作为磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂的嘧啶衍生物的制作方法

专利名称：：作为磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂的嘧啶衍生物的制作方法专利说明作为磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂的嘧啶衍生物发明领域本发明涉及嘧啶化合物及其作为磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂的用途。
背景技术：
：磷脂酰肌醇(下文缩写为“PI”)是在细胞膜中发现的多种磷脂之一。近年来，已经弄清楚，PI在胞内信号转导中发挥重要作用。在二十世纪八十年代后期，发现PI3激酶(PI3K)是将磷脂酰肌醇的肌醇环的3-位磷酸化的酶(D.Whitman等人(1988)Nature，332664)。最初认为PI3K是一种单一酶，但现已澄清，PI3K中存在多个亚型。每一种亚型具有其自身的用于调节活性的机制。基于其体外底物特异性，已鉴定PI3K的三种主要类型(B.Vanhaesebroeck，1997，TrendinBiol.Sci，22，267)。I类PI3K的底物是PI、PI4-磷酸酯(PI4P)和PI4，5-二磷酸酯(PI(4，5)P2)。根据它们的激活机制，将I类PI3K进一步分为两组(类型Ia和类型Ib)。Ia类PI3K包括PI3Kp110α、p110β和p110δ亚型，它们传输来自酪氨酸激酶偶联受体的信号。Ib类PI3K包括由G蛋白偶联受体激活的p110γ亚型。PI和PI(4)P已知为II类PI3K的底物。II类PI3K包括PI3KC2α、C2β和C2γ亚型，其表征为含有在C末端的C2结构域。III类PI3K的底物仅仅为PI。在PI3K亚型中，迄今被最广泛研究的是Ia类亚型。Ia类的三种亚型是催化性110kDa亚单位和85kDa或55kDa的调节亚单位的异源二聚体。所述调节亚单位含有SH2结构域并且与被具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体或癌基因产物磷酸化的酪氨酸残基结合，从而诱导使其脂类底物磷酸化的p110催化亚单位的PI3K活性。因此，认为Ia类的亚型与细胞增殖和癌的发生、免疫疾病和牵涉炎症的病症有关。WO01/083456描述了具有作为PI3K抑制剂的活性并且抑制癌细胞生长的一系列稠合杂芳基衍生物。发明概述现已发现，一系列新的嘧啶化合物具有作为PI3K的抑制剂的活性。相对于Ib类，这些化合物显示对Ia类PI3K的选择性，尤其对p110δ亚型的选择性。因此，本发明提供式(I)的嘧啶化合物或其药学上可接受的盐其中R2在环位置2键合，且-YR1在环位置5或6键合，或者-YR1在环位置2键合，且R2在环位置6键合；R2是在5或6位处被取代的吲哚-4-基；要么(either)(a)Y选自-O-(CH2)n-、-NH-(CH2)n-、-NHC(O)-(CH2)n-和-C(O)NH-(CH2)n-，其中n是0或1-3的整数，且R1选自未取代或取代的不饱和5元～12元碳环或杂环基团和基团-NR3R4，其中R3和R4是相同或不同的，各自独立地选自H、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C3-C10环烷基、-C(O)R、-C(O)N(R)2和-S(O)mR，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成未取代或取代的饱和5元、6元或7元含N杂环基团；要么(b)Y是直接键，且R1选自未取代或取代的不饱和5元～12元碳环或杂环基团和基团-NR3R4，其中R3和R4是相同或不同的，各自独立地选自H、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C3-C10环烷基、-C(O)R、-C(O)N(R)2和-S(O)mR；R选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基和5元～12元芳基或杂芳基基团，所述基团是未取代的或取代的；以及m是1或2。发明详述C1-C6烷基是直链或支链的。C1-C6烷基通常是C1-C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。C1-C6烷基是未取代的或通常被一个或多个如以下定义的基团Z或者R7取代。通常，它是C1-C4烷基，例如甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、仲丁基或正丁基。Z选自氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、-OR、-SR、CH2OR、-CF3、-(卤代)-C1-C6烷基、-(C(R8)2)qO-(卤代)-C1-C6烷基、-CO2R、-(C(R8)2)qCO2R、-(C(R8)2)qCOR、CF2OH、CH(CF3)OH、C(CF3)2OH、-(CH2)qOR、-(C(R8)2)qOR、-(CH2)qNR2、-(C(R8)2)qNR2、-C(O)N(R)2、-(C(R8)2)qCONR2、-NR2、-(C(R8)2)qNR2、-NRC(O)R、-(C(R8)2)qNRC(O)OR、-S(O)mR、-S(O)mN(R)2、-(C(R8)2)qS(O)mN(R)2、-OC(O)R、-(C(R8)2)qOC(O)R、-OC(O)N(R)2、-(C(R8)2)qOC(O)N(R)2、-(C(R8)2)qOC(O)NR2、-NRS(O)mR、-(C(R8)2)qNRS(O)mR、-NRC(O)N(R)2、-(C(R8)2)qNRC(O)N(R)2、CN、-NO2和5元～12元芳基或杂芳基基团，该基团是未取代或取代的，其中各R独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基和5元～12元芳基或杂芳基基团，该基团是未取代的或取代的，m是1或2，且q是0、1或2。R7选自C1-C6烷氧基、OR8、SR8、S(O)mR8、硝基、CN、卤素、-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)N(R8)2和-N(R8)2。当在给定的取代基上存在多于一个R8时，其各自是相同或不同的，选自H、C1-C6烷基和C3-C10环烷基，以及m是1或2。卤素或卤基是F、Cl、Br或I。优选地，它是F、Cl或Br。被卤素取代的C1-C6烷基可以用术语“卤代C1-C6烷基”表示，这是指其中一个或多个氢被卤素置换的烷基。卤代C1-C6烷基优选含有一个、两个或三个卤基。这种基团的优选实例是三氟甲基。C1-C6烷氧基是直链或支链的。它通常是C1-C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。C1-C6烷氧基是未取代的或者通常被一个或多个如以上所定义的基团Z或R7所取代。C3-C10环烷基可以是例如C3-C8环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。通常地，它是C3-C6环烷基。C3-C10环烷基是未取代的或者通常被一个或多个如以上所定义的基团Z或R7所取代。C1-C6酰基是基团-C(O)Alk，其中Alk是如以上所定义的C1-C6烷基。它是例如甲酰基、乙酰基或丙酰基。饱和5元、6元或7元含N杂环基团通常含有一个氮原子和另外一个N原子或O原子，或没有另外的杂原子。它可以例如是哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯烷或高哌嗪(homopiperazine)。饱和5元、6元或7元含N杂环基团是未取代的，或者在一个或多个环碳原子和/或存在于环中的任何另外N原子上被取代。合适取代基的实例包括一个或多个如以上定义的基团Z或R7，以及未取代的或被以上定义的基团Z或R7所取代的C1-C6烷基。当该环是哌嗪时，它通常是未取代的或者取代的，通常在第二个环氮原子上被-C(O)R8、-C(O)N(R8)2或-S(O)mR8取代，或者被C1-C6烷基取代，所述C1-C6烷基是未被取代的或被C1-C6烷氧基或OH取代。不饱和5元～12元碳环基团是含有至少一个不饱和键的5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元碳环。它是单环或稠合双环系统。该基团是芳族或非芳族的，例如5元～12元芳基。实例包括苯基、萘基、茚满基、茚基和四氢萘基。该基团是未取代的或者通常被一个或多个如以上所定义的基团Z或R7所取代。芳基是5元～12元芳族碳环基团。它是单环或双环基团。实例包括苯基和萘基。该基团是未取代的或者例如被如以上所定义的基团Z或R7所取代。不饱和5元～12元杂环基团是含有至少一个不饱和键和至少一个选自O、N和S的杂原子的5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元杂环。它是单环或稠合双环系统。该基团是芳族或非芳族的，例如杂芳基。该基团可以是例如呋喃、噻吩、吡咯、吡咯并吡嗪、吡咯并嘧啶、吡咯并吡啶、吡咯并哒嗪、吲哚、异吲哚、吡唑、吡唑并吡嗪、吡唑并嘧啶、吡唑并吡啶、吡唑并哒嗪、咪唑、咪唑并哌嗪、咪唑并嘧啶、咪唑并吡啶、咪唑并哒嗪、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯、苯并二噁英(benzodioxine)、苯并噁唑、苯并噻吩、苯并噻唑、苯并呋喃、吲哚、中氮茚基、异噁唑、噁唑、噁二唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、二氢咪唑、二氢苯并呋喃、二氢二噁英并吡啶(dihydrodioxinopyridine)、二氢吡咯并吡啶、二氢呋喃并吡啶、间二氧杂环戊烯并吡啶(dioxolopyridine)、吡啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、四氢苯并呋喃、四氢喹啉、四氢异喹啉、5，6，7，8-四氢化咪唑并[1，5-a]吡嗪、5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪、噻吩并吡嗪、吡喃、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、三唑或四唑。该基团是未取代的或者被通常被一个或多个如以上定义的基团Z或R7所取代。杂芳基是含有1、2、3或4个选自O、N和S中的杂原子的5元～12元芳族杂环基团。它是单环或双环的。通常它含有一个N原子和0、1、2或3个选自O、S和N中的另外杂原子。例如，它可以选自以上对于5元～12元杂环基团所列举的选项中的杂芳基。在R1的定义中，该杂环基团通常选自吡啶、噻吩和吡咯。最通常地，它是吡啶，例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。当R1是不饱和5元～12元碳环基团时，它通常是芳族碳环基团，例如苯基或萘基。当R1是不饱和5元～12元杂环基团时，它通常是吡啶基，例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。当R1是饱和的5元、6元或7元含N杂环基团时，它通常是6元的此类杂环基团，例如哌啶基或吗啉基。基团R1是未取代的或者被例如以上定义的基团Z或R7所取代。R2是在5或6位上被取代的吲哚-4-基。合适取代基的实例包括CN、卤素、-C(O)NR2、卤代(C1-C6)烷基、-SO2R、-SO2NR2和含有1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子的5元杂芳基，其中R是H或C1-C6烷基。通常，该取代基是吸电子基团。5元杂芳基可以是例如呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻唑、异噻唑或噻二唑。