专利名称：：工程改造的抗IL-23p19抗体的制作方法工程改造的抗IL-23pl9抗体发明领域100011总的来说，本发明涉及白细胞介素-23p19(IL-23pl9)特异性抗体及其用途。更具体而言，本发明涉及识别人IL-23pl9并调节其活性-特别是在炎性疾病、自身免疫病和增生性病症中的活性的人源化抗体。
背景技术：
：白细胞介素12(IL-12)是由p35和p40亚基組成的异二聚分子。研究表明，IL-12在幼稚T细胞向分泌IFNy的T辅助1型CD4+淋巴细胞的分化中起着关键作用。另外，已经证实，IL-12是体内T细胞依赖性免疫和炎性反应所必需的。参见例如Cua等人，(2003)Atowre421:744-748。IL-12受体由IL-12卩1和IL-12|32亚基组成。—般认为可变结构域的互补决定区(CDR)环包含抗体分10子的结合部位。因此，人们尝试将啮齿动物CDR环嫁接到人构架上(即人源化)，以进一步使啮齿动物序列减到最小。参见Jones等人(l986)嫁,321:522;Verhoeyen等人(l988)Sc,e"ce239:1534。然而，CDR环交换仍不能一致地产生与来源抗体具有相同结合性质的抗体。人源化抗体中的构架残基(FR)、涉及CDR环支持的残基的变化也是保持抗原结合亲和力所需的。Kabat等人(1991)././mmw朋/.147:1709。尽管已报道了在许多人源化抗体构建体中使用CDR嫁接而保留构架残基，但难以预测特定序列是否会产生具有所需结合性质、或生物学性质的抗体。参见例如Queen等人(1989)尸rac.淑/.JcW."&486:10029,Gorman等人(l991)Wa,/.Joj^.88:4181,和Hodgson(1991)Aoifec/zw/ogyfAT)9:421-5。而且，大多数先前研究使用不同的人序列用于动物轻链和重链可变序列，从而使得此类研究的预言性有问题。已使用已知抗体的序列，或者更典型地，具有已知X射线结构的抗体一抗体NEW和KOL的那些序列。参见例如Jones等人，出处同上；Verhoeyen等人，出处同上；和Gorman等人，出处同上。已报道了少数人源化构建体的确切序列信息。IL-23pl9的示例性工程改造抗体公开于共同转让的美国临时专利申请号60/891,409和60/891,413(均于2007年2月23日申请)、美国专利申请号2007/0009526和2007/0048315，以及国际专利申请号WO2007/076524、WO2007/024846和WO2007/147019。00081需要用于例如治疗炎症、自身免疫病和增生性疾病的抗huIL-23pl9抗体。优选地，这类抗体被工程改造，以引入人种系序列，从而降低在人受试者中(例如在构架区中)的免疫原性。优选地，这类抗体将对huIL-23p19具有高亲合力，并以高特异性结合huIL-23p19。发明概述在某些实施方案中，结合化合物包含构架区，其中构架区的氨基酸序列全部或基本上全部是人免疫球蛋白氨基酸序列。00121在另一个实施方案中，本发明的结合化合物包含具有SEQIDNO:80-88的序列或任选其变体的至少1个、2个或3个轻链CDR。在一个实施方案中，结合化合物包含具有SEQIDNO:77-79的序列或任选其变体的至少1个、2个或3个重链CDR。在多个不同的实施方案中，相对于各自的SEQIDNO的序列，变体包含至多1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个或更多个保守修饰的氨基酸残基。保守氨基酸置换在表1中提供。100131在其它实施方案中，结合化合物包含至少1个抗体轻链可变区或其抗原结合片段，具有选自SEQIDNO:68-76的至少1个、2个或3个CDR。在一个实施方案中，本发明的结合化合物包含轻链可变结构域，其包含选自SEQIDNO:68-70的至少1个CDRL1，选自SEQIDNO:71-73的至少1个CDRL2和选自SEQIDNO:74-76的至少1个CDRL3。在一个实施方案中，结合化合物包含至少1个抗体重链可变区或其抗原结合片段，具有选自SEQIDNO:65-67的至少1个、2个或3个CDR。(00141在其它实施方案中，本发明的结合化合物包含具有SEQIDNO:68-76的序列或其变体的至少1个、2个或3个轻链CDR。在另一个实施方案中，本发明的结合化合物包含轻链可变结构域，其包含选自SEQIDNO:68-70或其变体的至少1个CDRL1，和选自SEQIDNO:71-73或其变体的至少1个CDRL2，和选自SEQIDNO:74-76或其变体的至少1个CDRL3。在一个实施方案中，本发明的结合化合物包含具有SEQIDNO:65-67的序列或其变体的至少1个、2个或3个重链CDR。在多个不同的实施方案中，相对于各自的SEQIDNO的序列，变体包含至多1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、IO个或更多个保守修饰的氨基酸残基。|0015j在又一个实施方案中，本发明的结合化合物包含选自SEQIDNO:2和4的残基43-53、69-75和108-116的至少1个、2个或3个轻链CDR，以及选自SEQIDNO:1和3的残基45-54、69-85和118-123的至少1个、2个或3个重链CDR。在一个实施方案中，所述结合化合物包含抗体轻链，其包含SEQIDNO:131的序列或基本上由所迷序列组成。在一个实施方案中，所述结合化合物包含抗体重链，其包含SEQIDNO:129、130、132或133的序列或基本上由所述序列组成。在一个实施方案中，本发明的结合化合物在包含残基82-95或残基133-140或这二者的表位处结合人IL-23pl9(SEQIDNO:29)。在另一个实施方案中，IL-23pl9结合化合物与表位结合，所述表位包含以下部分或全部残基E82、G86、S87、D88、T91、G92、E93、P94、S95、H]06、P133、S134、Q135、P136、W137、R139和L140以及任选残基K83、F90和L110。|0026j在其它实施方案中，本发明提供的结合化合物结合人IL-23,并且具有轻链可变结构域(VO，该轻链可变结构域与SEQIDNO:131具有至少50%、75%、80%、85%、90%或95%的序列同源性。