮伸缩和反对称羧酸酯离子O-C-O伸缩)，1470(芳香族C＝C伸缩)；1286(芳香族C-F伸缩)，1241(C-O酸型二聚体伸缩)，926(H-O面外变形)。
1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-吗啉基-4-氧喹啉-3-羧酸；NR＝[79660-59-6]。
熔点260-270℃[文献值268-271℃，分解；US 4,398,029(1983)]。
1H NMR(5％NaOD/D2O)以ppm计1.40(t；3J＝6.7Hz；3H；乙基CH3)；3.20-3.40(m；4H；吗啉代CH2)；3.8-3.95(m；4H；吗啉代CH2)；4.20-4.40(m；2H；乙基CH2)；7.54(d；3JH-F＝12.8Hz；1H；H-5)；8.33(s；1H；H-2)。
13C NMR(5％NaOD/D2O)以ppm计17.91(d；5JC-F8＝4.6Hz；乙基CH3)；53.39(s；吗啉代2CH2N)；56.17(d；4JC-F8＝16.1Hz；乙基CH2)；69.70(s；吗啉代2CH2O)；109.67(d；2JC-F6＝22.9Hz；CH-5)；119.01(s；C-3)；126.18(d；2JC-F8＝7.7Hz；C-8a)；129.19(d；3JC-F6＝7.6Hz；C-4a)；134.46(假t；2JC-F6和2JC-F8＝13.0和14.5Hz；C-7)；148.73(dd；1JC-F8＝249.0Hz和3JC-F6＝6.9Hz；C-8)；152.26(s；CH-2)；156.82(dd；1JC-F6＝246.7Hz和3JC-F8＝6.0Hz；C-6)；174.53(s；CO2H)；176.65(s；CO)。
IR(ATR)以cm-1计3054(芳香族与脂肪族C-H伸缩)，3000-2800(O-H酸型二聚体伸缩和芳香族与脂肪族C-H伸缩)，1712(C＝O酸型二聚体伸缩)，1619(C＝O共轭酮伸缩和反对称羧酸酯离子O-C-O伸缩)，1470(芳香族C＝C伸缩)，1280(芳香族C-F伸缩)，1239(C-O酸型二聚体伸缩)，921(H-O面外变形) 8-氟诺氟沙星1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-哌嗪基-4-氧喹啉-3-羧酸；NR＝[99726-76-8]。
熔点253-254℃[文献值232-236℃；WO 8,810,253(1988)]。
1H NMR(5％NaOD/D2O)以ppm计1.39(t；3J＝6.6Hz；3H；乙基CH3)；2.85-3.05(m；4H；哌嗪基2CH2环)；3.15-3.35(m；4H；哌嗪基2CH2环)；4.2-4.45(m；2H；乙基CH2)；7.58(d；3JH-F＝12.4Hz；H-5)；8.32(s；1H；H-2)。
13C NMR(5％NaOD/D2O)以ppm计18.06(d；5JC-F8＝4.6Hz；乙基CH3)；47.75-53.95(2s；哌嗪基CH2环)；56.22(d；4JC-F8＝16.7Hz；乙基CH2)；109.73(d；2JC-F6＝22.9Hz；CH-5)；118.77(s；C-3)；125.78(d；2JC-F8＝7.7Hz；C-8a)；129.09(d；3JC-F6＝6.9Hz；C-4a)；135.11(t；2JC-F6～2JC-F8＝13.8Hz；C-7)；148.35(dd；1JC-F8＝248.2Hz和3JC-F6＝5,7Hz；C-8)；152.52(s；CH-2)；156.62(dd；1JC-F6＝246.6Hz和3JC-F8＝5.7Hz；C-6)；174.40(s；COOH)；176.62(s；CO)。
IR(ATR)以cm-1计3600-3200(O-H键合型二聚体伸缩和N-H仲胺伸缩)，3100-2800和2800-2200(O-H酸型二聚体伸缩和芳香族或脂肪族C-H伸缩)，3033(芳香族C-H伸缩)，1634(C＝O酸型二聚体伸缩)，1616(C＝O共轭酮伸缩和反对称羧酸酯离子O-C-O伸缩)，1473(芳香族C＝C伸缩)，1279(芳香族C-F伸缩)，944(H-O面外变形)。
司帕沙星5-氨基-1-环丙基-7-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸(相对立体化学)；NR(x HCl)＝[127585-83-5]。
熔点＞285℃(x HCl)[文献值266-269℃(碱)；Merck Index 14th，8735] 1H NMR(5％NaOD/D2O)以ppm计0.85-1.0(m；2H；环丙基CH2)；1.04(d；3J＝6.3Hz；6H；哌嗪基2CH3)；1.0-1.20(m；2H；环丙基CH2)；2.65-3.0(2m；4H；哌嗪基2CH和1CH2)；3.1-3.3(d宽峰；2H；CH2哌嗪基)；3.65-3.8(m；1H；环丙基CH)；8.27(s；1H；H-2)。
13C NMR(5％NaOD/D2O)以ppm计11,0(s；环丙基CH2)；20.6(s；哌嗪基2CH3)；41.89(d；4JC-F8＝15.0Hz；环丙基CH)；53.14(s；哌嗪基2CH)；59.54(s；哌嗪基2CH2)；111.49(d；3JC-F6＝4.6Hz；C-4a)；117.99(s；C-3)；130.62(d；2JC-F6＝6.0Hz；C-5)；134.81(假t；2JC-F＝11.5和12.95Hz；C-7)；137.47(d，2JC-F8＝12.3Hz；C-8a)；138.82(dd；1JC-F8＝235.9Hz和3JC-F6＝5.5Hz；C-8)；142.20(dd；1JC-F6＝234.4Hz和3JC-F8＝5.5Hz；C-6)；151.19(s；CH-2)；174.51(s；CO2H)；181.64(s；CO)。
IR(ATR)以cm-1计3412(O-H键合型二聚体伸缩和N-H仲胺伸缩)，3272(第一键合N-H伸缩(primary bonded N-H stretching))，3200-2800和2800-2200(O-H酸型二聚体伸缩和芳香族或脂肪族C-H伸缩)，1711(C＝O酸型二聚体伸缩)，1632(C＝O共轭酮伸缩)，1514(反对称羧酸酯离子O-C-O伸缩和第一N-H变形振动(primary N-H deformation vibration))，1435(芳香族C＝C伸缩)，1295(芳香族C-F伸缩)。