更通常，吲哚-4-基在5或6位上被CN、卤素、C(O)NH2、-CF3、-SO2Me、-SO2NMe2或如以上所定义的5元杂芳基取代。最通常，吲哚-4-基在6位上被卤素，尤其被F取代。在一个实施方案中，所述嘧啶具有式(Ia)的结构其中R1、R2和Y如以上对于式(I)所定义。在式(Ia)中，Y通常选自直接键、-C(O)NH(CH2)2-、-NHC(O)-、-NH-、-NH-CH2-、-NH-(CH2)2-、-NH-(CH2)3-、-O-、-OCH2-和-O(CH2)2-。R1通常是芳基或杂芳基，它是未取代的或者例如被苯基或吡啶基取代。所述苯基是未取代的或者例如被如以上所定义的基团Z或R7所取代，例如被卤素(如Cl或Br)取代。所述吡啶基是未取代的或者被如以上定义的基团Z或R7所取代。该吡啶基通常是吡啶-3-基或吡啶-4-基。R2通常是在5位上被卤素取代或者在6位上被卤素、CN、CF3、-CONH2、-SO2NMe2或-SO2Me取代的吲哚-4-基。在第二个实施方案中，所述嘧啶具有式(Ib)的结构其中R1、R2和Y如以上对于式(I)所定义。在式(Ib)中，Y通常是基团-NH-(CH2)n-，其中n是1、2、或3。R1通常是芳基或杂芳基，它是未取代的或者例如被苯基或吡啶基取代。所述苯基是未取代的或者例如被如以上所定义的基团Z或R7所取代，例如被卤素(如Cl或Br)取代。所述吡啶基是未取代的或者被如以上定义的基团Z或R7所取代。该吡啶基通常是吡啶-3-基或吡啶-4-基。在第三个实施方案中，所述嘧啶具有式(Ic)的结构其中R1、R2和Y如以上对于式(I)所定义。本发明化合物的具体实例包括下表1中所列举的那些以及它们的药学上可接受的盐表1通过常规方法，可将式(I)的嘧啶类转化为药学上可接受的盐，并且可将盐转化为游离化合物。药学上可接受的盐包括无机酸(例如盐酸、氢溴酸和硫酸)的盐，以及有机酸(如乙酸、草酸、苹果酸、甲磺酸、三氟乙酸、苯甲酸、柠檬酸和酒石酸)的盐。就携带游离羧基取代基的本发明化合物而言，所述盐包括上述酸加成盐和钠盐、钾盐、钙盐和铵盐。钠盐、钾盐、钙盐或铵盐通过用相应的金属碱或氨处理式(I)的游离嘧啶或其酸加成盐来制备。本发明的嘧啶类化合物可以通过包括钯介导(铃木型)交叉偶联反应的方法(通常作为最后一步或作为倒数第二步)来制备。当铃木交叉偶联反应是最后一步时，式(I)的嘧啶可以通过包括在Pd催化剂的存在下用式R2B(OR15)2的硼酸或其酯(其中R2如以上所定义，每一个R15是H或C1-C6烷基，或者两个基团OR15与它们所连接的硼原子一起形成频哪醇(pinacolato)硼酸酯基)处理式(IIa)或(IIb)的化合物(其中R1和Y如以上所定义，Hal是卤素)的方法来制备式(IIa)和(IIb)的中间体化合物可市购获得或者通过常规合成化学技术来制备的已知化合物。例如，其中Y是-NH-(CH2)n-或-NHC(O)-(CH2)n-的式(IIa)化合物或者其中结构部分(moiety)-YR1在环位置6上且Y是-NH-(CH2)n-或-NHC(O)-(CH2)n-的式(IIb)化合物，可以通过包括在碱的存在下在溶剂中用式HYR1的胺处理式(IIIa)或(IIIb)的化合物(其中每一个Hal是卤素)的方法或通过铜或钯介导的偶联方法来制备其中Y是直接键，且R1是未取代或取代的不饱和5元～12元碳环或杂环基团的式(IIa)或(IIb)的化合物可以通过包括在Pd催化剂的存在下用式R1B(OR15)2的硼酸或其酯(其中R15如以上所定义)处理式(IIIa)或(IIIb)的化合物的方法来制备。其中Y是-C(O)NH-(CH2)n-的式(IIa)或(IIb)的化合物可以通过包括在Me3Al的存在下在惰性溶剂中用式R1-(CH2)n-NH2的胺处理式(IIIc)或(IIId)的化合物的方法来制备当钯介导的铃木交叉偶联反应是倒数第二步骤时，该步骤可以包括通过在Pd催化剂的存在下用式R2B(OR15)2的硼酸或其酯(其中R2如以上所定义，每一个R15是H或C1-C6烷基，或者两个基团OR15与它们所连接的硼原子一起形成频哪醇硼酸酯基)处理如以上定义的式(IIIa)或(IIIb)的化合物来制备式(IIc)或(IId)的中间体化合物(其中R2如以上所定义，每一个Hal是卤素)通过包括在高温下在溶剂中用式HNR3R4的胺处理如以上所定义的式(IIc)或(IId)的化合物(通常为其中Hal键合于环位置6的式(IId)的化合物)的方法，可以将式(IIc)和(IId)的中间体化合物转化为如以上定义的式(I)的嘧啶，其中Y是直接键，R1是以上定义的基团-NR3R4。当铃木交叉偶联反应是倒数第二步骤时，该步骤可以另选(alternatively)地包括通过在Pd催化剂的存在下用式R2B(OR15)2的硼酸或其酯(其中R2如以上所定义，每一个R15是H或C1-C6烷基，或者两个基团OR15与它们所连接的硼原子一起形成频哪醇硼酸酯基)处理下式(IIIe)或(IIIf)的化合物(其中Hal是氢)来制备式(IIe)或(IIf)的中间体化合物通过包括在高温下在溶剂中用式HNR3R4的胺处理式(IIe)或(IIf)的化合物(通常式(IIe)化合物)的方法，可以将式(IIe)和(IIf)的中间体化合物转化为如以上定义的式(I)的嘧啶，其中Y是直接键，R1是以上定义的基团-NR3R4。式(IIIe)或(IIIf)的化合物可以通过包括氧化下式(IVe)或(IVf)的化合物的方法来制备该氧化可以通过将基团-S-转化为-S(O)2-的任何合适方法来实施。在生物学试验中已经发现，本发明的化合物是PI3激酶的抑制剂。所述相对于IB类，化合物对Ia类PI3激酶具有选择性。通常，相对于p110γ，所述化合物对p110δ同工型(例如p110δ)具有选择性。本发明的化合物因此可以用作PI3激酶的抑制剂，尤其Ia类PI3激酶的抑制剂。因此，本发明的化合物可以用于治疗由与PI3激酶相关的异常细胞生长、功能或行为引起的疾病或病症。Drees等人在ExpertOpin.Ther.Patents(2004)14(5)703-732中论述了此类疾病和病症的实例。这些疾病和病症包括增殖性疾病(如癌症)、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌障碍和神经疾病。代谢/内分泌障碍的实例包括糖尿病和肥胖症。可以使用本发明化合物治疗的癌症的实例包括白血病、脑肿瘤、肾癌、胃癌以及皮肤、膀胱、乳腺、子宫、肺、结肠、前列腺、卵巢和胰腺的癌症。本发明的化合物可以用作PI3激酶的抑制剂。因此可以通过包括对其施用如以上定义的本发明化合物的方法来治疗患有由与PI3激酶相关的异常细胞生长、功能或行为引起的疾病或病症(如免疫疾病、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌障碍和神经疾病)的人或动物患者。患者的病况因此可以被改善或减轻。本发明的化合物可以各种剂型施用，例如以诸如片剂、胶囊、糖包衣或薄膜包衣的片剂、液体溶液或混悬剂的形式口服，或者胃肠外施用(例如肌内、静脉内或皮下施用)。因此该化合物可以通过注射或输注来给药。剂量取决于各种因素，包括患者的年龄、体重和状况以及给药途径。日剂量可以在宽限内变化，并且在每一种具体情况下根据个体需求而进行调节。然而，通常，当将化合物单独给予成人时，每一种给药途径采用的剂量是0.0001-50mg/kg体重，最通常为0.001-10mg/kg体重，例如0.01-1mg/kg体重。可以例如每日1-5次给予此类剂量。对于静脉内注射，合适的日剂量是0.0001-1mg/kg体重，优选0.0001-0.1mg/kg体重。日剂量可以作为单剂量施用或根据分剂量方案施用。将本发明的化合物配制，以用作药物组合物或兽医用组合物，该组合物还包含药学上或兽医上可接受的载体或稀释剂。该组合物通常按照常规方法来制备，并且以药学上或兽医上合适的形式施用。可以任何常规形式施用该化合物，例如如下所示A)口服，例如作为片剂、包衣片剂、糖衣药丸(dragee)、锭剂、糖锭、水混悬剂或油混悬剂、液体溶液、可分散的粉末或颗粒、乳液、硬胶囊或软胶囊或糖浆或酏剂。有意口服使用的组合物可以根据本领域已知用于制备药物组合物的任何方法来制备，此类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以便提供药学上美观和可口的制剂。片剂含有与适于制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉、马铃薯淀粉、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉、海藻酸、海藻酸盐或淀粉羟乙酸钠；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂，例如二氧化硅、硬脂酸镁或硬脂酸钙、硬脂酸或滑石粉；泡腾混合物；染料、甜味剂、润湿剂(如卵磷脂)、聚山梨酯或月桂基硫酸盐(酯)。该片剂可以是未包衣的，或者可以通过已知技术将它们包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸附，从而提供更长期的持续作用。例如，可以使用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。此类制剂可以用已知方式来制备，例如通过混合、造粒、压片、糖包衣或薄膜包衣的方法。用于口服使用的制剂还可以作为硬明胶胶囊或软明胶胶囊存在，在硬明胶胶囊中，活性成分与惰性固体稀释剂(如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，在软明胶胶囊中，活性成分以原样存在，或者与水或油介质(如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。水性混悬剂含有与适于制备水性混悬剂的赋形剂混合的活性物质。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散或润湿剂可以是天然存在的磷脂(例如卵磷脂)，或者环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或者环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七亚乙氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetano))，或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)，或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐(hexitolanhydrides)的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)。所述水性混悬剂还可以含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂(例如蔗糖或糖精)。可以通过将活性成分悬浮在植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或者矿物油(如液体石蜡)中来配制油性混悬剂。该油性混悬剂可以含有增稠剂，例如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加甜味剂(如上述那些)和矫味剂，以提供可口的口服制剂。可以通过添加抗氧化剂(如抗坏血酸)来保存这些组合物。适于通过添加水制备水性混悬剂的可分散粉末和颗粒提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适合的分散或润湿剂以及悬浮剂通过以上已经提到的那些来举例说明。还可以存在其他赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。本发明的药物组合物还可以为水包油乳液的形式。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)或矿物油(例如液体石蜡)或这些的混合物。