在一个实施方案中，本发明提供的结合化合物结合人IL-23，并具有重链可变结构域(VH)，该重链可变结构域与SEQIDNO:129、130、132或133具有至少50%、75%、80%、85%、90%或95%的序列同源性。在一个实施方案中，所述结合化合物包含SEQIDNO:131的轻链可变结构域和SEQIDNO:132的重链可变结构域。在其它实施方案中，本发明涉及用于治疗疾病的含有本发明的结合化合物的药物组合物，所述疾病包括但不限于炎性疾病、自身免疫病、癌症、感染性疾病(例如细菌、分枝杆菌、病毒或真菌感染，包括慢性感染)、关节炎、银屑病、炎性肠病、多发性硬化、葡萄膜炎、系统性红斑狼疮和糖尿病。00351在某些实施方案中，本发明的结合化合物或药物组合物在受试者中诱导疾病症状的长期緩解，使得给药间隔可以延长至远远超过受试者中的结合化合物的半衰期，例如在复发-缓解型疾病的治疗中。在多个不同的实施方案中，1次给药和另一次给药之间的间隔为6周、8周、10周、12周、16周、20周、24周、30周或更长。在其它实施方案中，单次给药足以永久性防止复发。附图简述图2A-2C显示了小鼠抗人IL-23pl9抗体克隆轻链可变结构域序列的比较。提供了克隆7G10、6H12、33B12、13F11、13B5、13G1、IICIO、7E2、30F11、34E4、6H4、33D2、2C6、2G12、1D6、18E1、15G2、17G8、20A4、20H7、IEIO、20A9、22E9、29D5、5B12、9C9、IIBIO、16F7、3D7、21A10、14A3、12CU、10G8、19E9、lOHll、39G2、35F12、49A10、34F9、8E9、3C4和7D7的序列。CDR被标示出来。还提供了轻链CDR序列的3个亚家族(conLA、conLB、conLC)的每一个的共有序列，以及小鼠种系序列IGKV5-39("m5-39")、IGKV8-30("m8-30")和IGVK3-12("m3-12")。表8提供了关于序列表中的序列标识的交叉参考。发明详述/[mg蛋白]，或[免疫活性]/[mg蛋白]、生物区室中的浓度等。"增殖活性"包含对于例如正常细胞分裂以及癌症、肿瘤、发育异常、细胞转化、转移或血管发生来说起促进作用、是必需的或特异性相关的活性。本文的单克隆抗体还包括駱驼源化(camelized)单结构域抗体。参见例如Muyldermans等(2001)7>e"AAoc/zew.Sc,'.26:230;Reichmann等(1999),/./mww朋/.231:25;WO94/04678;WO2194/25591;美国专利号6，005，079。在一个实施方案中，本发明提供了包含具有修饰的2个VH结构域以至于形成单结构域抗体的单结构域抗体0本文使用的术语"双抗体"指具有2个抗原结合位点的小抗体片段，所述片段在同一多肽链中包含连接在一起的轻链可变结构域(VL)和重链可变结构域(VH)(VH-VL或Vl-Vh)。通过使用太短而不允许相同链上的2个结构域之间配对的接头，迫使结构域与另一条链的互补结构域配对，并产生2个抗原结合位点。在例如EP404,097;WO93/11161;和Holliger等(1993)尸rac./4cW."&490:6444-6448中更充分地描述了双抗体。关于工程改造的抗体变体的综述，一般参见Holliger和Hudson(2005)淑胸ec/mo/.23:1126-1136。"外源性"指根据背景在生物、细胞或人体外产生的物质。"内源性"是指根据背景在细胞、生物或人体内产生的物质。|0061j"免疫病症"或"免疫障碍"包含例如病理炎症、炎性病症和自身免疫性病症或疾病。"免疫病症"还指感染、持续感染和增生性病症，例如癌症、肿瘤和血管发生，包括抗免疫系统根除的感染、肿瘤和癌症。"癌性病症"包括例如癌症、癌细胞、肿瘤、血管发生和癌变前病症，例如发育异常。|00621"炎性障碍或炎性病症"指这样的障碍或病症其中所述病理整体或部分起因于例如免疫系统细胞的数目变化、迁移率变化或活化变化。免疫系统的细胞包括例如T细胞、B细胞、单核细胞或巨噬细胞、抗原提呈细胞(APC)、树突细胞、小胶质细胞、NK细胞、NKT细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞或与免疫学特异性相关的任何其它细胞，例如生产细胞因子的内皮或上皮细胞。|00631"IL-17生产细胞"指不是经典TH1型T细胞或经典的TH2型T细胞的T细胞，其被称为TH17细胞。TH17细胞在Cua和Kastelein(2006)Ato.加mw"o/.7:557-559;Tato和O，Shea(2006)iV加wre441:166-168;Iwakura和Ishigame(2006)./.C//"./"ve说116:1218-1222中更详细地讨论。"IL-17生产细胞"还指表达美国专利申请公开号2004/0219150的表10B的基因或多肽(例如促分裂原应答性P蛋白；趋化因子配体2;白细胞介素17(IL-17);转录因子RAR相关的；和/或细胞因子信号转导3抑制剂)的T细胞，其中通过IL-23激动剂处理的表达大于用IL-12激动剂的处理，其中"大于"如下定义。用IL-23激动剂的表达为用IL-12处理的一般至少5倍以上、通常至少10倍以上、更通常至少15倍以上、最通常至少20倍以上、优选至少25倍以上以及最优选至少30倍以上。表达可以例如用基本上纯的IL-17生产细胞群体处理进行测量。Thl7应答是其中Thl7细胞的活性和/或增殖被增强的免疫应答，通常伴随着被抑制的Thl应答。本文使用的术语"种系序列"指未重排的免疫球蛋白DNA序列的序列，包括啮齿动物(例如小鼠)和人种系序列。可使用未重排的免疫球蛋白DNA的任何合适来源。可以在美国国立卫生研究院国家关节炎以及肌骨和皮肤病研究所的站点上例如由JOINSOLVER⑧种系数据库获得人种系序列。可以如Giudicelli等人在(2005)M/c/ezcAw.33:D256-D261中所述获得小鼠种系序列。"小分子"被定义为分子量小于10kD、通常小于2kD和优选小于lkD的分子。小分子包括但不限于无机分子、有机分子、含无机组分的有机分子、含放射性原子的分子、合成分子、肽模拟物和抗体^^莫拟物。作为治疗剂，小分子可以比大分子更能透过细胞、对降解更不易感和更不易于引发免疫应答。