1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-(4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基)-4-氧喹啉-3-羧酸；NR＝[153468-44-1]。
熔点217-218℃，分解。
1H NMR(CDCl3)以ppm计1.58(t；3J＝6.9Hz；3H；乙基CH3)；3.1-3.35(m；4H；哌嗪基2CH2环)；3.5-3.7(m；4H；哌嗪基2CH2环)；3.91(s；3H；甲氧基CH3)；4.4-4.6(m；2H；乙基CH2)；6.8-7.1(m；4H；芳香族H)；7.93(dd；3JH-F＝11.8Hz和5JH-F＝1.4Hz；1H；H-5)；8.61(s；1H；H-8)；14.7(s宽峰；COOH)。
13C NMR(CDCl3)以ppm计16.37(d；5JC-F8＝4.6Hz；乙基CH3)；51.26-51.35(2s；哌嗪基4CH2环)；54.68(d；4JC-F8＝16.8Hz；乙基CH2)；55.48(s；甲氧基CH3)；107.91(s；C-3)；108.20(dd；2JC-F6＝23.7Hz和4JC-F8＝3.1Hz；CH-5)；111.38-118.29-121.06-123.41(4s；2-甲氧苯基4CH核)；121.23(s；C-8a)；127.21(d；3JC-F6＝6.9Hz；C-4a)；134.58(假t；2JC-F＝13.0Hz和2JC-F＝14.6Hz；C-7)；141.04(s；C-1′)；145.92(dd；1JC-F8＝247.4Hz和3JC-F6＝6.5Hz；C-8)；150.11(s；CH-2)；152.30(s；C-2′)；155.18(dd；1JC-F6＝250.5Hz和3JC-F8＝6.5Hz；C-6)；166.63(s；CO2H)；176.22(CO)。
IR(ATR)以cm-1计3055(芳香族与脂肪族C-H伸缩)，3000-2750(O-H酸型二聚体伸缩和芳香族与脂肪族C-H伸缩)，1718(C＝O酸型二聚体伸缩)，1622(C＝O共轭酮伸缩和反对称羧酸酯离子O-C-O伸缩)，1473(芳香族C＝C伸缩)，1282(芳香族C-F伸缩)，1239(C-O酸型二聚体伸缩)，927(H-O面外变形) 1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-(4-羟基哌啶子基)-4-氧喹啉-3-羧酸；NR＝[79666-56-3]。
熔点211℃[文献值216-218℃；US 4,398,029(1983)]。
1H NMR(5％NaOD/D2O)以ppm计1.39(t宽峰；3J＝7.0Hz；3H；乙基CH3)；1.5-1.8(m；2H；哌啶子基CH2)；1.90-2.1(m；2H；哌啶子基CH2)；3.05-3.15(m；2H；哌啶子基CH2)；3.3-3.5(m；2H；哌啶子基CH2)；3.85(m；1H；哌啶子基CH)；4.31(m；2H；乙基CH2)；7.60(d；3JH-F＝12.2Hz；1H；H-5)；8.31(s；1H；H-2)。
13C NMR(5％NaOD/D2O)以ppm计18.07(d；5JC-F8＝5.0Hz；乙基CH3)；36.68(s；哌啶子基2CH2)；51.66(s；哌啶子基CH2-N)；56.30(d；4JC-F8＝16.8Hz；乙基CH2)；57.05(s；哌啶子基CH2-N)；69.97(s；哌啶子基CH)；109.76(d；2JC-F6＝22.2Hz；CH-5)；119.02(s；C-3)；125.89(d；3JC-F6＝6.9Hz；C-4a)；129.32(d；2JC-F8＝7.7Hz；C-8a)；135.46(假t；2JC-F6～2JC-F8＝13.7Hz；C-7)；148.72(dd；1JC-F8＝248.5Hz；3JC-F6＝6.5Hz；C-8)；152.40(s；CH-2)；156.99(dd；1JC-F6＝244.5Hz和3JC-F8＝6.0Hz；C-6)；174.66(s；COOH)；176.83(s；CO)。
IR(ATR)以cm-1计3500-3150(O-H键合型二聚体伸缩)，3050(芳香族与脂肪族C-H伸缩)，3000-2800和2800-2200(芳香族与脂肪族C-H伸缩)，1716(C＝O酸型二聚体伸缩)，1620(C＝O共轭酮伸缩和反对称羧酸酯离子O-C-O伸缩)，1464(芳香族C＝C伸缩)，1280(芳香族C-F伸缩)，926(H-O面外变形)。
氟罗沙星1-(2-氟-1-乙基)-6，8-二氟-1，4-二氢-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧喹啉-3-羧酸；NR＝[79660-72-3]。
熔点271-273℃ 1H NMR(5％NaOD/D2O)以ppm计2.30(s；3H；哌嗪基CH3)；2.4-2.75(m；4H；哌嗪基2CH2)；3.2-3.5(m；4H；哌嗪基2CH2)；4.5-5.1(m；4H；氟乙基2CH2)；7.68(d；3JH-F＝12.6Hz；1H；H-5)；8.29(s；1H；H-2)。
13C NMR(5％NaOD/D2O)以ppm计42.73(s；哌嗪基CH3)；48.02-52.28(2s；哌嗪基4CH2)；55.65(d，2JC-F＝19,1Hz；N1-CH2)；80.52(d；1JC-F＝164.9Hz；CH2-F)；105.26(d；2JC-F6＝24.5Hz；CH-5)；114.41(s；C-3)；121.24(d；2JC-F8＝8.5Hz；C-8a)；124.57(d；3JC-F6＝7.5Hz；C-4a)；130.29(t；2JC-F＝14.0Hz；C-7)；144.07(dd；1JC-F8＝246.0Hz和3JC-F6＝6.0Hz，C-8)；148.52(s；CH-2)；152.13(dd；1JC-F6＝244.5Hz和3JC-F8＝6.5Hz；C-6)；169.67(s；CO2H)；172.28(s；CO)。
IR(ATR)以cm-1计3050(芳香族与脂肪族C-H伸缩)，3000-2700(O-H酸型二聚体伸缩和芳香族与脂肪族C-H伸缩)，1716(C＝O酸型二聚体伸缩)，1625(C＝O共轭酮伸缩和反对称羧酸酯离子O-C-O伸缩)，1476(芳香族C＝C伸缩)，1281(芳香族C-F伸缩)，926(H-O面外变形)。
依诺沙星1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1，8-萘啶-3-羧酸；NR＝[74011-58-8]。