适合的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯胶或黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如失水山梨醇单油酸酯；以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。该乳液还可以含有甜味剂和矫味剂。可以用甜味剂(例如甘油、山梨醇或蔗糖)来配制糖浆和酏剂。尤其，用于糖尿病患者的糖浆可以仅含有不代谢为葡萄糖或者仅仅极少量代谢为葡萄糖的产品(例如山梨醇)作为载体。此类制剂还可以含有缓和剂、防腐剂、矫味剂和着色剂。B)胃肠外施用，皮下或静脉内或肌内或胸骨内或通过输注技术，以无菌可注射的水性混悬剂或油性混悬剂的形式施用。该混悬剂可以根据已知技术使用以上提到的那些适合分散的润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射的制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受(paternally-acceptable)的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或混悬剂，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的赋形剂和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸(如油酸)可以用于制备可注射剂。C)通过吸入，以用于喷雾器的气溶胶或溶液的形式施用。D)经直肠，以通过将药物与适合的非刺激性赋形剂混合所制备的栓剂的形式施用，所述赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此在直肠中熔融，释放药物。此类物质是可可脂和聚乙二醇。E)局部施用，以霜剂、软膏剂、胶冻剂、洗眼剂、溶液或混悬剂的形式。以下通过实施例来进一步说明本发明。实施例一般合成程序以下一般方案1-8在参考例中作为以下例子提及。方案1条件(i)H2SO4，21小时。(ii)二噁烷，DMF-DMA，80℃，24小时，90℃，16小时。(iii)MeOH-THF雷尼镍(nickel)，NH2NH2.H2O，RT，40分钟。(iv)DMSO，KOAc，Pd(dppf)2Cl280℃。方案2条件(i)DMF，TFAA，0℃。(ii)10％NaOH水溶液，100℃，1小时。(iii)MeOH，H2SO4，65℃，18小时。(iv)Tl(OCOCF3)3，TFA，RT，2小时。(v)H2O，KI，RT。(vi)MeOH，40％NaOH水溶液，65℃，2小时。(vii)频哪醇硼烷(pinacolborane)，Et3N，二噁烷，Pd(OAc)2，双(环己基)膦基-2-联苯，80℃，30分钟。方案3方案4条件(i)吗啉，DIPEA，二噁烷，0℃→RT，24小时。(ii)3-(2-氨基乙基)-吡啶，DIPEA，二噁烷，RT→70℃，40小时。(iii)硼酸酯，PdCl2(PCy3)2，K3PO4，二噁烷，微波125℃，30-90分钟。方案5条件(i)吗啉，Et3N，MeOH，65℃，18小时。(ii)异戊腈，CH2I2，CuI，THF，67℃，1小时。(iii)铃木偶联。(iv)R1R2NH，NMP，150℃，18小时。方案6条件(i)Pd2(dba)3，dppf，Zn，Zn(CN)2，DMA，120℃，45分钟。(ii)HCl，MeOH，65℃，3小时。(iii)R1R2NH，甲苯，Me3Al，0℃→R，16小时。(iv)铃木偶联。方案7条件(i)吗啉，THF，DIPEA，60℃，18小时。(ii)Bu4NHSO4，DCM，RT，18小时。(iii)硼酸酯，PdCl2(PCy3)2，K3PO4，二噁烷，微波，125℃，10分钟。(iv)R1R2NH，二噁烷，微波，150℃，1小时。方案8条件(i)ArB(OH)2，PdCl2(PPh3)2，CH3CN-H2O，Na2CO3，微波，140℃，45分钟。(ii)吲哚硼酸酯，PdCl2(PCy3)2，K3PO4，二噁烷，微波，125℃，15分钟。方案9条件(i)R＝脂族基CuI，K3PO4，乙二醇，异丙醇，80℃，18小时；R＝芳族基Pd2(dba)3，NaOtBu，DPPF，甲苯，RT16小时或Pd2(dba)3，NaOtBu，Xantphos，二噁烷，RT，4天。(ii)铃木条件。一般实验细节NMR波谱在具有400MHz下操作的5mm逆向检测三共振探头(inversedetectiontripleresonanceprobe)的VarianUnityInova400光谱仪上，或在具有400MHz下操作的5mm逆向检测三共振TXI探头的BrukerAvanceDRX400光谱仪上，或者在具有400MHz下操作(用于1H)的5mm1H/13C双自动调谐探头的BrukerAvanceDPX400光谱仪，或者在具有300MHz下操作的标准5mm双频探头的BrukerAvanceDPX300光谱仪上获得NMR谱。在303K，相对于四甲基硅烷给出位移(ppm)。通过柱色谱纯化通过柱色谱纯化的化合物使用硅胶或柱或柱纯化，用从100-0到0-100％的环己烷/EtOAc的梯度洗脱，或者用从100-0到0-100％戊烷/EtOAc的梯度洗脱，或者用从100-0到70-30％DCM/MeOH的梯度洗脱(添加或不添加0.1％NH3)。‘硅胶’是指色谱用硅胶，0.035-0.070mm(220-440目)(例如Fluka硅胶60)，以及施加高达10p.s.i的氮气压力来加速柱洗脱。在使用薄层色谱(TLC)时，它是指使用板(通常为铝箔板上的3×6cm硅胶)和荧光指示器(254nm)(例如Fluka60778)的硅胶TLC。通过制备HPLC纯化通过制备HPLC纯化的化合物使用条件A或条件B纯化条件AWatersXBridgePrep苯基柱(150×9mm内径的柱，5μm粒径，PDA/MS检测，流速21.25ml/min)，用含有0.1％二甲基乙胺的95-5％到5-95％水/乙腈的梯度洗脱；条件BC18-反相柱(100×22.5mm内径的Genesis柱，7μm粒径，或苯基-己基柱(250×21.2mm内径的Gemini柱，5μm粒径，在230nm或254nm处UV检测，流速5-20ml/min)，在230或254nm处UV检测，流速5-15mL/min)，用含有0.1％TFA的100-0％到0-100％水/乙腈或水/MeOH，或者含有0.1％甲酸的水/乙腈的梯度洗脱。当使用条件B时，通过在EtOAc和碳酸氢钠饱和溶液之间分配来释放游离碱。将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。或者，通过流经SCX-2柱(用NH3/甲醇洗脱)来释放游离碱。用于BOC脱保护的一般方法向BOC-氨基-嘧啶的DCM溶液中添加TFA，将所得溶液在RT下搅拌30-180分钟。所得混合物用水稀释，然后用DCM萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4或Na2SO4)，过滤并真空浓缩，然后通过制备HPLC或柱色谱纯化，获得所需产物。或者，将该反应混合物装载到SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2MNH3/MeOH洗脱。然后所得残留物用制备HPLC或柱色谱纯化，获得所需产物。实验部分中所使用的缩写Aq.＝水溶液(aqueous)BOC＝叔丁氧羰基bs＝宽单峰(NMR)Cs2CO3＝碳酸铯d＝双峰(NMR)DCM＝二氯甲烷DIPEA＝二异丙基乙胺DMA＝二甲基乙酰胺DMAP＝二甲基氨基吡啶DME＝二甲氧基乙烷DMF＝二甲基甲酰胺DMSO＝二甲亚砜Eq.＝当量EtOAc＝乙酸乙酯EtOH＝乙醇h＝小时HATU＝六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓HCl＝盐酸H2O＝水HPLC＝高压液相色谱IMS＝工业用甲醇变性酒精(industrialmetbylatedspirit)iPrOH＝异丙醇LCMS＝液相色谱-质谱M＝摩尔m＝多重峰(NMR)MeOH＝甲醇Mg＝毫克MgSO4＝硫酸镁min＝分钟mL＝毫升Na2CO3＝碳酸钠NaHCO3＝碳酸氢钠NaOH＝氢氧化钠Na2SO4＝硫酸钠NMR＝核磁共振q＝四重峰(NMR)Rt＝保留时间RT＝室温Sat＝饱和t＝三重峰(NMR)TFA＝三氟乙酸THF＝四氢呋喃TLC＝薄层色谱参考例1硼酸酯的形成如下制备以上方案1的最终步骤的硼酸酯产物。向卤化物(1eq.)和双(频哪醇合)二硼(1.3eq.)在DMSO中的溶液中添加KOAc(3eq.)和[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]-二氯钯(0.05eq.)。将该混合物在90℃下加热，直到反应完成。将该反应混合物在EtOAc和H2O之间分配。有机层依次用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发至干。然后通过柱色谱纯化所得残留物。参考例2铃木偶联使用下列三种合成策略之一来实施在以上方案3中以一般术语描绘的铃木偶联。方法A在微波反应器(Smith合成器)中，将2-氯-嘧啶(1eq.)、Cs2CO3(1.5eq.)、吲哚硼酸酯(1.2eq.)和四(三苯基膦)钯(0.05eq.)在二噁烷/水(3∶1)中的混合物在125℃下加热10-30分钟。所得混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，然后通过制备HPLC或柱色谱纯化，获得所需产物。方法B将氯代嘧啶(1eq.)、吲哚硼酸酯(1.4eq.)和PdCl2(PCy3)2(0.02eq.)在K3PO4(0.5ml的1.27M水溶液)和二噁烷(1.0mL)中的搅拌混合物在125℃下于微波中加热15分钟。先后通过捕获及释放(catch-and-release)(使用IsoluteSCX-2柱)和快速色谱纯化该产物，获得所需产物。方法C在微波反应器中，将氯代嘧啶(1eq.)、1MNa2CO3水溶液(3eq.)、吲哚硼酸酯(1.8eq.)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.05eq.)在乙腈中的混合物在140℃下加热30-60分钟。将该混合物在水和二氯甲烷之间分配，合并的有机层用盐水洗涤，分离并干燥(MgSO4)。粗产物通过柱色谱纯化，获得所需化合物。参考例34-N，N-三甲基-3-硝基-苯磺酰胺在0℃下，经30分钟向二甲胺的H2O溶液(40％w/w，15.0mL，120mmol)中添加4-甲基-3-硝基-苯磺酰氯(9.42g，40mmol)的DCM(60mL)溶液。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，之后允许温热至室温并搅拌过夜。该反应混合物用H2O(100mL)和DCM(40mL)稀释，分离各层。有机层接连用水、HCl(aq.，0.1M)和盐水洗涤，之后用Na2SO4干燥，蒸发至干，获得浅黄色固体状的标题化合物(9.13g，94％)。[M+H]+244.9参考例43-溴-4-N，N-三甲基-5-硝基-苯磺酰胺向4-N，N-三甲基-3-硝基-苯磺酰胺(8.57g，34.7mmol)的浓硫酸(80mL)溶液中添加1，3-二溴-[1，3，5]三嗪烷(triazinane)-2，4，6-三酮(5.97g，20.8mmol)，将该橙色反应混合物在RT下搅拌16小时。添加另外2g的1，3-二溴-[1，3，5]三嗪烷-2，4，6-三酮，并继续搅拌5小时。然后将该反应混合物倾在冰水上，并搅拌15分钟。将所得乳状/白色固体过滤，用H2O洗涤，然后溶于EtOAc中。有机层用Na2SO4干燥，蒸发至干，获得白色固体状的标题化合物(10.41g，93％)。[M+H]+323.1(79Br)325.0(81Br)参考例51-溴-5-甲磺酰基-2-甲基-3-硝基-苯使用4-甲磺酰基-1-甲基-2-硝基-苯代替4-N，N-三甲基-3-硝基-苯磺酰胺，按照用于制备3-溴-4-N，N-三甲基-5-硝基-苯磺酰胺的方法制备。