有关小分子，例如抗体和细胞因子的肽模拟物，以及小分子毒素的描述参见例如Casset等，(2003)6/'oc/e/w.6/V//;av.307:198-205;Muyldermans(2001)./.胸e由o/.74:277-302;Li(2000)淑.腺ec/z"o/.18:1251-1256;Apostolopoulos等，(2002)Cw〃.A^of.9:411-420;Monfardini等，(2002)Cww.尸/7"rw.De5.8:2185-2199;Domingues等，(1999)W饥&rw".肠/.6:652-656;Sato和Sone(2003)肠"em.371:603-608;美国专利号6,326,482。100771"特异性地"或"选择性地"结合在指配体/受体、抗体/抗原或其它结合对时，表示决定蛋白质和其它生物产品的异质群体中的蛋白质存在情况的结合反应。因此，在指定条件下，指定配体与特定受体结合，并且不以显著量与样品中存在的其它蛋白质结合。如果本文使用的抗体结合含有IL-23pl9的序列的多肽，而不结合没有IL-23pl9的序列的蛋白，则是抗体被说成特异性结合含有给定序列的多肽(就IL-23pl9的情况而言)。例如，特异性结合含有IL-23pl9的多肽的抗体可以结合？1^0@-标记形式的IL-23pl9，但不结合其它1^八0@-标记的蛋白。I0078J预期方法的抗体或衍生自抗体的抗原结合位点的结合组合物与其抗原结合，其亲和力为无关抗原的亲和力的至少2倍、优选至少10倍、更优选至少20倍和最优选至少100倍。在优选的实施方案中，通过例如Scatchard分析测定，抗体将具有大于约109升/摩尔的亲和力。Munsen等(1980)y4"cf/，5/oc/3em.107:220-239。10079!本文使用的术语"免疫调节剂"指抑制或调节免疫应答的天然或合成试剂或者药物。免疫应答可以是体液应答或细胞应答。免疫调节剂包含免疫抑制剂或抗炎剂。|0080j本文使用的"免疫抑制剂"、"免疫抑制药物"或"免疫抑制物"是在免疫抑制治疗中用于抑制或阻止免疫系统活性的治疗剂。在临床上它们用于阻止移植的器官和组织(例如骨髓、心脏、肾、肝)的排斥，和/或用于自身免疫病或最可能是自身免疫起源的疾病(例如类风湿性关节炎、重症肌无力、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、多发性硬化)的治疗。免疫抑制药物可以分为4类糖皮质激素类细胞抑制剂；抗体(包括生物应答调节剂或DMARD);作用于免疫亲和素的药物；其它药物，包括在增生性病症治疗中使用的已知化疗剂。特别地，对于多发性硬化，本发明的抗体可以与称为克帕松(c叩axone)的新类型髓鞘结合蛋白样治疗剂联合给予。100811"抗炎剂"或"消炎药"是指类固醇或非类固醇类治疗剂这二者。类固醇也称为皮质类固醇，是非常类似皮质醇的药物，皮质醇是由肾上腺天然生产的激素。类固醇主要用于治疗某些炎性病症，例如系统性脉管炎(血管炎症)；和肌炎(肌肉炎症)。类固醇还可以选择性地用于治疗诸如以下炎性病症类风湿性关节炎(在身体两侧上的关节中发生的慢性炎症性关节炎)；系统性红斑狼疮(由异常免疫系统功能引起的全身性疾病)；Sj6gren氏综合征(引起眼睛干涩和口干的慢性病症)。、19E9和10G8。00841许多细胞因子对神经学病症的病理学或修复起作用。IL-6、IL-17、干扰素y(IFN-力和粒细胞集落刺激因子(GM-CSF)已与多发性硬化相关。Matusevicius等人(1999)A/w/,/户/eSc/ems化5:101-104;Lock等人(2002)A^weA/ed8:500-508。IL-lot、IL-ip和转化生长因子卩l(TGF-pi)在ALS、帕金森氏病和阿尔茨海默氏病中起作用Hoozemans等人(2001)Gera"to/.36:559-570;Griffin和Mrak(2002)丄Lew^cWe5w/.72:233-238;Ilzecka等人(2002)Q^h力e20:239-243。TNF-a、IL-1(3、IL-6、IL-8、干扰素y和IL-17似乎调节针对脑缺血的应答。参见例如Kostulas等人(1999)^ra^30:2174-2179;Li等人(2001)丄脸画細画/.116:5-14。血管内皮生长因子(VEGF)与ALS相关。Cleveland和Rothstein(2001)Atow厂e2:806-819。10085炎性肠病，例如克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、乳糜泻和过敏性肠综合征，由免疫系统的细胞和细胞因子介导。例如，克罗恩氏病与增加的IL-12和IFNy相关，而溃疡性结肠炎与增加的IL-5、IL-13和转化生长因子j3(TGF(3)相关。IL-17表达在克罗恩氏病和溃疡性结肠炎中也可能增加。参见例如Podolsky(2002)VewMet/.347:417-429;Bouma和Strober(2003)Ato.尺ev./mmwm>/.3:521-533;Bhan等人(1999)/mww"o/.尺ev.169:195-207;Hanauer(1996)Wew五wg/../.A/^/.334:841-848;Green(2003)77e362:383-391;McManus(2003)tV，丄A/ed348:2573-2574;Horwitz和Fisher(2001)7Vew5""g/.A^d344:1846-1850;Andoh等人(2002),/.A/o/.Med10:631-634;Nielsen等人(2003)Ga"rae"&ra/.38:180-185;Fujino等人(2003)52:65-70。0086jIL-23受体是IL-23R和IL-12Rpi亚基的异二聚复合物。参见Parham等人(2000)./,/附mw"o/.168:5699。IL-12受体是IL-12R|31和IL-12R卩2亚基的复合物。参见Presky等人(1996)尸rac.A^r'//4cW.93:14002。IL-23R已经作为关^:性遗传因子参与炎性肠病克罗恩病和溃疬性结肠炎中。Duerr等人(2006)&7e"ce;cpm^2006年10月26日l。基因组范围的结合研究发现，IL-23R的基因与克罗恩病密切相关，其罕见的编码变体(Arg381Gln)赋予抗该病的强保护。