熔点220℃[文献值220-224℃；Merck index 14th，3587] 1H NMR(DMSO-d6)以ppm计1.42(t；3J＝7.0Hz；3H；乙基CH3)；2.7-3.0(m；4H；哌嗪基2CH2)；3.7-3.9(m；4H；哌嗪基2CH2)；4.52(q宽峰；3J＝7.0Hz；2H；乙基CH2)；8.09(d；3JH-F＝14.2Hz；1H；H-5)；9.01(s；1H；H-2)。
13C NMR(5％NaOD/D2O)以ppm16.78(s；乙基CH3)；47.17(s；哌嗪基2CH2)；49.66-49.98-50.13(3s；哌嗪基2CH2和乙基CH2)；117.33(d；4JC-F6＝3.9Hz；C-4a)；120.44(s；C-3)；122.22(d；2JC-F6＝21.4Hz；CH-5)；146.84(s；C-8a)；148.28(s；CH-2)；149.48(d；1JC-F6＝256.6Hz；C-6)；152.35(d；2JC-F＝9.2Hz；C-7)；175.12(s；CO2H)；178.22(s；CO). IR(ATR)以cm-1计3050(芳香族与脂肪族C-H伸缩)，3000-2800(O-H酸型二聚体伸缩和芳香族与脂肪族C-H伸缩)，1713(C＝O酸型二聚体伸缩)，1623(C＝O共轭酮伸缩和反对称羧酸酯离子O-C-O伸缩)，1475(芳香族C＝C伸缩)，1287(芳香族C-F伸缩C-F)，950(H-O面外变形)。
替马沙星1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧喹啉-3-羧酸；NR＝[108319-06-8]。
熔点125-130℃，分解。
1H NMR(5％NaOD/D2O)以ppm计0.99(d；3J＝6.2Hz；3H；哌嗪基CH3)；2.24(t；J＝11.1Hz；1H；哌嗪基CH2H)；2.57(t宽峰；J＝10.6Hz；1H；哌嗪基CH2H)；2.70-3.0(m；3H；哌嗪基CH2H)；3.2-3.4(m；2H；哌嗪基CH2)；6.39(d；4JH-F＝7.0Hz；1H；H-8)；7.2-7.4(m；芳香族2H)；7.55-7.7(m；芳香族1H)；7.90(d；3JH-F＝13.2Hz；1H；H-5)；8.37(s；1H；H-2)。
13C NMR(5％NaOD/D2O)以ppm计16.00(s；哌嗪基CH3)；41.90(s；哌嗪基2CH2)；47.26(s；哌嗪基CH)；54.25(s；哌嗪基CH2)；103.56(s；C-8)；109.65(d；2JC-F＝22.5Hz；芳香族CH-5or CH-3′)；111.18(d；2JC-F＝22.5Hz；芳香族CH-3′or CH-5)；115.96(s；C-3)；119.32(d；3JC-F6＝7.6Hz；C-4a)；121.83(d；2JC-F＝13.0Hz；芳香族C-1′)；128.3-128.42(2s；芳香族CH-5′和CH-6′)；136.01(s；C-8a)；142.61(d；2JC-F6＝10.7Hz；C-7)；145.02(s；CH-2)；150.99(d；1JC-F6＝247,5Hz；C-6)；155.29(dd；1JC-F＝252.5Hz和3JC-F＝15.5Hz；芳香族C-2′or C-4′)；161.19(dd；1JC-F＝249.5Hz和3JC-F＝12Hz；芳香族C-2′或C-4′)；169.83(s；CO2H)；17384(s；CO)。
IR(ATR)以cm-1计3600-3200(键合二聚体型伸缩和N-H仲胺伸缩)，3020(芳香族与脂肪族C-H伸缩)，3000-2800和2800-2200(酸型二聚体伸缩和芳香族与脂肪族C-H伸缩)，1626(C＝O共轭酮伸缩和反对称羧酸酯离子O-C-O伸缩)，1470(芳香族C＝C伸缩)，1286(芳香族C-F伸缩)。
二氟沙星1-(4-氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧喹啉-3-羧酸；NR＝[98106-17-3]。
熔点260-265℃。
1H NMR(CDCl3)以ppm计2.33(s；3H；哌嗪基CH3)；2.5-2.6(m；4H；哌嗪基CH2)；3.05-3.2(m；4H；哌嗪基CH2)；6.8(d；4JH-F6＝7.2Hz；1H；H-8)；7.25-7.50(m；芳香族4H)；8.05(d；3JH-F6＝13.2Hz；1H；H-5)；8.64(s；1H；H-2)；14.9(s宽峰；CO2H)。
13C NMR(CDCl3)以ppm计46.10(s；哌嗪基CH3)；49.56(d；4JC-F6＝4.6Hz；哌嗪基2CH2)；54.65(s；哌嗪基2CH2)；105.62(d；4JC-F6＝3.8Hz；CH-8)；108.62(s；C-3)；112.49(d；2JC-F6＝23.7Hz；CH-5)；117.98(d；2JC-F4′＝23.6Hz；芳香族CH-3′和CH-5′)；119.57(s；C-4a)；129.20(d；3JC-F6＝9,2Hz；芳香族CH-2′和CH-6′)；136.23(d；4JC-F4′＝3.5Hz；芳香族C-1′)；139.33(s；C-8a)；146.01(d；2JC-F6＝10.7Hz；C-7)；147.76(s；CH-2)；153.68(d；1JC-F6＝250.5Hz；C-6)；163.36(d；1JC-F4′＝252.0Hz；芳香族C-4′)；166.92(s；CO2H)；177.35(s；CO) IR(ATR)以cm-1计3050(芳香族与脂肪族C-H伸缩)，3000-2700(O-H酸型二聚体伸缩和芳香族与脂肪族C-H伸缩)，1733(C＝O酸型二聚体伸缩)，1627(C＝O共轭酮伸缩和反对称羧酸酯离子O-C-O伸缩)，1490(芳香族C＝C伸缩)，1294(芳香族C-F伸缩)。
沙拉沙星1-(4-氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-7-(1-哌嗪基)-4-氧喹啉-3-羧酸；NR＝[98105-99-8]。
熔点260-270℃。
1H NMR(5％NaOD/D2O)以ppm计2.80-3.1(m；8H；哌嗪基4CH2)；6.46(d；3JH-F＝7.0Hz；1H；H-8)；7.3-7.6(m；芳香族4H)；7.84(d；4JH-F＝13.8Hz；1H；H-5)；8.41(s；1H；H-2)。