获得白色固体状的标题化合物(17.0g，85％)。[M+H]+294.1(79Br)296.0(81Br)参考例61-溴-5-氟-2-甲基-3-硝基-苯使用4-氟-1-甲基-2-硝基-苯代替4-N，N-三甲基-3-硝基-苯磺酰胺，按照用于制备3-溴-4-N，N-三甲基-5-硝基-苯磺酰胺的方法制备。获得黄色固体状的标题化合物(68.0g，79％)。NMRδH(300MHz，CDCl3)2.59(s，3H)，7.50(dd，J＝2.8，7.6，1H)和7.58(dd，J＝2.9，7.4，1H)。参考例74-溴-1H-吲哚-6-磺酸二甲基酰胺向3-溴-4-N，N-三甲基-5-硝基-苯磺酰胺(9.15g，28.3mmol)的二噁烷(60mL)溶液中添加DMF-DMA(11.3mL，84.9mmol)。将该深红色的反应混合物在80℃下加热24小时，随后在90℃下加热16小时。将该混合物冷却到RT，浓缩至50％的体积，倾入水中，并萃取入EtOAc中。分离有机层，先后用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发至干，获得红色固体状的3-溴-4-(2-二甲基氨基-乙烯基)-N，N-二甲基-5-硝基-苯磺酰胺(10.4g，91％)。在0℃下，向该酰胺(10.4g，25.7mmol)和雷尼镍(-nickel)(在水中的悬浮液，20mL)在MeOH∶THF(1∶1，200mL)中的悬浮液中添加肼一水合物(1.9mL，38.6mmol)，将该混合物在RT下搅拌40分钟。然后使该反应混合物过滤通过硅藻土，滤饼用EtOAc和水洗涤。分离水层，然后用EtOAc萃取。合并的有机层先后用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后蒸发至干。所得粉红色固体通过柱色谱纯化，然后从iPrOH和EtOH中重结晶，获得白色固体状的标题化合物(3.5g，41％)。NMRδH(400MHz，CDCl3)2.72(s，6H)，6.70(m，1H)，7.49(明显(apparent)t，J＝2.7，1H)，7.68(d，J＝1.1，1H)，7.94(m，1H)和9.04(bs，1H)。参考例84-溴-6-甲磺酰基-1H-吲哚使用1-溴-5-甲磺酰基-2-甲基-3-硝基-苯代替3-溴-4-N，N-三甲基-5-硝基-苯磺酰胺，按照用于制备4-溴-1H-吲哚-6-磺酸二甲基酰胺的方法制备。获得白色固体状的标题化合物(1.8g，76％)。NMRδH(300MHz，CDCl3)3.11(s，3H)，6.70(m，1H)，7.52(dd，J＝2.5，3.0，1H)，7.81(d，J＝1.5，1H)，8.10(dd，J＝1.0，1.5，1H)和9.34(bs，1H)。参考例94-溴-6-氟-1H-吲哚使用1-溴-5-氟-2-甲基-3-硝基-苯代替3-溴-4-N，N-三甲基-5-硝基-苯磺酰胺，按照用于制备4-溴-1H-吲哚-6-磺酸二甲基酰胺的方法制备。获得白色固体状的标题化合物(6.06g，33％)。NMRδH(300MHz，CDCl3)6.57(明显t，J＝2.7，1H)，7.04(dd，J＝2.1，9.1，1H)，7.12(dd，J＝2.1，9.1，1H)，7.20-7.25(m，1H)和8.25(s，1H)。参考例102-甲基-1，3-二硝基-5-三氟甲基-苯向4-甲基三氟甲苯(4-methylbenzo-trifluoride)(9.51g，59.4mmol)的浓硫酸(120mL)溶液中添加硝酸钾(15.0g，0.149mol)，将所得混合物在RT下搅拌16小时。将该反应混合物倾在冰水上，然后萃取入EtOAc中。有机层接连用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发至干，获得了黄色固体状的标题化合物(13.84g，93％)。NMRδH(400MHz，CDCl3)2.67(s，3H)和8.27(s，2H)。参考例116-三氟甲基-1H-吲哚-4-基胺使用2-甲基-1，3-二硝基-5-三氟甲基-苯代替3-溴-4-N，N-三甲基-5-硝基-苯磺酰胺，按照用于制备4-溴-1H-吲哚-6-磺酸二甲基酰胺的方法制备。获得白色固体状的标题化合物(10.7g，99％)。[M+H]+201.1参考例124-碘-6-三氟甲基-1H-吲哚在0℃下，向6-三氟甲基-1H-吲哚-4-基胺(10.7g，53.4mmol)的HCl(水溶液，15％，240mL)悬浮液中缓慢地添加亚硝酸钠(5.52g，80.1mmol)的H2O(10mL)溶液。将该反应混合物在RT下搅拌1小时，然后添加四氟硼酸钠(23.5g，0.214mol)的H2O(30mL)溶液。搅拌15分钟后，通过过滤收集所得沉淀物，用四氟硼酸钠溶液(水溶液、饱和)洗涤，然后溶于乙腈(100mL)中。将该溶液缓慢地添加到碘化钠(24.0g，0.160mol)的乙腈(100mL)悬浮液中，并将该混合物在RT下搅拌16小时。将该反应混合物浓缩至30％的体积，在EtOAc和H2O之间分配。分离有机层，然后接连用硫代硫酸钠、H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发至干。通过柱色谱纯化所得棕色油，获得标题化合物(9.77g，59％)。[M-H]-310.1参考例134-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-6-羧酰胺用30％过氧化氢水溶液(2.7mL，4.95mmol)和1M氢氧化钠水溶液(5mL)处理4-溴-1H-吲哚-6-腈(1g，4.50mmol)的甲醇(10mL)溶液，然后在40℃下加热1小时。将该反应混合物冷却，用水处理，在冰浴中冷却。通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤，在真空中干燥，获得4-溴-1H-吲哚-6-羧酰胺(1.05g，97％)，通过一般方法(方案1)将其转化为标题硼酸酯(0.80g，67％)。NMRδH(300MHz，DMSO-d6)1.35(s，12H)，6.78(m，1H)，7.10(s，1H)，7.51-7.54(m，1H)，7.94-7.97(m，2H)，8.06(s，1H)和11.40(bs，1H)。参考例145-氟-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚在0℃下，用三氟乙酸酐(6.1mL，42.6mmol)处理5-氟吲哚(5g，37.0mmol)的DMF(40mL)溶液。在30分钟后，将该反应液倾入水中，通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤，然后真空干燥。然后将固体溶于10％NaOH水溶液(200mL)，在回流下加热1小时。然后将该反应混合物冷却，用二氯甲烷洗涤，用HCl水溶液酸化。通过过滤收集所得白色沉淀，用水洗涤，溶解在二氯甲烷中，用水洗涤，干燥(MgSO4)，真空蒸发。将所得物质(5g，75％)溶于甲醇(80mL)中，用浓硫酸(2mL)处理，然后在回流下加热过夜。将反应液冷却，收集所得沉淀，用水洗涤，真空蒸发，获得作为桃红色固体的5-氟-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(4.5g，83％)。在室温下，将三(三氟乙酸)铊(8.45g，15.6mmol)的TFA(35mL)溶液添加到5-氟-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(2g，10.4mmol)的TFA(10mL)溶液中，并搅拌2小时。将该反应混合物真空蒸发，将所得残留物悬浮于水(25mL)中，然后用碘化钾(5.2g，31.3mmol)的水(50mL)溶液处理。用二氯甲烷(100mL)和甲醇(5mL)处理该反应混合物，通过过滤通过硅藻土来除去所得沉淀。分离有机层，依次用硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，真空蒸发。将所得物质溶于甲醇(60mL)中，用40％NaOH水溶液(60mL)处理，然后回流2小时。将该反应混合物冷却，用DCM/MeOH(比率95∶5)萃取，干燥(MgSO4)，过滤，真空蒸发，获得粗固体。通过柱色谱纯化，获得浅棕色固体状的5-氟-4-碘-1H-吲哚(1.05g，39％)。NMRδH(300MHz，CDCl3)6.49-6.52(m，1H)，6.95(明显dt，J＝0.4，8.6，1H)，7.26-7.33(m，2H)和8.35(s，1H)。将5-氟-4-碘-1H-吲哚(261mg，1.0mmol)的二噁烷(1mL)溶液用三乙胺(0.2mL，1.4mmol)、乙酸钯(4.5mg，0.02mmol)和双(环己基)膦基-2-联苯(28mg，0.08mmol)处理，然后加热到80℃。经由注射器添加频哪醇硼烷的溶液(1MTHF溶液，2.66mL，2.66mmol)。30分钟之后，将该反应混合物冷却，然后用水(10mL)和DCM(10mL)稀释。使所得混合物通过相分离柱，将二氯甲烷层真空蒸发，获得标题化合物，其未经纯化而使用。参考例154-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-腈向4-(6-氯-2-碘-嘧啶-4-基)-吗啉(2g，6.14mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(113mg，0.123mmol)、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁(136mg，0.246mmol)、锌粉(48mg，0.737mmol)和氰化锌(433mg，3.69mmol)的混合物中添加DMA(20mL)。将该反应混合物脱气，然后在120℃下加热45分钟。使该反应混合物冷却到RT，用EtOAc和氨水(33％)稀释。分离有机层，用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。通过柱色谱纯化所得残留物，获得黄色固体状的标题化合物(910mg，66％)。[M]+224.6参考例164-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-羧酸甲酯将4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-腈(1g，4.46mmol)溶于HCl的MeOH(40mL)饱和溶液中，在回流下加热3小时。蒸发溶剂，将所得残留物溶于DCM中，然后用NaHCO3饱和水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，真空浓缩，获得黄色固体状的标题化合物(851mg，74％)。[M]+257.7参考例174-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺在0℃下，向N，N-二甲基乙烯胺(128μL，1.16mmol)的无水甲苯(8mL)溶液中添加三甲基铝(2M甲苯溶液，0.58mL，1.16mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。在0℃下分批添加4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-羧酸甲酯(300mg，1.16mmol)。使该反应混合物升温到室温，并搅拌16小时。滴加NaOH溶液(水溶液，4M)，水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。通过柱色谱纯化所得残留物，获得棕褐色固体状的标题化合物(200mg，55％)。