该遗传相关性证实了先前的生物学发现(Yen等人(2006)J.C7,"./匿、v一,o"116:1218)，表明IL-23及其受体是治疗IBD的有前途的新治疗剂的靶标。IL-23的p19亚基是造血细胞因子的'长链，家族成员(Oppmann等人(2000)，出处同上)，并且包含称为A、B、C和D的4个被压缩的(packed)a螺旋，具有上-上-下-下拓朴结构。4个螺旋通过3个多肽环连接。A-B和C-D环被制作得相对较长，因为它们连接平行螺旋。短B-C环连接反向平行的B和C螺旋。IL-23的p19亚基是螺旋状细胞因子的IL-6家族成员。该细胞因子家族通过3个保守表位(位点I、II和III;Bravo和Heath(2000)￡M3(9./.19:2399-241l)与其同族受体结合。p19亚基与3个细胞因子受体亚基相互作用，以形成感受态信号转导复合物。当在细胞中表达时，pl9亚基首先与p40亚基形成复合物，p19亚基与IL-12共用p40亚基。如上所述，pl9p40复合物作为异二聚蛋白从细胞中分泌出来，并被称为IL-23。参见例如Oppmann等人，出处同上。转导IL-23信号所需的细胞受体复合物由IL-6/IL-12细胞因子家族的tall信号转导受体亚基的2个成员组成IL-23特异性IL-23R(参见例如Parham等人，出处同上)和与IL-12共有的IL-12Rbl。|00891对'长链，细胞因子/受体识别的结构基础的了解已表明，尽管大面积的蛋白质表面被隐藏在细胞因子-受体复合物的构造中，但相互作用的亲和力受少数通常紧密聚簇的氨基酸残基控制，所述氨基酸残基在结合界面的中心内形成能量'热点'。支配大蛋白质-蛋白质界面的结合能的残基身份已被称为'功能表位，。相互作用的亲和力(和因此的生物学特异性)因而由配体和受体的功能表位的结构互补性限定。详细的诱变研究已表明，构成细胞因子和受体的功能表位的最重要残基是疏水性接触，其涉及非极性侧链如色氨酸、非极性侧链的脂族组分或多肽主链。非极性'核心'被对结合能较不重要的极性残基环(halo)围绕。动力学研究指出，功能表位的主要作用是通过减少复合物的解离速率来稳定蛋白质-蛋白质相互作用。业已表明，细胞因子和受体之间的初始接触受随机扩散或蛋白质表面的'滚动，控制，产生许多不稳定的接触。随后当受体和配体的功能表位连接时，复合物被稳定化。参见例如Bravo和Heath,出处同上。III.IL-23特异性抗体的产生|0090任何适于产生单克隆抗体的方法都可使用。例如，可以用连接或未连接(例如天然存在的)形式的IL-23异二聚体或其片段免疫受体。可以使用任何合适的免疫接种方法。这类方法可以包括佐剂、其它免疫刺激剂、重复加强免疫接种以及使用一种或多种免疫接种途径。0t)91j任何合适的IL-23来源都可以用作免疫原，用于产生对p19亚基特异的非人抗体、本文公开的组合物和方法。此种形式包括但不限于全蛋白，包括通过本领域已知的重组、合成、化学或酶促降解方法产生的连接的和天然存在的异二聚体、一种或多种肽和表位。在多个不同的实施方案中，IL-23免疫原可以为例如人p19多肽、人p19和p40的天然异二聚复合物(两条二硫化物交联的多肽链)、包含人p40和p19序列的融合蛋白(参见美国专利号7,090,847)或嵌合IL-23(例如人pl9:小鼠p40)。重组改造抗体的方法已由例如Boss等(美国专利号4,816,397)、Cabilly等(美国专利号4,816,567)、Law等(欧洲专利申请公开号EP438310A1)和Winter(欧洲专利申请公开号EP239400B1)描述。同样，任一类轻链都可以在本文的化合物和方法中使用。具体地说，k、X或其变体在本发明的组合物和方法中是有用的。如图2A-2C中所示，本文公开的本发明抗体的轻链CDR被分成3个亚家族，称为(a)、(b)和(c)。轻链亚家族(a)由抗体7G10、6H12、33B12、13F11、13B5、13G1、IICIO、7E2、30F11、34E4、6H4、33D2、2C6、2G12、1D6、I8E1、15G2、17G8、20A4、20H7、3C4和8E9组成。轻链亚家族(b)由抗体IEIO、20A9、22E9、29D5、5B12、9C9和11B10组成。轻链亚家族(c)由抗体10G8、19E9、lOHll、39G2、35F2、49A10、34F9和7D7组成。这些轻链亚家族用于得到CDRLl(a)、CDRLl(b)和CDRLl(c)的共有CDR序列(SEQIDNO:68-70)以及每个亚家族的相应共有序列CDRL2(SEQIDNO:71-73)和CDRL3(SEQIDNOs:74-76)。轻链CDR的共有序列包含每个抗体亚家族的轻链CDR中每个位置上最常见的氨基酸残基。家族(a)、(b)和(c)的轻链可变结构域共有序列在图2A-2C中被称为conLA(SEQIDNO:123)、conLB(SEQIDNO:125)和conLC(SEQIDNO:127)。|0114j如在图2A-2C中所示，家族(a)(conLA)的共有轻链可变区与小鼠种系序列IGKV5-39(SEQIDNO:124)密切相关；家族(b)(conLB)的共有轻链可变区与小鼠种系序列IGKV8-30(SEQIDNO:126)密切相关；家族(c)(conLC)的共有轻链可变区与小鼠种系序列IGVK3-12(SEQIDNO:128)密切相关。这些小鼠种系的序列还可以以GenBank登录号AJ235964(nt403-689)(IGKV5-39)、AJ235948(nt44-745)(IGKV8-30)和K02159(nt362-660)(IGVK3-12)获得。在本发明的一个实施方案中，抗IL-23pl9抗体轻链可变区，尤其是轻链CDR,包含与3个上述小鼠种系序列(IGKV5-39、IGKV8-30、IGVK3画12)中的一个或多个密切相关的序列。在某些实施方案中，轻链可变区或任一个轻链CDR显示出与3个小鼠种系序列的80%、85%、90%、95%、98%、99%或以上的同源性。在其它实施方案中，重链可变区或任一个轻链CDR相对于3个小鼠种系序列中的一个或多个显示出1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20个或更多个氨基酸变化。在更进一步的实施方案中，相对于3个小鼠种系序列中的一个或多个，这样的抗IL-23pl9抗体轻链，尤其是轻链CDR,可进一步包含一个或多个保守氨基酸取代(如在表1中所限定的)。