13C NMR(5％NaOD/D2O)以ppm计42.04-48.18(2s；哌嗪基4CH2)；104.63(s；CH-8)；109.37(d；2JC-F＝23.7Hz；CH-5)；115.19(d；2JC-F＝23.7Hz；芳香族2CH-3′和5′)；115.35(s；C-3)；119.67(d；3JC-F＝6.9Hz；C-4a)；127.15(d；3JC-F＝9.2Hz；芳香族CH-2′和6′)；134.36-136.27(2s；芳香族C-1′和C-8a)；142.44(d；2JC-F＝11.5Hz；C-7)；144.82(s；CH-2)；150.95(d；1JC-F＝246.6Hz；C-6)；160.69(d；1JC-F＝246.7Hz；芳香族C-4′)；170.17(s；COOH)；173.39(s；CO)。
IR(ATR)以cm-1计3650-3200(O-H键合型二聚体伸缩和N-H仲胺伸缩)，3070(芳香族与脂肪族C-H伸缩)，3000-2800和2800-2200(O-H酸型二聚体伸缩和芳香族与脂肪族C-H伸缩)，1728(C-O酸型二聚体伸缩)，1619(C＝O共轭酮伸缩和反对称羧酸酯离子O-C-O伸缩)，1470(芳香族C＝C伸缩)，1296(芳香族C-F伸缩)，925(H-O面外变形)。
培氟沙星1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧喹啉-3-羧酸；NR＝[70458-92-3]。
熔点266-272℃[文献值270-272℃.Merck Index Ed 14th，7066]。
1H NMR(5％NaOD/D2O)以ppm计1.39(t；3J＝6.8Hz；3H；乙基CH3)；2.33(s；3H；哌嗪基CH3)；2.5-2.7(m；4H；哌嗪基2CH2)；3.1-3.3(m；4H；哌嗪基2CH2)；4.19(假q；2H；乙基CH2)；6.82(d；4JH-F＝6.8Hz；1H；H-8)；7.71(d；3JH-F＝13.8Hz；1H；H-5)；8.36(s；1H；H-2)。
13C NMR(5％NaOD/D2O)以ppm计16.29(s；乙基CH3)；47.23(s；CH3哌嗪基)；51.57(s；乙基CH2)；52.0(d；4JC-F6＝3.8Hz；哌嗪基2CH2)；56.22(s；哌嗪基2CH2)；107.55(s；CH-8)；114.28(d；2JC-F6＝22.9Hz；CH-5)；119.19(s；C-3)；124.97(d；3JC-F6＝9.5Hz；C-4a)；138.88(s；C-8a)；146.66(d；2JC-F6＝11.4Hz；C-7)；149.53(s；CH-2)；155.30(d；1JC-F6＝245.9Hz；C-6)；174.91(s；CO2H)；177.66(d；4JC-F6＝2.3Hz；CO)。
IR(ATR)以cm-1计3060(芳香族与脂肪族C-H伸缩)，3000-2750(O-H酸型二聚体伸缩和芳香族与脂肪族C-H伸缩)，1736(C＝O酸型二聚体伸缩)，1625-1615(C＝O共轭酮伸缩和反对称羧酸酯离子O-C-O伸缩)，1475(芳香族C＝C伸缩)，1256(芳香族C-F伸缩)，950(H-O面外变形)。
氨氟沙星1-甲氨基-6-氟-1，4-二氢-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧喹啉-3-羧酸；NR＝[86393-37-5]。
熔点250-260℃。
1H NMR(5％NaOD/D2O)以ppm计2.34(s；3H；哌嗪基CH3)；2.55-2.85(m；4H；哌嗪基2CH2)；2.87(s；3H；NCH3)；3.1-3.3(m；4H；哌嗪基2CH2)；7.34(d；4JH-F6＝6.8Hz；1H；H-8)；7.70(d；3JH-F6＝13.6Hz；1H；H-5)；8.53(s；1H；H-2)。
13C NMR(5％NaOD/D2O)以ppm计35.82(s；NCH3)；42.50(s；哌嗪基CH3)；47.34-51.47(2s；4哌嗪基CH2)；102.51(s；CH-8)；109.31(d；2JC-F6＝23.7Hz；CH-5)；114.79(s；C-3)；119.6(d；3JC-F6＝6.8Hz；C-4a)；134.90(s；C-8a)；142.24(d；2JC-F6＝10.6Hz；C-7)；143.97(s；CH-2)；150.75(d；1JC-F6＝246.6Hz；C-6)；169.82(s；CO2H)；172.6(d；4JC-F6＝2.3Hz；CO)。
IR(ATR)以cm-1计3298(N-H肼仲胺伸缩)，3050(芳香族与脂肪族C-H伸缩)，3000-2700(O-H酸型二聚体伸缩和芳香族与脂肪族C-H伸缩)，1718(C＝O酸型二聚体伸缩)，1628-1611(C＝O共轭酮伸缩和反对称羧酸酯离子O-C-O伸缩)，1485(芳香族C＝C伸缩)，1290(芳香族C-F伸缩)，965(H-O面外变形)。
恩氟沙星1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-氧喹啉-3-羧酸；NR＝[93106-60-6]。
熔点222-224℃(文献值219-221℃，Merck Index 14th，3592)。
1H NMR(CDCl3)以ppm计1.16(t；3J＝7.4Hz；3H；乙基CH3)；1.16-1.24(m；2H；环丙基CH2)；1.30-1.45(m；2H；环丙基CH2)；2.52(q；3J＝6.8Hz；2H；乙基CH2)；2.65-2.75(m；4H；哌嗪基2CH2)；3.35-3.42(m；4H；哌嗪基2CH2)；3.56(m；1H；环丙基CH)；7.35(d；4JH-F6＝7.4Hz；1H；H-8)；7.99(d；3JH-F6＝13.2Hz；1H；H-5)；8.75(s；1H；H-2). 13C NMR(CDCl3)以ppm计8.28(s；环丙基2CH2)；12.03(s；乙基CH3)；35.41(s；环丙基CH)；49.79-49.80-52.34-52.51(4s；哌嗪基4CH2)；104.88(d；3JC-F6＝3.8Hz；CH-8)；108.01(s；C-3)；112.26(d；2JC-F6＝23.7Hz；CH-5)；119.63(d；3JC-F6＝8.4Hz；C-4a)；139.17(s；C-8a)；146.04(d；2JC-F6＝10.7Hz；C-7)；147.42(s；CH-2)；153.73(d，1JC-F6＝250.4Hz；C-6)；167.13(s；CO2H)；177.09(d；4JC-F6＝3.0Hz；CO)。