[M+H]+314.2参考例184-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-羧酸吡啶-3-基酰胺使用3-氨基吡啶代替N，N-二甲基乙烯胺，根据用于制备4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺的方法来制备。获得白色固体状的标题化合物(55.2mg，59％)。[M+H]+320.2参考例19(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺按照WO2006/060194中所述制备4-(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-吗啉。在5℃下，向4-(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-吗啉(936mg；4.0mmol)和DIPEA(0.77ml；4.4mmol)在二噁烷(10ml)中的搅拌溶液中添加3-(2-氨基乙基)吡啶(0.53ml；4.4mmol)。移除冷却浴，将该反应混合物在RT下搅拌5小时，然后在70℃下加热40小时。真空脱除挥发物，通过快速色谱(95∶5EtOAc/MeOH作为洗脱剂)纯化残留物，获得白色结晶固体状的标题化合物(963mg；75％)。δH(400MHz，CDCl3)2.91(t，J＝7.2，2H)，3.57(t，J＝4.8，4H)，3.66(q，J＝7.2，2H)，3.77(t，J＝4.8，4H)，5.00(brs，1H)，5.90(s，1H)，7.24(dd，J＝7.6和4.8，1H)，7.55(d，J＝7.6，1H)，8.49-8.51(m，2H)。参考例204-(6-氯-2-碘-嘧啶-4-基)-吗啉按照ActaCrγstallogr.Sect.CCryst.Struct.Commun.；EN；59；1；2003；4-8中所述制备4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基胺。向4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基胺(200mg，0.93mmol)、二碘甲烷(0.37mL，4.59mmol)和碘化铜(I)(177mg，0.93mmol)在四氢呋喃(5mL)中的混合物中添加亚硝酸异戊酯(0.36mL，2.75mmol)。用氮气将该混合物吹洗出，加热到回流并维持1小时。冷却的反应混合物在乙酸乙酯和1M盐酸之间分配。有机层用浓氨水洗涤，然后用饱和氯化铵水溶液洗涤，干燥(MgSO4)。通过柱色谱纯化粗产物，获得黄色固体状的标题化合物(141mg)。δH(400MHz，CDCl3)3.63(brm，4H)，3.78(t，J＝4.9，4H)，6.44(s，1H)。[M+H]+325.95参考例216-氟-4-(2-甲磺酰基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚在RT下，向4，6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶(15.44g；79mmol)和DIPEA(15ml；86mmol)在THF(200ml)中的搅拌溶液中一次添加吗啉(7.6mL；87mmol)(在几分钟内形成浓稠的白色沉淀物)。将该反应混合物在60℃下加热过夜(18小时)，在此期间，所有固体溶解。将冷却的反应混合物倾入充分搅拌的水(1.5L)中，通过过滤收集所得白色固体，用水洗涤，获得白色固体状的4-(6-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-吗啉(19.03g；98％)。向(30.74g；50mmol)和Bu4NHSO4(0.68g；2.0mmol)的搅拌溶液中添加4-(6-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-吗啉(4.91g；20mmol)的CH2Cl2(150mL)溶液。将该双相混合物剧烈搅拌过夜，此时，真空脱除剩余的CH2Cl2。通过过滤收集所得沉淀物，用水洗涤，干燥，获得白色固体状的4-(6-氯-2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-吗啉(4.37g；79％)。[M+H]+278。在125℃下将4-(6-氯-2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-吗啉(1.0g；3.6mmol)、6-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(1.13g；4.3mmol)、PdCl2(PCy3)2(53mg；0.072mmol)、K3PO4(5ml的1.27M水溶液；6.4mmol)和二噁烷(10ml)的搅拌混合物于微波中加热10分钟。该反应混合物用饱和NaHCO3(50ml)稀释，用CHC13(2x100ml)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，通过快速色谱纯化(70∶30CH2Cl2/EtOAc作为洗脱剂)，获得绿色固体。用甲醇研制，干燥，获得浅绿色固体状的标题化合物(724mg；53％)。δH(400MHz，CDCl3)3.40(s，3H)，3.83-3.86(m，8H)，7.04-7.05(m，1H)，7.07(s，1H)，7.24-7.27(m，1H)，7.34-7.36(m，1H)，7.43(dd，J＝10.4和2.4，1H)，8.40(brs，1H)。参考例224-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-6-腈使用方案1的一般方法来制备。获得灰白色固体状标题化合物。δH(400MHz，CDCl3)1.40(s，12H)，7.12(m，1H)，7.46(t，J＝2.9，1H)，7.8(t，J＝1.1，1H)，7.87(d，J＝1.3，1H)，8.42(brs，1H)。参考例234-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-6-磺酸二甲基酰胺使用方案1的一般方法来制备。获得白色固体状标题化合物(1.85g，46％)。[M+H]+350.2(10B)351.2(11B)参考例244-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-6-三氟甲基-1H-吲哚使用方案1的一般方法来制备。获得浅黄色固体状标题化合物(1.37g，92％)。[M+H]+311.2(10B)312.2(11B)参考例256-甲磺酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚使用方案1的一般方法来制备。获得浅黄色固体状标题化合物(2.4g，51％)。NMRδH(300MHz，DMSO-d6)1.36(s，12H)，3.18(s，3H)，6.87(m，1H)，7.73(明显t，J＝2.5，1H)，7.85(d，J＝1.5，1H)，8.07(dd，J＝1.0，1.5，1H)和11.73(bs，1H)。参考例266-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚使用方案1的一般方法来制备。获得白色固体状标题化合物(4.6g，61％)。NMRδH(300MHz，CDCl3)1.39(s，12H)，7.02(m，1H)，7.14-7.19(m，1H)，7.20-7.26(m，1H)，7.38(dd，J＝2.4，9.9，1H)和8.16(s，1H)。参考例277-(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯向4-(6-氯-2-碘-嘧啶-4-基)-吗啉(100mg，0.307mmol)和7-氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(114mg，0.461mmol)在无水甲苯(2mL)中的混合物中添加三(二亚苄基丙酮)二钯(8mg，0.009mmol)、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁(12mg，0.021mmol)和叔丁醇钠(74mg，0.768mmol)。将该反应混合物脱气，用氩气吹扫，在30℃下加热20分钟，然后在RT下搅拌16小时。将粗反应混合物装载到SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2MNH3/MeOH洗脱。通过柱色谱纯化所得残留物，获得棕色玻璃状的标题化合物(137mg，100％)。[M+H]+446.3参考例286-(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯在室温下，将4-(6-氯-2-碘-嘧啶-4-基)-吗啉(1.12g，3.4mmol)、6-氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(1.88g，7.6mmol)、NaOBut(0.46g；4.8mmol)、Pd2dba3(47mg；0.051mmol)和Xantphos(98mg；0.17mmol)在二噁烷(40ml)中的混合物在氩气下搅拌4天。该反应混合物用水(50ml)和盐水(150ml)稀释，萃取入EtOAc(2x100ml)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，通过ISCO色谱纯化，获得白色固体状的标题化合物(543mg；36％)。δH(400MHz，CDCl3)1.51(s，9H)，2.81-2.84(m，2H)，3.60-3.67(m，6H)，3.78-3.81(m，4H)，4.55(s，2H)，6.04(s，1H)，6.85(s，1H)，7.07(d，J＝8.0，1H)，7.32(s，1H)，7.37(d，J＝8.0，1H)。参考例297-氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸苄酯在0℃下，经10分钟将1，2，3，4-四氢异喹啉(10ml；80mmol)滴加到搅拌的浓H2SO4中。在0℃下，经5分钟分批添加KNO3，将所得混合物搅拌过夜，同时允许升温到室温。通过倾至冰水(300ml)上将该反应混合物猝灭，用NH4OH碱化。该混合物用CH2Cl2(2×300ml)萃取，将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将深红色残留物溶于EtOH(400ml)中，用HCl(g)处理5分钟。所得固体从EtOH中重结晶，获得灰白色固体状的7-硝基-1，2，3，4-四氢-异喹啉盐酸盐(4.69g)。将7-硝基-1，2，3，4-四氢-异喹啉盐酸盐(2.57g)在CH2Cl2/饱和NaHCO3中搅拌40分钟。在分离各层(疏水性玻璃料(frit))之后，将溶剂蒸发，将所得固体溶于EtOH(80ml)中，添加PtO2(112mg)，将该混合物在氢气氛下搅拌3小时。通过过滤除去该催化剂，蒸发溶剂，获得棕色固体状的7-氨基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(1.73g)。在室温下，向7-氨基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(1.73g；11.7mmol)和NEt3(1.9ml；13.6mmol)在CH2Cl2(30ml)中的搅拌溶液中添加氯甲酸苄酯(1.8ml；12.5mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，此时，用饱和NaHCO3(30ml)将其猝灭，分离各层(疏水性玻璃料)，蒸发溶剂。通过快速色谱纯化，获得灰白色固体状的标题化合物(1.85g；56％)。