在人源化抗体实施方案中，是CDR而不是构架序列与所提及的小鼠种系同源。10115J表2和3限定人源化抗IL-23pl9抗体6H12、7G10、lOHll、22E9和17G8的各种结构域(具有两个变体重链可变结构域)，以及本发明的几种鼠抗体的轻链和重链可变结构域。SEQIDNO:1-4的残基1-19代表hum6H12和hum7G10的重链和轻链的信号序列。hum6H12和hum7G10的轻链恒定结构域分别位于SEQIDNO:2和4的残基130-233处。hum6H12和hum7G10的重链恒定结构域分别位于SEQIDNO:1和3的残基135-464处，其中CH1位于残基135-242处，CH2+铰链位于残基243-357处，而CH3位于残基358-464处。这些恒定结构域可以与本文公开的其它鼠抗体的可变结构域组合，以产生嵌合抗体，或者与人源化可变结构域组合，以产生人源化抗体。所有其它抗体都作为轻链和重链可变区(VL和Vh)呈現，并且因此缺乏信号序列和恒定结构域。表2轻链序列和结构域<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>给药方式不是特别重要的。合适的给药途径例如可以包括口服、直肠、透粘膜或肠给药；肠胃外递送，包括肌内、皮内、皮下、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、静脉内、腹膜内、鼻内或眼内注射。用于药物组合物或本发明方法实践中的抗体的给药可以以多种常规方式来进行，例如口服摄入、吸入、局部应用或皮肤、皮下、腹膜内、胃肠外、动脉内或静脉内注射。10137J或者，人们可以以局部而不是全身方式给予抗体，例如，经由将抗体直接注射到关节炎患者的关节或特征在于免疫病理学的病原体诱导的病灶内，通常在贮存或持续释放制剂中。而且，人们可以靶向药物递送系统给予抗体，例如，用组织特异性抗体包被的脂质体，靶向例如特征在于免疫病理学的关节炎患者的关节或病原体诱导的病灶。脂质体将被耙向受害组织并被受害组织选择性吸收。在一个实施方案中，关于本发明抗体的重组生产，分离编码两条链的核酸并插入到一个或多个复制载体中，用于进一步克隆(DNA扩增)或用于表达。使用常规程序(例如通过使用能够与编码抗体的重链和轻链的基因特异性结合的寡核苷酸探针)易于分离并测序编码单克隆抗体的DNA。许多载体是可用的。载体组分一般包括但不限于以下的一种或多种信号序列、复制起点、一个或多个标记基因、增强子元件、启动子和转录终止序列。在一个实施方案中，本发明的人源化抗IL-23pl9抗体的轻链和重链这两者由相同载体例如质粒或腺病毒载体表达。01461本发明的抗体可以通过本领域已知的任何方法来生产。在一个实施方案中，抗体在培养的哺乳动物细胞或昆虫细胞中表达，例如中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、人胚肾(HEK)293细胞、小鼠骨髓瘤NSO细胞、幼仓鼠肾(BHK)细胞、草地夜蛾(S/7fWo/^era/n^^era^)卯巢(Sf9)细胞。在一个实施方案中，由CHO细胞分泌的抗体净皮回收并通过标准层析法进行纯化，例如A蛋白层析、阳离子交换层析、阴离子交换层析、疏水作用层析和羟磷灰石层析。所获抗体被浓缩并贮存于20mM乙酸钠pH5.5中。01471在另一个实施方案中，本发明的抗体根据WO2005/040395中所述方法在酵母中进行生产。简言之，将编码目标抗体的单独轻链或重链的载体引入不同的酵母单倍体细胞内，例如不同交配型的酵母巴斯德毕赤氏酵母(尸〖c/uapaW0TO)，所述酵母单倍体细胞任选地为互补营养缺陷体。转化的单倍体酵母细胞随后可以进行交配或融合，以产生能够生产重链和轻链这两者的二倍体酵母细胞。二倍体菌株随后能够分泌完全装配的和有生物学活性的抗体。2条链的相对表达水平例如可如下优化使用具有不同拷贝数的载体、使用57不同强度的转录启动子或由驱动编码1条或2条链的基因转录的诱导型启动子诱导表达。在一个实施方案中，将多种不同的抗IL-23pl9抗体("原始"抗体)各自的重链和轻链引入酵母单倍体细胞内，以产生表达多条轻链的一种交配型的单倍体酵母菌抹文库，和表达多条重链的不同交配型的单倍体酵母菌抹文库。这些单倍体菌抹文库可以进行交配(或融合为原生质球)，以生产表达包含轻链和重链的各种可能排列的抗体组合文库的一系列二倍体酵母细胞。随后可以筛选抗体组合文库，以确定任一个抗体是否具有优于(例如对IL-23的更高亲和力)原始抗体的性质。参见例如WO2005/040395。01491在另一个实施方案中，本发明的抗体是其中抗体可变结构域的部分连接在分子量约13kDa的多肽中的人结构域抗体。参见例如美国专利公开号2004/0110941。就合成的容易性、稳定性和给药途径而言，此种单结构域、低分子量剂有很多优点。VIII.应用|01501本发明提供使用工程改造的抗IL-23抗体及其片段治疗和诊断例如中枢神经系统、外周神经系统和胃肠道的炎性障碍和病症以及自身免疫性和增生性病症的方法。01511提供了用于治疗下述疾病的方法例如多发性硬化(MS),包括复发-緩解型MS和原发性进行性MS;阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化(也称为ALS;LouGehrig氏病)、缺血性脑损伤、朊病毒病和HIV相关痴呆。还提供用于治疗神经病性疼痛、创伤后神经病、Gmllam-Barre综合征(GBS)、末梢多发性神经病和神经再生的方法。实施类似的程序，以确定用于人源化抗体17G8的正确的人构架。对于轻链，人源化形式的抗体17G8(SEQIDNO:131)基于人抗体轻链种系亚群I,抗体7G10和6H12也是如此。对于重链，在人源化过程中还在CDRH2中实施了氨基酸取代。17G8的一种形式的人源化重链(SEQIDNO:129)基于人抗体重链种系亚群I，抗体7G10和6H12也是如此，并在63位具有N(Asn)至K(Lys)的取代(N63K)。另一种形式的人源化重链(SEQIDNO:130)基于人抗体重链种系亚群III，并具有N63K和I59Y取代。残基编号依照序列表，而不是Kabat编号。人源化的抗体17G8可以包含所述轻链以及任一种形式的所述重链，或者具有原始的啮齿动物CDR(即具有K63N取代的SEQIDNO:129)。