IR(ATR)以cm-1计3500-3100(O-H键合型二聚体伸缩)，3080(芳香族与脂肪族C-H伸缩)，3000-2700(O-H酸型二聚体伸缩和芳香族与脂肪族C-H伸缩)，1735(C＝O酸型二聚体伸缩)，1626(C＝O共轭酮伸缩和反对称羧酸酯离子O-C-O伸缩)，1464(芳香族C＝C伸缩)，1291(芳香族C-F伸缩)，955(H-O面外变形)。
环丙沙星1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-(1-哌嗪基)-4-氧喹啉-3-羧酸；NR＝[85721-33-1]。
熔点260-265℃[文献值255-257℃，分解；Merck Index 14th，2314]。
1H NMR(5％NaOD/D2O)以ppm计0.95-1.1(m；2H；环丙基CH2)；1.2-1.4(m；2H；环丙基CH2)；2.9-3.15(m；4H；哌嗪基2CH2)；3.15-3.25(m；4H；哌嗪基2CH2)；3.4-3.6(m；1H；环丙基CH)；7.39(d；4JH-F＝7.0Hz；1H；H-8)；7.69(d；3JH-F＝13.6Hz；1H；H-5)；8.45(s；1H；H-2). 13C NMR(5％NaOD/D2O)以ppm计5.32(s；环丙基2CH2)；32.63(s；环丙基CH)；42.19(s；哌嗪基2CH2)；48.55(d；4JC-F6＝3.8Hz；哌嗪基2CH2)；104.19(s；CH-8)；109.27(d；2JC-F6＝23.6Hz；CH-5)；114.27(s；C-3)；119.84(d；2JC-F6＝7.6Hz；C-4a)；136.27(s；C-8a)；142.36(d；2JC-F6＝10.7Hz；C-7)；144.98(s；CH-2)；151.02(d；1JC-F6＝245.9Hz；C-6)；170.36(s；CO2H)；173.38(s；CO)。
IR(ATR)以cm-1计3600-3200(O-H键合型二聚体伸缩和N-H仲胺伸缩)，3100-2500(O-H酸型二聚体伸缩和芳香族与脂肪族C-H伸缩)，1615(C＝O共轭酮伸缩和反对称羧酸酯离子O-C-O伸缩)，1478(芳香族C＝C伸缩)，1291(芳香族C-F伸缩)，941(H-O面外变形)。
1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-1，8-萘啶-3-羧酸；NR＝[99735-41-8]。
熔点266℃[文献值274-276℃；EP153163(1985)] 1H NMR(5％NaOD/D2O)以ppm计1.1-1.3(m；4H；2CH2环丙基)；2.8-3.0(m；4H；哌嗪基2CH2)；3.38(m；1H；环丙基CH)；3.6-3.8(m；4H；哌嗪基2CH2)；7.69(d；3J＝14.2Hz；1H；H-5)；8.36(s；1H；H-2)。
13C NMR(5％NaOD/D2O)以ppm计9.28(s；环丙基2CH2)；36.36(s；环丙基CH)；47.20(s；哌嗪基2CH2)；49.90(d；4JC-F6＝7.7Hz；哌嗪基2CH2)；116.65(s；C-3或C-4a)；119.47(s；C-4a或C-3)；122.16(d；2JC-F6＝21.4Hz；CH-5)；148.27(s；C-7)；148.49(s；CH-2)；148.99(d；1JC-F6＝250.5Hz；C-6)；151.63(s；C-8a)；174.51(s；CO2H)；178.09(s；CO)。
IR(ATR)以cm-1计1723(C＝O酸型二聚体伸缩)，1629(C＝O共轭酮伸缩和反对称羧酸酯离子O-C-O伸缩)，1438(芳香族C＝C伸缩)，1262(芳香族C-F伸缩)，952(H-O面外变形). 1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-1，8-萘啶-3-羧酸；NR＝[100490-19-5]。
熔点231℃[文献值274-276℃；EP153163(1985)。
1H NMR(5％NaOD/D2O)以ppm计2.5-2.8(m；4H；哌嗪基2CH2)，3.2-3.6(m；4H；哌嗪基2CH2)；7.05-7.3(m；2H；苯环的2CH)；7.3-7.5(m；1H；苯环CH)；7.82(d；3J＝13.6Hz；1H；H-5)；8.38(s；1H；H-2)。
13C NMR(DMSO-d6)以ppm计45.31(s；哌嗪基2CH2)；48.03(d；4JC-F6＝6,9Hz，哌嗪基2CH2)；104.75(dd；2JC-F＝26.7Hz和27.5Hz；CH-3′)；109.14(s；C-3)；111.61(d；3JC-F6＝3.1Hz；C-4a)；112.25(dd；2JC-F4′＝22.9Hz和4JC-F2′＝3.1Hz；芳香族CH-5′)；119.32(d；2JC-F6＝22.9Hz；CH-5)；124.03(dd；2JC-F2′＝13.0Hz和4JC-F4′＝3,8Hz；芳香族C-1′)；130.87(d；3JC-F＝10.7Hz；芳香族CH-6′)；145,71(s；C-8a)；146.89(d；1JC-F6＝258.1Hz；C-6)；148.03(s；CH-2)；149.74(d；2JC-F6＝9.2Hz；C-7)；157.26(dd；1JC-F＝251.2Hz和3JC-F＝13.8Hz；芳香族C-2′or C-4′)；162.58(dd；1JC-F＝248.2Hz和3JC-F＝11.8Hz；芳香族C-4′或C-2′)；165.36(s；CO2H)；176.89(s；CO)。
IR(ATR)以cm-1计3600-3200(O-H键合型二聚体伸缩和N-H仲胺伸缩)，3100-2200(O-H酸型二聚体伸缩和芳香族与脂肪族C-H伸缩)，1626(C＝O共轭酮伸缩)，1509(反对称羧酸酯离子O-C-O伸缩和N-H变形振动)，1442(芳香族C＝C伸缩)，1269(芳香族C-F伸缩)。
在某些伯胺与类型II的化合物缩合的情况下，制备方法可以根据已使用的步骤修改，并描述如下。
实施例21-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-苯甲氨基-4-氧喹啉-3-羧酸的制备方法