δH(400MHz，CDCl3)2.76(brs，2H)，3.59(brs，2H)，3.71(brs，2H)，4.58(s，2H)，5.20(s，2H)，6.43-6.57(m，2H)，6.94(d，J＝7.6，1H)，7.33-7.42(m，5H)。参考例307-(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸苄酯将7-氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸苄酯(0.85g；3.0mmol)、4-(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-吗啉(0.59g；2.5mmol)和浓HCl(7滴)在二噁烷(10ml)中的搅拌溶液在110℃下于微波中加热1小时。该反应混合物用CH2Cl2(40ml)稀释，用饱和Na2CO3(40ml)洗涤。分离有机层(疏水性玻璃料)，浓缩，通过快速色谱纯化，获得灰白色固体状的标题化合物(430mg；36％)。δH(400MHz，CDCl3)2.74(brs，2H)，3.52-3.68(m，10H)，4.55(brs，2H)，5.11(s，2H)，5.95(s，1H)，6,76(brs，1H)，7.00(d，J＝8.0，1H)，7.25-7.45(m，8H)。参考例315-(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯在80℃下，将4-(6-氯-2-碘-嘧啶-4-基)-吗啉(326mg，1.0mmol)、5-氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(323mg，1.3mmol)、NaOBut(135mg；1.4mmol)、Pd2dba3(13.7mg；0.015mmol)和Xantphos(28.9mg；0.05mmol)在二噁烷(2.5ml)中的混合物在氩气下搅拌3小时。该反应混合物用水(10ml)和盐水(20ml)稀释，然后用CH2Cl2(2×35ml)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，通过快速色谱(60∶40至70∶30EtOAc/汽油(Petrol))纯化，获得白色固体状的标题化合物(114mg)。δH(400MHz，CDCl3)1.51(s，9H)，2.75(t，J＝6.0，2H)，3.55-3.58(m，4H)，3.69(t，J＝6.0，2H)，3.74-3.77(m，4H)，4.61(s，2H)，6.03(s，1H)，6.59(brs，IH)，6.92(d，J＝8.0，1H)，7.22(t，J＝8.0，1H)，7.75(d，J＝8.0，1H)。参考例32(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-(2-噻唑-2-基-乙基)-胺向4-(6-氯-2-碘-嘧啶-4-基)-吗啉(163mg，0.500mmol)和2-噻唑-2-基-乙胺盐酸盐(95mg，0.575mmol)在无水甲苯(2mL)中的混合物中添加乙酸钯(II)(1mg，0.005mmol)、2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联二萘(4.5mg，0.007mmol)和叔丁醇钠(134mg，1.4mmol)。将该反应混合物脱气，用氩气吹扫，然后在80℃下加热16小时。将粗反应混合物在DCM和盐水之间分配。分离有机层，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。通过柱色谱纯化所得残留物，获得白色固体状的标题化合物(77mg，48％)。[M+H]+326.1参考例332-溴甲基-6-甲基-吡啶向(6-甲基-吡啶-2-基)-甲醇(0.6g，4.872mmol)的DCM(18mL)溶液中添加三苯基膦(1.68g，6.405mmol)和四溴化碳(1.97g，5.940mmol)，然后将所得混合物在RT下搅拌3小时。然后将粗反应混合物真空浓缩，通过柱色谱纯化所得残留物，获得浅粉红色油状的标题化合物(0.47g，52％)。[M+H]+185.8(79Br)187.8(81Br)参考例34(6-甲基-吡啶-2-基)-乙腈向2-溴甲基-6-甲基-吡啶(0.47g，2.526mmol)的乙腈(25ml)溶液中添加三甲基氰硅烷(trimethylsilylcyanide)(0.5mL，3.75mmol)和TBAF(1MTHF溶液，3.8mL，3.8mmol)，然后将所得混合物在回流下加热15分钟。将该混合物冷却到RT，小心地添加NH4OH。用EtOAc萃取混合物，分离各层。将有机层干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。通过柱色谱纯化所得残留物，获得无色油状的标题化合物(0.326mg，98％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.55(s，3H)，3.89(s，2H)，7.12(d，J＝7.7，1H)，7.25(d，J＝7.7Hz，1H)和7.62(明显t，J＝7.7Hz，1H)。参考例352-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙胺向(6-甲基-吡啶-2-基)-乙腈(326mg，2.467mmol)的无水THF(60mL)溶液中滴加硼烷二甲基硫醚络合物的THF(2M，5.5mL，11.0mmol)溶液。将所得混合物在回流下加热2小时，然后冷却到RT。添加MeOH和HCl水溶液(1M，3mL)，并将该混合物在RT下搅拌30分钟。将粗反应混合物装载到SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2MNH3/MeOH洗脱，获得深黄色油状的标题化合物(188mg，56％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(bs，2H)，2.53(s，3H)，2.89(t，J＝6.7Hz，2H)，3.08(t，J＝6.7Hz，2H)，6.98(m，2H)和7.49(明显t，J＝7.65Hz，1H)。参考例362-氟-4-(2-硝基-乙烯基)-吡啶将2-氟-吡啶-4-甲醛(carbaldehyde)(270mg，2.158mmol)、硝基甲烷(140μL，2.583mmol)和三乙胺(600μL，4.328mmol)悬浮于DCM(5mL)中，并在RT下搅拌1小时，然后真空浓缩，获得油状的1-(2-氟-吡啶-4-基)-2-硝基-乙醇。将粗产物1-(2-氟-吡啶-4-基)-2-硝基-乙醇再溶于DCM(5mL)中，然后用甲磺酰氯(500μL，6.46mmol)和三乙胺(0.94mL，6.81mmol)处理。将反应混合物在RT下搅拌20分钟，然后真空浓缩。通过柱色谱纯化所得残留物，获得棕色固体状的标题化合物(198mg，55％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.05-7.06(m，1H)，7.31(dt，J＝5.1，1.6Hz，1H)，7.64(d，J＝13.8Hz，1H)，7.92(d，J＝13.8Hz，1H)和8.36(d，J＝5.2Hz，1H)。参考例375-甲氧基-2-(2-硝基-乙烯基)-吡啶使用5-甲氧基-吡啶-2-甲醛代替2-氟-吡啶-4-甲醛，按照用于制备2-氟-4-(2-硝基-乙烯基)-吡啶的方法制备。标题化合物作为棕色固体获得(248mg，54％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.92(s，3H)，7.21(dd，J＝8.5，3.0Hz，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，7.90(s，2H)和8.37(d，J＝3.0Hz，1H)。参考例382-(2-氟-吡啶-4-基)-乙胺在0℃下，向2-氟-4-(2-硝基-乙烯基)-吡啶(198mg，1.178mmol)的无水THF(10mL)溶液中添加冰醋酸(300μL)和硼氢化钠(160mg，4.23mmol)。将所得悬浮液在RT下搅拌17小时，然后通过添加水来猝灭。使粗反应混合物通过二氧化硅塞，真空浓缩，获得棕色固体状的2-氟-4-(2-硝基-乙基)-吡啶(160mg，80％)。向2-氟-4-(2-硝基-乙基)-吡啶(160mg，0.940mmol)的无水MeOH(10mL)溶液中添加甲酸铵(155mg，2.458mmol)和钯/碳(77mg)，将该悬浮液在RT下搅拌1小时。使粗反应混合物过滤通过硅藻土，将滤液真空浓缩。将水和DCM添加到该残留物中，将所得悬浮液装载到SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2MNH3/MeOH洗脱，获得黄色油状的标题化合物(59mg，45％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.40(bs，2H)，2.80(t，J＝6.9Hz，2H)，3.03(t，J＝6.9Hz，2H)，6.81(s，1H)，7.04(d，J＝5.0Hz，1H)和8.13(d，J＝5.0Hz，1H)。参考例392-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-乙胺使用5-甲氧基-2-(2-硝基-乙烯基)-吡啶代替2-氟-4-(2-硝基-乙烯基)-吡啶，按照用于制备2-(2-氟-吡啶-4-基)-乙胺的方法制备。获得浅黄色固体状的标题化合物(220mg，81％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(s，1H)，3.10(t，J＝5.6Hz，2H)，3.40(t，J＝5.6Hz，2H)，3.85(s，3H)，7.10(d，J＝8.5Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.5，3.0Hz，1H)和8.14(d，J＝3.0Hz，1H)。参考例40(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺在氮气氛下，将4-(6-氯-2-碘-嘧啶-4-基)-吗啉(102mg，0.313mmol)、磷酸钾(132mg，0.622mmol)、碘化铜(I)(3.1mg，0.016mmol)、2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙胺(51mg，0.374mmol)和乙二醇(35μL，0.627mmol)悬浮于2-丙醇中，并且在80℃下加热18小时。将反应混合物冷却到RT，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。通过柱色谱纯化所得残留物，获得棕褐色固体状的标题化合物(27mg，26％)。[M+H]+334.2参考例41(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-[2-(2-氟-吡啶-4-基)-乙基]-胺使用2-(2-氟-吡啶-4-基)-乙胺代替2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙胺，按照用于制备(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺的方法来制备。获得白色固体状的标题化合物(30.7mg，26％)。[M+H]+338.1参考例42(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-[2-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-胺使用2-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-乙胺代替2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙胺，按照用于制备(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺的方法来制备。