[Ag〗=koff[AbAg〗2.抗体和抗原1:1结合，且总抗体等于抗原-抗体复合物加游离抗体。3.仪器信号与游离抗体浓度线性相关。|0174j才艮氺居Sapidyne"ProtocolforcoatingPMMAparticleswithbiotinylatedligandshavingshortornonexistentlinkerarms",用生物素化的rhIL-23包被98微米PMMA颗粒(Sapidyne,目录号440198)。为制备生物素化rhIL-23，根据制造商的建议(Piercebulletin0874)使用EZ-linkTFPPEO-生物素(Pierce，目录号21219)。实验步骤按照KinExA3000手册进行。使用3种形式的异二聚IL-23蛋白质。天然或非连接的人IL-23包含2条二硫化物连接的链p19和p40。"非连接的"IL-23包含在293T细胞中与人？19'下1^0*-标记肽共表达的人p40，并且经过抗F1^M^肽亲和柱纯化。|01761"Elastikine"IL-23是包含FLAG⑧-标记肽:GLU-标记肽:人p40:elasti-接头:人p19的单链肽。elasti-接头肽序列衍生自R&DSystems形式的商品化IL-23。R&DSystems,Minneapolis,Minnesota,USA。Elastikine在293T细胞中表达，并经抗？1^^3@肽亲和柱纯化。01771在SF9细胞中共表达的非标记的、非连接形式的天然人IL画23pl9/p40购自eBioscience(目录号34-8239)。eBioscience,SanDiego,California,USA。|01781基本上如在美国专利申请公开号2007/0048315中所述进行KinExA实验。表4显示了KinExA分析结果。表4通<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>实施例4使用BIAcore技术测定人源化抗人IL-23pl9抗体的平衡解离常数(Ka)[0179J基本上如在美国专利申请公开号2007/0048315的实施例4中所述进行BIAcore测定。简而言之，使用标准胺偶联程序将配体(抗IL-23mAb)固定在BIAcoreCM5传感器芯片上。以PBS稀释IL-23(多种形式)，以产生多种浓度。各种相互作用的动力学常数使用BIAevaluation软件3.1测定。使用计算的解离和结合速率常数确定Kd。在某些实验中，蛋白质以下述浓度使用以0.33mg/mL溶于PBS中的抗IL-23mAbhu7G10;以0.2mg/mL溶于PBS中的抗IL-23mAbhu6H12;以0.30mg/mL溶于PBS中的bac-wt人IL-23;以0.10mg/mL溶于PBS中的eBioscience人IL-23;以0.33mg/mL溶于PBS中的N222Q人IL-23。表5提供了BIAcore测定的Kd值。表5通过BIAcore测定的Kd人IL-23抗体Kd(nM)bac-wthu7G1010N222Qhu7G100.3,1.0sBioscisncshu7G103.2,9.0bac-wthu6H125.1N222Qhu6H120.5sBiosci6nc6hu6H124.1实施例5用于评估中和抗IL-23抗体的增殖生物测定|01821单克隆抗体生物学中和IL-23的能力通过应用短期增殖生物测定进行评估，所述短期增殖生物测定使用表达重組IL-23受体的细胞。IL-23R转染体细胞系(Ba/F3-2,21o-hlL画23R)同时表达WL画23R和hIL-12R|31,并响应于人IL-23和猕猴IL-23这二者。转染体Ba/F3-2.21o细胞响应于人IL-23增殖，且所述应答可以通过中和抗IL-23抗体抑制。针对在剂量应答曲线的线性区域内、接近平台和在EC50之上选择的IL-23浓度滴定抗体。通过比色法使用AlamarBlue测量增殖或其缺乏，所述AlamarBluel基于代谢活性检测的生长指示剂染料。抗体中和IL-23的能力通过其IC50值或诱导IL-23增殖的半数最大抑制的抗体浓度进行评估。表6显示了通过抗IL-23pl9抗体阻断Ba/F3细胞增殖的IC50值。对某些抗体纳入多次测定的值，对于其它抗体提供带有标准偏差(士SD)的值。表6抗IL-23抗体阻断Ba/F3细胞增殖的IC50值<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>实施例6抗IL-23pl9抗体7G10的表位用于抗体7G10与人IL-23pl9结合的表位通过X射线晶体学测定。确定嵌合形式的抗体7G10的Fab片段和非连接的人IL-23的复合物的坐标，所述非连接的人IL-23包含pl9和p40亚基。结晶条件为12°/。聚乙二醇3350、200mM柠檬酸铵、100mMHEPES-NaOH(pH8)。晶体还可以用pH8或约为pH8的其它緩沖液获得。9抗体的抑制活性。通过该测定检测的IC50大于或等于平衡解离结合常数(Kd)，即Kd可以等于或低于IC50。较低的IC50和Kd值始终反映较高的活性和亲和力。10194J简而言之，由8-12周老年雌性C57BL/6J小鼠(JacksonLaboratories,BarHarbor,Maine,USA)获得脾脏。研磨脾脏，沉淀2次，并通过细胞过滤网(70尼龙)过滤。在人IL-23(10ng/ml,约170pM)和小鼠抗CD3e抗体(lng/ml)(BDPharmingen,FranklinLakes,NewJersey,USA)存在下，在有或没有待测定的抗IL-23pl9抗体的情况下，将回收的细胞在96-孔板(4X105个细胞/孔)中培养。以10ng/ml和3倍系列稀释加入抗IL-23pl9抗体。将细胞培养72小时，沉淀，通过夹心ELISA测定上清液的IL-17水平。如下进行IL-17ELISA。用捕获抗IL-17抗体(l00ng/孔)于4。C过夜包被平板，洗涤并封闭。加入样品和标准品，并于室温振荡温育2小时。洗涤平板，加入生物素化的抗IL-17检测抗体(100ng/孔)，并于室温振摇温育l小时。捕获抗体和检测抗体是不同的抗体，它们均结合小鼠IL-17,但不交叉阻断。洗涤平板，使用链霉抗生物素-HRP(辣根过氧化物酶)和TMB(3,3，,5,5，-四甲基对二氨基联苯)检测结合的检测抗体。