在50ml的锥形瓶中，在18ml软化水中悬浮3g 1-乙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-乙基羧酸酯和3.1g碳酸钾。将反应介质一起加热至90-95℃24小时直到全部溶解，然后加入3.2g苯甲胺并继续加热8小时，通过TLC跟踪反应的进展。当反应结束时，将反应介质冷却至环境温度并通过添加15％的盐酸来调节pH至约7.5。过滤在玻璃料上所形成的沉淀，并用6ml软化水、然后用6ml丙酮连续清洗。通过酸碱交替来提纯得到的产品，然后在50℃下烘干，得到2.2g白色晶体(产率～56％)。
1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-苯甲氨基-4-氧喹啉-3-羧酸；C19H16F2N2O3＝358.34。
熔点200℃。
1H NMR(CDCl3)以ppm计1.50(t；3J＝6.8Hz；3H；乙基CH3)；4.35-4.6(m；2H；乙基CH2)；4.73(s；2H；苯甲基CH2)；7.36(s；苯环5H)；7.94(dd；3JH-F＝12.0Hz和5JH-F＝2.0Hz；1H；H-5)；8.55(s；1H；H-2)；14.9(s宽峰；CO2H)。
13C NMR(5％NaOD/D2O)以ppm计17.90(s；乙基CH3)；51.17(s；苯甲基CH2)；55.55(s宽峰；乙基CH2)；109.41(d；2JC-F6～20.5Hz；C-5)；117.92(s；C-3)；121.36(d；2JC-F8～6.9Hz；C-8a)；128.42(d；3JC-F6～5.0Hz；C-4a)；129.51-129.84-130.81(3s；苯环5CH)；132.47(假t；2JC-F＝13.8和14.5Hz；C-7)；141.93(dd；1JC-F8～240Hz和3JC-F6～6.5Hz；C-8)；142.30(s；苯环C-1′)；151.98(dd；1JC-F6～241.0Hz和3JC-F8～8.0Hz；C-6)；152.15(s；CH-2)；174.27(s；CO2H)；176.63(s；CO)。
IR(ATR)以cm-1计3600-3200(O-H键合型二聚体伸缩和N-H仲胺伸缩)，3160-2850(酸型二聚体伸缩和芳香族与脂肪族C-H伸缩)，1708(C＝O酸型二聚体伸缩)，1633和1613(C＝O共轭酮伸缩和反对称羧酸酯离子O-C-O伸缩)，1484(芳香族C＝C伸缩). 通过实施例，根据实施例2的操作方式来制备下列化合物 盐酸1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-苯乙氨基-4-氧喹啉-3-羧酸；C20H18F2N2O3；HCl＝408.83 熔点160.5℃ 1H NMR(CDCl3)以ppm计1.54(dt；J＝7.0和1.2Hz；3H；乙基CH3)；2.96(t；3J＝7Hz；2H；苯乙基CH2)；3.83(tt；J＝7.0和2.0Hz；2H；苯乙基CH2)；4.43(dq；J＝7.0和3.1Hz；2H，乙基CH2)；7.15-7.35(m；芳香族5H)；7.92(dd；3JH-F＝12.2Hz和5JH-F＝1.9Hz；1H；H-5)；8.56(s；1H；H-2)。
13C NMR(DMSO-d6)以ppm计15.84(d；5JC-F8＝5.4Hz；乙基CH3)；36.79-46.12(2s；苯乙基2CH2)；53.44(d；4JC-F8＝16.0Hz；乙基CH2)；106.37(s；C-3)；106.50(d；2JC-F6＝22.1Hz；CH-5)；114.33(d；JC-F＝7.6Hz；C-8a)；126.21(s；苯环CH-4′)；126.87(d；JC-F＝5,4Hz；C-4a)；128.36-128.70(2s；苯环4CH-3′和5′)；132.27(假t；2JC-F＝13.7和14.6Hz；C-7)；138.90(s；苯环C-1′)；139.04(dd；1JC-F8＝240.5Hz和3JC-F6＝7.6Hz；C-8)；150.27(s；CH-2)；149.83(dd；1JC-F6＝244.4Hz和3JC-F8＝7.7Hz；C-6)；165.82(s；COOH)；175.26(s；CO)。
IR(cm-1)3341(O-H键合型二聚体伸缩)，3200-2800(O-H键合型二聚体伸缩和芳香族与脂肪族C-H伸缩)，1717(C＝O酸型二聚体伸缩)，1632-1614(C＝O共轭酮伸缩和反对称羧酸酯离子O-C-O伸缩)，1463(芳香族C＝C伸缩)，1274(芳香族C-F伸缩)。
实施例3 根据实施例1的操作方式制备下列化合物。
6，8-二氟-1，4-二氢-1-(2-羟乙基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧喹啉-3-羧酸； 熔点＞300℃。
1H NMR(DMSO-d6)以ppm计2.78(s；3H；哌嗪基CH3)；3.0-3.5(m；4H；哌嗪基2CH2)；3.5-3.7(m；4H；哌嗪基2CH2)；3.79(m；2H；羟乙基CH2-N)；4.64(m；2H；羟乙基CH2)；5.13(s宽峰；1H；OH)；7.89(d；3JH-F6＝11.8Hz；1H；H-5)；8.76(s；1H；H-2)；11,6(s宽峰；1H；COOH). 13C NMR(DMSO-d6)以ppm42.41(s；哌嗪基CH3)；47.40-52.92(2s；哌嗪基CH2和羟乙基CH2)；59.24(s；羟乙基CH2)；60.66(d；4JC-F＝13.8Hz；哌嗪基CH2)；106.35(s；C-3)；107.07(d；2JC-F＝23.7Hz；CH-5)；121.48(假d；C-8a)；127.28(假d；C-4a)；132.49(s；C-7)；146.55(d；1JC-F8～244.0Hz；C-8)；152.68(s；CH-2)；154.44(d；1JC-F6～254.3Hz；C-6)；165.63(s；COOH)；175.71(s；CO)。
IR(ATR)以cm-1计3600-3000(O-H键合型二聚体伸缩)，3064(芳香族与脂肪族C-H伸缩)，3000-2800(芳香族与脂肪族C-H伸缩)，2700-2400(O-H键合的酸型二聚体伸缩)，1732(C＝O酸型二聚体伸缩)，1625-1604(C＝O共轭酮伸缩和反对称羧酸酯离子O-C-O伸缩)，1476(芳香族C＝C伸缩)，1286(芳香族C-F伸缩)，807(孤立的芳香族C-H伸缩)。