获得白色固体状的标题化合物(49.8mg，13％)。[M+H]+350.1参考例43(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-(3-吡啶-3-基-苯基)-胺使用对于6-(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯所述的方法从4-(6-氯-2-碘-嘧啶-4-基)-吗啉和3-吡啶-3-基-苯胺来制备。δH(400MHz，CDCl3)3.64(m，4H)，3.79(m，4H)，6.08(s，1H)，7.09(s，1H)，7.25(m，1H)，7.38(m，1H)，7.44(t，1H)，7.51(m，1H)，7.88(dd，1H)，7.91(m，1H)，8.62(d，1H)，8.87(s，1H)。实施例14-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺使用参考例2的铃木方法A从4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺制备。获得黄色固体状的标题化合物(133mg，67％)。[M+H]+413.11HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.21(s，6H)，2.44(t，J＝6.5Hz，2H)，3.37(明显q，J＝6.5Hz，2H)，3.73(m，4H)，3.78(m，4H)，7.15(m，1H)，7.29-7.36(m，2H)，7.48(t，J＝2.5Hz，1H)，7.66(dd，J＝11，2.5Hz，1H)，8.64(t，J＝5.5Hz，1H)和11.38(bs，1H)。实施例24-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-羧酸吡啶-3-基酰胺使用参考例2的铃木方法A从4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-羧酸吡啶-3-基酰胺制备。获得白色固体状的标题化合物(15mg，21％)。[M+H]+419.31HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.76(m，4H)，3.83(m，4H)，7.17(m，1H)，7.36(m，1H)，7.44(m，2H)，7.50(明显t，J＝2.5Hz，1H)，7.73(dd，J＝11，2.5Hz，1H)，8.24(m，1H)，8.35(dd，J＝4.5，1.5Hz，1H)，8.99(d，J＝2.5Hz，1H)，10.61(bs，1H)和11.40(bs，1H)。实施例34-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-腈使用4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-6-腈，按照对于6-氟-4-(2-甲磺酰基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚所述制备4-(2-甲磺酰基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-腈。在微波反应器中，将在二噁烷(1.5mL)和DIPEA(60μL)中的4-(2-甲磺酰基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-腈(46mg)和3-(2-氨基乙基)吡啶(145μL)在150℃下加热1小时。将溶剂蒸发，通过柱色谱纯化残留物，获得白色固体状的标题化合物(28mg)。δH(400MHz，CDCl3)2.90(t，J＝6.8，2H)，3.58-3.60(m，4H)，3.67(q，J＝6.8，2H)，3.72-3.75(m，4H)，5.00(brs，1H)，6.26(s，1H)，7.01(s，1H)，7.15-7.20(m，1H)，7.37-7.38(m，H)，7.49-7.52(m，1H)，7.65(s，1H)，7.66(s，1H)，8.41(dd，J＝4.8和1.6，1H)，8.45(d，J＝1.6，1H)，8.94(brs，1H)。[M+H]+426。实施例4[4-(6-甲磺酰基-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-(2-吡啶-3-基乙基)-胺使用参考例2的铃木方法B来制备。产物先后通过捕获及释放(使用IsoluteSCX-2柱)和快速色谱(94∶6∶1CH2Cl2/MeOH/NH4OH作为洗脱剂)来纯化，获得白色固体状的标题化合物(63mg)。δH(400MHz，CDCl3)3.03(t，J＝6.8，2H)，3.13(s，3H)，3.69(t，J＝4.8，4H)，3.78(q，J＝6.8，2H)，3.83(t，J＝4.8，4H)，5.04(brs，1H)，6.40(s，1H)，7.16(brs，1H)，7.24-7.28(m，1H)，7.52-7.53(m，1H)，7.59-7.62(m，1H)，8.05(s，1H)，8.11(s，1H)，8.49-8.52(m，1H)，8.56(d，J＝2.0，1H)，8.83(brs，1H)。[M+H]+479。实施例54-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-磺酸二甲基酰胺使用参考例2的铃木方法B制备。获得白色固体(128mg)。δH(400MHz，CDCl3)2.73(s，6H)，3.00(t，J＝6.8)，3.69(t，J＝4.8，4H)，3.78(q，J＝6.8，2H)，3.83(t，J＝4.8，4H)，5.01(brs，1H)，6.38(s，1H)，7.16(s，1H)，7.24-7.27(m，1H)，7.50(brs，1H)，7.61(d，J＝7.6)，7.88(s，1H)，7.96(s，1H)，8.51(d，J＝4.8)，8.72(brs，1H)。[M+H]+508。实施例64-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-羧酰胺使用参考例2的铃木方法B制备。获得了灰白色固体(47mg)。δH(400MHz，CDCl3)2.98(t，J＝6.8，2H)，3.51(brs，4H)，3.77-3.83(m，6H)，5.21(brs，1H)，5.69(brs，1H)，6.43(s，1H)，6.98(s，1H)，7.21-7.25(m，1H)，7.42(s，1H)，7.59(d，J＝7.2，1H)，7.95(s，1H)，8.10(s，1H)，8.48(d，J＝4.0，1H)，8.60(s，1H)，8.94(brs，1H)。[M+H]+444。实施例7[4-吗啉-4-基-6-(6-三氟甲基-1H-吲哚-4-基)-嘧啶-2-基]-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺使用参考例2的铃木方法B制备。获得了黄色固体(72mg)。δH(400MHz，CDCl3)3.00(t，J＝6.8，2H)，3.69(t，J＝4.8，4H)，3.77(q，J＝6.8，4H)，3.83(t，J＝4.8，4H)，5.05(brs，1H)，6.40(s，1H)，7.10(s，1H)，7.23-7.27(m，1H)，7.44(s，1H)，7.60(d，J＝7.6，1H)，7.75(s，1H)，7.79(s，1H)，8.50(d，J＝4.8，1H)，8.56(s，1H)。[M+H]+469。实施例8[4-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺使用参考例2的铃木方法B制备。获得白色固体(70mg)。δH(400MHz，CDCl3)2.98(t，J＝6.8，2H)，3.66(t，J＝4.8，4H)，3.75(q，J＝6.8，2H)，3.82(t，J＝4.8，4H)，5.00(brs，1H)，6.35(s，1H)，6.90(s，1H)，7.03(dd，J＝10.8和8.8，1H)，7.23(dd，J＝7.6和4.8，1H)，7.36(dd，J＝8.8和4.0，1H)，7.59(d，J＝7.6，1H)，8.24(brs，1H)，8.49(d，J＝4.0，1H)，8.55(s，1H)。[M+H]+419。实施例96-氟-4-(6-吗啉-4-基-2-苯基-嘧啶-4-基]-1H-吲哚向4-(6-氯-2-碘-嘧啶-4-基)-吗啉(150mg)、苯基硼酸(59mg)和二氯双(三苯基膦)钯(II)在乙腈(3.5mL)中的溶液中添加1M碳酸氢钠水溶液(1.44mL)。将该混合物在微波反应器中加热45分钟，并允许冷却。将粗混合物在二氯甲烷和水之间分配，合并的有机层用盐水洗涤，分离，干燥(MgSO4)。通过色谱纯化粗混合物，获得白色固体状的4-(6-氯-2-苯基-嘧啶-4-基)-吗啉(112mg)。使用铃木方法B使4-(6-氯-2-苯基-嘧啶-4-基)-吗啉与6-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚反应，获得浅灰色固体状的标题化合物(168mg)。δH(400MHz，CDCl3)3.85(m，4H)，3.90(m，4H)，6.92(s，1H)，7.17-7.23(m，2H)，7.34(m，1H)，7.47-7.54(m，4H)，8.30(brs，1H)，8.58(m，1H)。[M+H]+375.10。实施例106-氟-4-(6-吗啉-4-基-2-吡啶-3-基-嘧啶-4-基]-1H-吲哚按照对于4-(6-氯-2-苯基-嘧啶-4-基)-吗啉所述制备4-(6-氯-2-吡啶-3-基-嘧啶-4-基)-吗啉，然后使用参考例2的铃木方法B与6-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚反应，获得白色固体状的标题化合物(94mg)。δH(400MHz，CDCl3)3.77(m，4H)，3.81(m，4H)，6.87(s，1H)，7.07(m，1H)，7.14(dt，J＝1.1，8.9，1H)，7.25(t，J＝3.3，1H)，7.33(m，1H)，7.41(dd，J＝2.3，10.6，1H)，8.25(brs，1H)，8.63(dd，J＝1.7，4.8，1H)，8.71(dt，J＝2.0，7.0，1H)，9.66(t，J＝1.1，1H)。[M+H]+376.12实施例116-氟-4-(6-吗啉-4-基-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-1H-吲哚通过对于6-氟-4-(6-吗啉-4-基-2-吡啶-3-基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚所述的方法来制备，获得白色固体状的标题化合物(0.034g)。δH(400MHz，CDCl3)3.86(m，4H)，3.89(m，4H)，6.99(s，1H)，7.15(s，1H)，7.25(m，1H)，7.36(m，1H)，7.51(m，1H)，8.39(t，J＝5.9，3H)，8.78(t，J＝5.9，2H)。[M+H]+376.1。实施例126-氟-4-[6-吗啉-4-基-2-(吡啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚将氢化钠(41mg；60％的矿物油分散体)一次添加到3-羟基吡啶(97mg)的DMF(3mL)溶液中，并将该混合物在RT下搅拌15分钟。添加4-(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-吗啉(165mg)，将该混合物在70℃下加热1.5小时。允许该混合物冷却，通过添加氯化铵水溶液进行猝灭，在乙酸乙酯和水之间分配。