然后于450-650nm读取平板，并通过与标准品比较计算样品中的IL-17浓度。101961几种本发明抗体的脾细胞测定IC50值提供于表7。所测试的抗体显示出14-155pM的IC50。表7脾细胞测定IC50<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>[0197表8提供了序列表中的序列的简短描述。SEQIDNO.93-133(*)没有在美国专利申请公开号2007/0048315中公开。SEQIDNO.77-80、83和88(**)是美国专利申请公开号2007/0048315的SEQIDNO.78-81、84和89的修饰形式，其在一个或多个位置含有额外的可变性。表8序歹'J标识<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>权利要求1.一种结合人IL-23的结合化合物，所述结合化合物包含至少1个抗体轻链可变区或其抗原结合片段，所述抗体轻链可变区或其抗原结合片段包含选自SEQIDNO80-88的至少1个CDR序列；和至少1个抗体重链可变区或其抗原结合片段，所述重链可变区或其抗原结合片段包含选自SEQIDNO77-79的至少1个CDR序列。2.权利要求1的结合化合物，其中所述抗体轻链可变区或其抗原结合片段包含选自SEQIDNO:80-88的至少2个CDR序列；和所述抗体重链可变区或其抗原结合片段包含选自SEQIDNO:77-79的至少2个CDR序列。3.权利要求1的结合化合物，其中所述抗体轻链可变区或其抗原结合片段具有选自SEQIDNO:80-88的至少3个CDR序列；和所述抗体重链可变区或其抗原结合片段具有SEQIDNO:77-79的CDR序列。4.权利要求3的结合化合物，所迷结合化合物包含选自SEQIDNO:80-82的至少1个CDRLl;选自SEQIDNO:83-85的至少1个CDRL2;和选自SEQIDNO:86-88的至少1个CDRL3。5.权利要求4的结合化合物，所述结合化合物包含选自SEQIDNO:68-70的CDRL1;选自SEQIDNO:71-73的CDRL2;选自SEQIDNO:74-76的CDRL3;SEQIDNO:65的CDRH1;SEQIDNO:66的CDRH2;和SEQIDNO:67的CDRH3。6.—种结合人IL-23的结合化合物，所述结合化合物包含抗体轻链可变区或其抗原结合片段，其包含来自SEQIDNO:68-70的至少1个CDRL1或其变体；来自SEQIDNO:71-73的至少1个CDRL2或其变体；来自SEQIDNO:74-76的至少1个CDRL3或其变体；和抗体重链可变区或其片段，所述抗体重链可变区或其片段包含SEQIDNO:65-67的CDR序列或其变体；其中每个变体包含至多5个保守修饰的氨基酸置换。7.权利要求6的结合化合物，其中CDRL1包含SEQIDNO:68的序列或其变体；CDRL2包含SEQIDNO:71的序列或其变体；和CDRL1包含SEQIDNO:74的序列或其变体。8.—种结合人IL-23的结合化合物，所述结合化合物包含抗体轻链可变区或其抗原结合片段，所述抗体轻链可变区或其抗原结合片段包含SEQIDNO:2或4的残基20-129的序列或其变体；和抗体重链可变区或其抗原结合片段，所述抗体重链可变区或其抗原结合片段包含SEQIDNO:1或3的残基20-134的序列或其变体；其中每个变体包含至多20个保守修饰的氨基酸取代。9.权利要求8的结合化合物，其中所述结合化合物为包含下述可变区的抗体或其抗原结合片段包含SEQIDNO:2或4的残基20-129的轻链可变区；和包含SEQIDNO:1或3的残基20-134的重链可变区。10.权利要求8的结合化合物，所述结合化合物包含基本上由SEQIDNO:2的成熟形式(残基20-233)组成的轻链；和基本上由SEQIDNO:1的成熟形式(残基20-464)组成的重链。11.一种结合化合物，所述结合化合物在包含SEQIDNO:29的残基82-95或残基133-140的表位处结合人IL-23。12.权利要求ll的结合化合物，其中所述结合化合物与包含SEQIDNO:29的残基82-95和残基133-140的表位结合。13.权利要求12的结合化合物，其中所述结合化合物与包含SEQIDNO:29的残基E82、G86、S87、D88、T91、G92、E93、P94、S95、H106、P133、S134、Q135、P136、W137、R139和L140的表位结合。14.一种结合人IL-23的结合化合物，所述结合化合物包含与SEQIDNO:2或4的残基20-129具有至少90%同源性的轻链可变区；和与SEQIDNO:1或3的残基20-134具有至少90%同源性的重链可变区。15.—种抗体，所述抗体能够在交叉阻断测定中阻断权利要求4的结合化合物与人IL-23的结合。16.权利要求4的结合化合物，其中所述结合化合物阻断IL-23介导的活性。17.—种分离的核酸，所迷核酸编码权利要求4的结合化合物的至少1个轻链可变区或重链可变区。18.—种表达载体，所述表达载体包含与控制序列有效连接的权利要求17的核酸，当用所述载体转染宿主细胞时，所述控制序列由所述宿主细胞识别。19.一种宿主细胞，其包含权利要求18的表达载体。20.—种生产多肽的方法，所述方法包括在其中核酸序列表达的条件下在培养基中培养权利要求19的宿主细胞，从而生产包含轻链可变区和重链可变区的多肽；并从所述宿主细胞或培养基回收所述多肽。21.权利要求4的结合化合物，所述结合化合物进一步包含重链恒定区，所述重链恒定区包含yl人重链恒定区或其变体，其中所述变体包含至多20个保守修饰的氨基酸取代。22.权利要求4的结合化合物，所述结合化合物进一步包含重链恒定区，所述重链恒定区包含Y4人重链恒定区或其变体，其中所述变体包含至多20个保守修饰的氨基酸取代。23.权利要求4的结合化合物，其中所述结合化合物是选自Fab、Fab，、Fab，-SH、Fv、scFv、F(ab，)2和双抗体的抗体片段。24.—种抑制人受试者的免疫应答的方法，所述方法包括以有效阻断IL-23的生物学活性的量给予其需要的受试者IL-23特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体是权利要求4的抗体。25.权利要求24的方法，其中所述免疫应答是炎性反应。