1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-(4-甲基-1-哌啶基)-4-氧喹啉-3-羧酸； 熔点234℃ 1H NMR(CDCl3)以ppm计1.02(d；3J＝5,8Hz；3H；哌啶基CH3)；1.25-1.55(m；2H；哌啶基CH2)；1.57(td；3J＝7.0Hz和6JH-F8＝0.8Hz；3H；乙基CH3)；1.65-1.85(假d；J～12.0Hz；2H；哌啶基CH2)；3.23(假t；J～11,5Hz；2H；哌啶基CH2)；3.35-3.55(假d；J～12.2Hz；2H；哌啶基CH2)；4.48(dq；3J＝7.0Hz和5JH-F8＝3.2Hz；2H；乙基CH2)；7.91(dd；3JH-F6～12.2Hz和5JH-F8～2Hz；1H；H-5)；8.60(s；1H；H-2)。
13C NMR(CDCl3)以ppm计16.42(d；5JC-F8＝5.4Hz；乙基CH3)；22.08(s；哌啶基CH3)；30.62(s；哌啶基CH)；34.86(s；哌啶基2CH2)；51.72(假t；J～4,0Hz；哌啶基2CH2)；54.73(d；4JC-F8＝16.8Hz；乙基CH2)；107.82(s；C-3)；108.06(dd；2JC-F6＝23.7Hz和4JC-F8～3.5Hz；CH-5)；120.50(d；2JC-F8＝9.2Hz；C-8a)；127.27(d；3JC-F6＝6.9Hz；C-4a)；135.46(假t；2JC-F～～13.8Hz；C-7)；145.75(dd；1JC-F8～246.6Hz和3JC-F6～1.5Hz；C-8)；149.95(s；CH-2)；155.33(dd；1JC-F6～249.7Hz和3JC-F8～1.3Hz；C-6)；166.84(s；COOH)；176.28(s；CO)。
IR(ATR)以cm-1计3053(芳香族与脂肪族C-H伸缩)，3000-2600(O-H键合的酸型二聚体伸缩和芳香族与脂肪族C-H伸缩)，1717(C＝O酸型二聚体伸缩)，1620(C＝O共轭酮伸缩和反对称羧酸酯离子O-C-O伸缩)，1470(芳香族C＝C伸缩)，1279(芳香族C-F伸缩)，926(H-O面外变形)，808(孤立的芳香族C-H伸缩)。
1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-(3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)-4-氧喹啉-3-羧酸；NR＝[138276-64-9] 熔点226℃ 1H NMR(CDCl3)以ppm计1.58(dt；3J＝7.4Hz和6JH-F8＝1.6Hz；3H；乙基CH3)；3.07(t；3J＝5.8Hz；2H；四氢异喹啉基CH2)；3.68(t；3J＝5.8Hz；2H；四氢异喹啉基CH2-N)；4.46(dq；3J＝7.4Hz和5JH-F8＝3.0Hz；2H；乙基CH2)；4.62(s；2H；四氢异喹啉基CH2-N)；7.05-7.15(m；1H；芳香族四氢异喹啉基H)；7.15-7.30(m；3H；芳香族四氢异喹啉基3H)；7.97(dd；3JH-F8～12.0Hz和5JH-F6～2.0Hz；1H；H-5)；8.61(s；1H；H-2)。
13C NMR(CDCl3)以ppm计16.47(d；5JC-F8＝5.3Hz；乙基CH3)；29.62(s；四氢异喹啉基CH2)；49.35(假t；4J～3.8Hz；四氢异喹啉基CH2-N)；52.67(s；四氢异喹啉基CH2-N)；54.74(d；4JC-F8＝16.8Hz；乙基CH2)；108.11(s；C-3)；108.44(dd；4JC-F8～3.0Hz和2JC-F6～23.7Hz；CH-5)；121.02(d；2JC-F8～8.0Hz；C-8a)；126.10-126.24-126.71(3s；芳香族四氢异喹啉基CH)；127.31(d；3JC-F6＝7.0Hz；C-4a)；129.32(s；芳香族四氢异喹啉基CH)；133.83-134.09(2s，季四氢异喹啉基(quaternary tetrahydroisoquinolinyl)2C)；134.58(假t；2JC-F～14,5Hz；C-7)；145.77(dd；1JC-F8＝247.4Hz和3JC-F6～6,1Hz；C-8)；150.11(s；CH-2)；155.16(dd；1JC-F6＝249.7Hz和3JC-F8～6.5Hz；C-6)；166.77(s；COOH)；176.36(s；CO)。
IR(ATR)以cm-1计3100-2700(芳香族与脂肪族C-H伸缩)，2700-2400(O-H键合的酸型二聚体伸缩)，1721(C＝O酸型二聚体伸缩)，1623(C＝O共轭酮伸缩和反对称羧酸酯离子O-C-O伸缩)，1468(芳香族C＝C伸缩)，1276(芳香族C-F伸缩)，949(H-O面外变形)；803(孤立芳香族C-H伸缩)。
1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-硫吗啉基-4-氧喹啉-3-羧酸；NR＝[93509-84-3]。
熔点287℃[文献值＞300℃；US 4,473,568(1984)] 1H NMR(CDCl3)以ppm计1.57(dt；3J＝7.2Hz和6JH-F8～1.0Hz；3H；乙基CH3)；2.7-2.9(m；4H；硫吗啉并(thiomorpholino)CH2)；3.55-3.7(m；4H；硫吗啉并CH2)；4.4-4.6(dq；3J＝7.2Hz和5JH-F8＝3.4Hz；2H；乙基CH2)；7.98(dd；3JH-F6＝10.8Hz和5JH-F8＝2.0Hz；1H；H-5)；8.62(s；1H；H-2)；14.63(s；1H；COOH)。
13C NMR(CDCl3)以ppm计16.51(d；5JC-F8～5.4Hz；乙基CH3)；28.26(s；硫吗啉并2CH2-S)；53.52(假t；J～3.8Hz；硫吗啉并CH2-N)；54.74(d；4JC-F8＝16.8Hz；乙基CH2)；108.36(s；C-3)；108.68(d；2JC-F6＝22.9Hz；CH-5)；146.47(d；1JC-F8＝247.6Hz；C-8)；150.21(s；CH-2)；155.48(d；1JC-F6＝244.4Hz；C-6)；166.71(s；COOH)；176.45(s；CO)。
IR(ATR)以cm-1计3046(芳香族与脂肪族C-H伸缩)，3100-2700和2700-2400(O-H键合的酸型二聚体伸缩和芳香族与脂肪族C-H伸缩)，1710(C＝O酸型二聚体伸缩)，1619(C＝O共轭酮伸缩和反对称羧酸酯离子O-C-O伸缩)，1466(芳香族C＝C伸缩)，1289(芳香族C-F伸缩)，957(H-O面外变形)；804(孤立的芳香族C-H伸缩)。