26.权利要求25的方法，其中所述受试者患有选自关节炎、银屑病和炎性肠病的病症。27.权利要求24的方法，其中所述免疫应答是自身免疫应答。28.权利要求27的方法，其中所述受试者患有选自多发性硬化、系统性红斑《良痴和糖尿病的病症。29.权利要求24的方法，其中所述受试者患有癌症，所述免疫应答是Thl7应答。30.权利要求24的方法，所述方法进一步包括给予免疫抑制剂或抗炎剂。31.—种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求4的结合化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。32.权利要求31的药物组合物，所述药物组合物进一步包含免疫抑制剂或抗炎剂。33.—种结合人IL-23的结合化合物，所述结合化合物包含抗体轻链可变区或其抗原结合片段，所述抗体轻链可变区或其抗原结合片段包含包含SEQIDNO:112的残基24-34的CDRL1或其变体；包含SEQIDNO:112的残基50-56的CDRL2或其变体；包含SEQIDNO:112的残基89-97的CDRL3或其变体；和抗体重链可变区或其片段，所述抗体重链可变区或其片段包含包含SEQIDNO:99的残基26-35的CDRH1或其变体；包含选自SEQIDNO:99、129和130的序列的残基50-66的CDRH2或其变体；和包含SEQIDNO:99的残基99-104的CDRH3或其变体；其中每个变体包含至多5个保守修饰的氨基酸置换。34.权利要求33的结合化合物，其中所述结合化合物包含抗体轻链可变区或其抗原结合片段，所述抗体轻链可变区或其抗原结合片段包含包含SEQIDNO:112的残基24-34的CDRL1;包含SEQIDNO:112的残基50-56的CDRL2;包含SEQIDNO:112的残基89-97的CDRL3;和抗体重链可变区或其片段，所述抗体重链可变区或其片段包含包含SEQIDNO:99的残基26-35的CDRH1;包含选自SEQIDNO:99、129和130的序列的残基50-66的CDRH2;和包含SEQIDNO:99的残基99-104的CDRH3。35.—种结合人IL-23的结合化合物，所述结合化合物包含抗体轻链可变区或其抗原结合片段，所述抗体轻链可变区或其抗原结合片段包含SEQIDNO:131的序列或其变体；和抗体重链可变区或其抗原结合片段，所述抗体重链可变区或其抗原结合片段包含SEQIDNO:129、130、132或133的序列或其变体;其中每个变体包含至多20个保守修饰的氨基酸置换。36.权利要求35的结合化合物，其中所述结合化合物为包含下述可变区的抗体或其抗原结合片段包含SEQIDNO:131的序列的轻链可变区；和包含SEQIDNO:129、130、132或133的序列的重链可变区。37.权利要求35的结合化合物，所述结合化合物包含基本上由SEQIDNO:131的序列组成的轻链可变区；和基本上由SEQIDNO:129、130、132或133的序列组成的重链可变区。38.权利要求33的结合化合物，其中所述结合化合物在包含SEQIDNO:29的残基82-95和残基133-140的表位处结合人IL-23。39.—种结合人IL-23的结合化合物，所述结合化合物包含与SEQIDNO:131的序列具有至少90%同源性的轻链可变区；和与SEQIDNO:129、130、132或133的序列具有至少90%同源性的重链可变区。40.—种抗体，所述抗体能够在交叉阻断测定中阻断权利要求36的结合化合物与人IL-23的结合。41.权利要求33的结合化合物，其中所述结合化合物阻断IL-23介导的活性。42.—种分离的核酸，所述核酸编码权利要求33的结合化合物的至少1个轻链可变区或重链可变区。43.—种表达载体，所述表达载体包含与控制序列有效连接的权利要求42的核酸，当用所述载体转染宿主细胞时，所述控制序列由所述宿主细胞识别。44.一种宿主细胞，所述宿主细胞包含权利要求43的表达载体。45.—种生产多肽的方法，所述方法包括在其中核酸序列表达的条件下在培养基中培养权利要求44的宿主细胞，从而生产包含轻链可变区和重链可变区的多肽；和从所述宿主细胞或培养基回收所述多肽。46.权利要求33的结合化合物，所述结合化合物进一步包含重链恒定区，所述重链恒定区包含yl人重链恒定区或其变体，其中所述恒定区变体包含至多20个保守修饰的氨基酸置换。47.权利要求33的结合化合物，所述结合化合物进一步包含重链恒定区，所述重链恒定区包含y4人重链恒定区或其变体，其中所述恒定区变体包含至多20个保守修饰的氨基酸置换。48.权利要求33的结合化合物，其中所述结合化合物是选自Fab、Fab，、Fab，-SH、Fv、scFv、F(ab，)2和双抗体的抗体片段。49.一种抑制人受试者的免疫应答的方法，所述方法包括以有效阻断IL-23的生物学活性的量给予其需要的受试者IL-23特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体是权利要求33的抗体。50.权利要求49的方法，其中所述免疫应答是炎性反应。51.权利要求50的方法，其中所述受试者患有选自关节炎、银屑病和炎性肠病的病症。52.权利要求49的方法，其中所述免疫应答是自身免疫应答。53.权利要求52的方法，其中所述受试者患有选自多发性硬化、系统性红斑《良瘙和糖尿病的病症。54.权利要求49的方法，其中所述受试者患有癌症，所述免疫应答为Thl7应答。55.权利要求49的方法，所述方法进一步包括给予免疫抑制剂或4;t炎剂。56.—种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求33的结合化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。57.权利要求56的药物组合物，所述药物组合物进一步包含免疫抑制剂或抗炎剂。全文摘要提供了针对人IL-23p19的工程改造的抗体，及其例如在治疗炎性疾病、自身免疫病和增生性病症中的用途。文档编号C07K16/24GK101663320SQ200880012971公开日2010年3月3日申请日期2008年2月21日优先权日2007年2月23日发明者B·M·拜尔,L·G·普雷斯塔,P·奥尔特,R·N·因格拉姆,Y·刘申请人:先灵公司