8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧喹啉-3-羧酸；NR＝[99696-26-1] 熔点279℃ 1H NMR(4％NaOD/D2O)以ppm计0.65-0.90(m；2H；环丙基)；1.0-1.3(m；2H；环丙基)；2.28(s；3H；哌嗪基CH3)；2.4-2.7(m；4H；哌嗪基2CH2)；3.1-3.4(m；4H；哌嗪基2CH2)；4.1(m；1H；环丙基CH)；7.69(d；3JH-F6＝12.6Hz；1H；H-5)；8.57(s；1H；H-2)。
13C NMR(4％NaOD/D2O)以ppm计13.24(s；环丙基2CH2)；42.73(s；环丙基CH)；47.61(s；哌嗪基CH3)；52,82(s；哌嗪基2CH2)；57.17(s；哌嗪基2CH2)；113.60(d；2JC-F6＝23.7Hz；CH-5)；119.00(s；C-3)；121.22(d；4JC-F6＝5.4Hz；C-8a)；127.35(d；3JC-F6＝6.9Hz；C-4a)；139.85(s；C-8)；144.98(d；2JC-F6＝14.5Hz；C-7)；154.14(s；CH-2)；157.58(d；1JC-F6＝248.2Hz；C-6)；173.88(s；COOH)；177.53(s；CO)。
IR(ATR)以cm-1计3600-3100(O-H键合型二聚体伸缩)，2700-2300(O-H键合型二聚体伸缩和芳香族与脂肪族C-H伸缩)，1716(C＝O酸型二聚体伸缩)，1613(C＝O共轭酮伸缩和反对称羧酸酯离子O-C-O伸缩)，1458-1448(芳香族C＝C伸缩)，1280(芳香族C-F伸缩)，950(H-O面外变形)，806(孤立的芳香族C-H伸缩)。
8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-氧喹啉-3-羧酸；NR＝[116020-28-1]。
熔点200℃ 1H NMR(CDCl3)以ppm计0.9-1.05(m；2H；环丙基)；1.16(t；3J＝7Hz；3H；乙基CH3)；1.2-1.4(假q；2H；环丙基)；2.54(q；3J＝7Hz；2H；乙基CH2)；2.55-2.75(m；4H；哌嗪基2CH2)；3.35-3.55(m；4H；哌嗪基2CH2)；4.36(m；1H；环丙基CH)；7,98(d；3JH-F6＝12.0Hz；1H；H-5)；8.89(s；1H；H-2)；13.5(s宽峰；1H；COOH)。
13C NMR(CDCl3)以ppm计11.44(s；环丙基2CH2)；11.97(s；乙基CH3)；41.32(s；环丙基CH)；51.25(d；4JC-F6＝4.6Hz；哌嗪基2CH2)；52.59(s；乙基CH2)；53.26(s；哌嗪基2CH2)；108.60(s；C-3)；111.66(d；2JC-F6＝23.7Hz；CH-5)；119.39(d；4JC-F6＝5.5Hz；C-8a)；123.33(d；3JC-F6＝8.4Hz；C-4a)；138.12(s；C-8)；144.68(d；2JC-F6＝13.8Hz；C-7)；151.95(s；CH-2)；156.27(d；1JC-F6＝252.0Hz；C-6)；166.14(s；COOH)；176.81(d；4JC-F6＝3.0Hz；CO)。
IR(ATR)以cm-1计3088(芳香族与脂肪族C-H伸缩)，3000-2770(O-H酸型二聚体伸缩和芳香族与脂肪族C-H伸缩)，1723(C＝O酸型二聚体伸缩)，1614-1601(C＝O共轭酮伸缩和反对称羧酸酯离子O-C-O伸缩)，1429(芳香族C＝C伸缩)；1257(芳香族C-F伸缩)，806(孤立的芳香族C-H伸缩)。
权利要求
1、一种制备式(I)化合物或者其水合物或者其酸性加成盐或碱性加成盐的方法
其中，R1表示选自氢、烷基或NRR′中的基团；
R2表示氟原子；
R3、R4相同或不同，且
-独立地表示氢、烷基、环烷基、羟基、芳烷基或NRR′，所述烷基、环烷基、芳烷基能被一个或几个羟基任选地取代；
或者
-与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，所述杂环基被选自烷基、羟基、烷氧基、-C(＝O)烷基、NRR′、＝NOR、芳烷基、芳基、杂芳基中的一种或几种基团任选地取代，
所述烷基、芳基和杂芳基能被选自烷基、卤素、全氟烷基、烷氧基、NRR′中的一种或几种基团任选地取代；
R5表示选自氢、烷基、环烷基、芳基、NR(CHO)或NRR′中的基团，所述烷基和芳基能被选自卤素和羟基中的一种或几种基团任选地取代；
X表示CR8基团或氮原子；
R8表示选自氢、卤素、烷基或烷氧基中的基团，或者R8与R5形成杂环基，该杂环基被一个或几个烷基任选地取代；
R、R′相同或不同，独立地表示氢或烷基；
所述方法包括
i)使式(II)化合物与式R3R4NH的胺在水中反应，
其中，
R1、R2、R5和X如上面所定义，
R6表示卤素原子，
R7表示烷基；
和任选地
ii)回收得到的式(I)的化合物。
2、根据权利要求1所述的方法，其中，所述式R3R4NH的胺相对于式(II)的化合物为1-5摩尔当量。
3、根据权利要求1或2所述的方法，其中，步骤i)是在无机碱存在下进行的。
4、根据权利要求3所述的方法，其中，所述无机碱为碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐。
5、根据权利要求4所述的方法，其中，所述无机碱选自K2CO3、KHCO3、Na2CO3或NaHCO3。
6、根据权利要求1-5中任意一项所述的方法，其中，R6表示氟原子或氯原子。
7、根据权利要求1-6中任意一项所述的方法，其中，R3和R4一起形成杂环基。
8、根据权利要求7所述的方法，其中，R3和R4形成哌嗪基。
9、根据权利要求1-8中任意一项所述的方法，其中，所述式(I)的化合物为洛美沙星。
10、根据权利要求1-9中任意一项所述的方法，其中，所得到的式(I)的化合物与盐酸溶液反应。
全文摘要
本发明涉及由式(II)的化合物制备式(I)的氟喹诺酮的方法，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和X如权利要求1所定义。
文档编号C07D215/00GK101337934SQ20081009822
公开日2009年1月7日 申请日期2008年5月23日 优先权日2007年5月24日
发明者L·伯松-塞迪勒, M·E·勒盖恩, G·雷诺, F·通布雷特 申请人:百科达公司