合并的有机层用盐水洗涤，分离并干燥(MgSO4)。通过制备HPLC纯化该混合物，获得白色固体状的4-(6-氯-2-吡啶-3-基-嘧啶-4-基)-吗啉化合物(48mg)。使用参考例2的方法B与-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚进行铃木偶联反应，获得浅黄色固体状的标题化合物(37mg)。δH(400MHz，CDCl3)3.59(t，J＝4.6，4H)，3.72(t，J＝4.8，4H)，6.71(s，1H)，6.73(m，1H)，7.08(d，J＝8.8，1H)，7.14(t，J＝2.5，1H)，7.28(m，2H)，7.51(d，J＝8.3，1H)，8.21(brs，1H)，8.41(d，J＝4.6，1H)，8.57(d，J＝2.4，1H)。[M+H]+392.08。实施例13[4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺将6-氟-4-(2-甲磺酰基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚(0.085g)和3-(2-氨基乙基)吡啶(0.27g)在1，4-二噁烷(2.0mL)中的混合物在微波反应器中于150℃下加热1小时。使该混合物冷却，蒸发到二氧化硅上，通过柱色谱纯化，获得白色固体状的标题化合物(0.066g)。δH(400MHz，CDCl3)2.95(t，J＝12.0，2H)，3.51(m，4H)，3.76(t，J＝12.0，2H)，3.82(m，4H)，5.05(brs，1H)，6.39(s，1H)，7.00(s，1H)，7.14(m，1H)，7.25(m，2H)，7.34(m，1H)，7.59(m，1H)，8.29(brs，1H)，8.51(d，J＝6.4，1H)，8.55(s，1H)。[M+H]+419.1。实施例14[4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-吡啶-3-基甲基-胺按照对于[4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺所述，从6-氟-4-(2-甲磺酰基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚(0.085g)、3-(氨基甲基)-吡啶(0.23g)以及DIPEA(0.10g)在二噁烷中制备，获得了灰白色固体状的标题化合物(0.032g)。δH(400MHz，CDCl3)3.64(m，4H)，3.81(m，4H)，4.72(d，J＝6.0，2H)，5.37(brs，1H)，6.41(s，1H)，6.93(m，1H)，7.15(m，1H)，7.25(m，2H)，7.35(m，1H)，7.75(d，J＝7.8，1H)，8.30(brs，1H)，8.53(d，J＝4.1，1H)，8.68(s，1H)。[M+H]+405.2。实施例15[2-(3-氯-苯基)-乙基]-[4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-胺将6-氟-4-(2-甲磺酰基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚(75mg，0.20mmol)和3-氯苯乙基胺(310mg，2.00mmol)在DIPEA(0.1mL，0.57mmol)和二噁烷(0.4mL)中的混合物在微波反应器中于150℃下加热40分钟。通过制备HPLC纯化反应混合物，获得灰白色固体状的标题化合物(71mg)。δH(400MHz，CDCl3)2.86(t，J＝7.1，2H)，3.58(t，J＝4.5，4H)，3.66(q，J＝6.6，2H)，3.73(t，J＝4.7，4H)，4.90(brs，1H)，6.29(s，1H)，6.91(s，1H)，7.06(d，J＝8.2，2H)，7.10-7.20(m，4H)，7.25(d，J＝10.0，1H)，8.15(brs，1H)。[M+H]+452.10。实施例166-氟-4-[6-吗啉-4-基-2-(吡啶-3-基甲氧基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚向在氮气下冷却到0℃的3-吡啶基卡必醇(19.3μL，0.20mmol)的DMF(1.5mL)搅拌溶液中快速添加氢化钠(17.5mg，0.20mmol)。将该悬浮液在0℃下搅拌30分钟。然后添加6-氟-4-(2-甲磺酰基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚(75mg，0.20mmol)，将该混合物升温到室温。在搅拌过夜后，将该反应混合物用盐水猝灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗涤，分离，再干燥(MgSO4)。通过柱色谱纯化粗产物，获得6-氟-4-[6-吗啉-4-基-2-(吡啶-3-基甲氧基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚(30mg)。δH(400MHz，CDCl3)3.73(t，J＝4.7，4H)，3.83(t，J＝4.7，4H)，5.56(s，2H)，6.72(s，1H)，6.93(s，1H)，7.19(dd，J＝1.4，7.4，1H)，7.30(m，1H)，7.36-7.42(m，2H)，7.95(d，J＝7.7，1H)，8.37(brs，1H)，8.59(brd，J＝4.0，1H)，8.79(s，1H)。[M+H]+406.15。实施例176-氟-4-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-3-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚使用用于6-氟-4-[6-吗啉-4-基-2-(吡啶-3-基甲氧基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚的方法来制备，获得灰白色固体(31mg)。δH(400MHz，CDCl3)3.10(t，J＝7.1，2H)，3.63(t，J＝4.4，4H)，3.73(t，J＝4.4，4H)，4.57(t，J＝7.1，2H)，6.60(s，1H)，6.91(s，1H)，7.09(d，J＝8.9，1H)，7.14-7.19(m，2H)，7.33(d，J＝10.6，1H)，7.59(d，J＝7.8，1H)，8.28(brs，1H)，8.41(d，J＝4.7，1H)，8.51(s，1H)。[M+H]+420.12。实施例18和19N-[4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-烟酰胺和4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基-胺向在无水四氢呋喃(10mL)中搅拌的4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基胺(0.180g)的溶液中添加烟酰氯HCl盐(0.299g)，随后添加三乙胺(407μL)。将该反应混合物在68℃下加热24小时，然后冷却，在水和二氯甲烷之间分配。将合并的有机萃取物干燥，真空脱除溶剂，获得灰白色固体状的N-(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-烟酰胺(0.226g)。向6-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(0.110g)与N-(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-烟酰胺(0.075g)在DME(4mL)中的溶液中添加氟化铯(96mg)和四(三苯基膦)钯(18mg)。将该混合物在微波反应器中于125℃下加热20分钟，然后使之冷却。将粗混合物在水和二氯甲烷之间分配，分离合并的有机层，干燥(MgSO4)。通过快速二氧化硅色谱分离粗混合物，获得白色固体状的标题化合物(1)(0.028g)和白色固体状的标题化合物(2)(0.005g)。(1)δH(400MHz，CDCl3)3.5(m，4H)，3.60(m，4H)，6.52(s，1H)，6.98(m，2H)，7.11(m，2H)，7.23(m，1H)，8.02(m，1H)，8.09(m，1H)，8.22(brs，1H)，8.57(d，J＝4.7，1H)，8.93(brs，1H)[M+H]+419.1(2)δH(400MHz，CDCl3)3.59(m，4H)，3.72(m，4H)，5.01(brs，2H)，6.32(s，1H)，6.84(s，1H)，7.06(m，1H)，7.24(m，2H)，8.24(brs，1H)。[M+H]+314.1。实施例20[2-(6-甲磺酰基-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺使用参考例2的铃木方法C从4-(6-氯-2-碘-嘧啶-4-基)-吗啉制备4-(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚，获得灰白色固体(43mg)。将4-(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚(40mg，0.10mmol)、3-(2-氨基乙基)吡啶(200mg，0.98mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)密封在试管内，加热到150℃过夜。将该混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配，分离并干燥(MgSO4)。粗产物通过柱色谱纯化，获得标题化合物(24mg)。δH(400MHz，CDCl3)3.03(t，J＝7.0，2H)，3.16(s，3H)，3.67-3.72(m，6H)，3.86(t，J＝4.5，4H)，4.95(brs，1H)，5.41(s，1H)，7.28(m，1H)，7.56(m，2H)，7.65(d，J＝7.4，1H)，8.13(s，1H)，8.56(brs，2H)，8.69(s，1H)，8.74(s，1H)。[M+H]+479.15。实施例21[2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺使用对于[2-(6-甲磺酰基-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺所述的方法来制备，获得灰白色固体(30mg)。δH(400MHz，CDCl3)3.02(t，J＝6.9，2H)，3.67(t，J＝4.5，4H)，3.72(t，J＝6.5，2H)，3.85(t，J＝4.5，4H)，4.88(brs，1H)，5.40(s，1H)，7.18(d，J＝8.8，1H)，7.28(m，2H)，7.46(s，1H)，7.61(d，J＝7.6，1H)，7.95(d，J＝11.3，1H)，8.25(brs，1H)，8.56(m，2H)。[M+H]+419.11实施例22[4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-吡啶-3-基-胺向在氮气下冷却至0℃的3-氨基吡啶(60mg，0.63mmol)的DMF(2mL)搅拌溶液中添加氢化钠(37.5mg，0.63mmol)。将该悬浮液在0℃下搅拌30分钟。然后添加4-(6-氯-2-碘-嘧啶-4-基)-吗啉(200mg，0.63mmol)，并将该混合物升温到室温。在搅拌过夜后，用盐水将该反应混合物猝灭，萃取入乙酸乙酯。用水、盐水洗涤有机层，分离并干燥(MgSO4)。通过柱色谱纯化粗产物，获得黄色固体状的(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-吡啶-3-基胺(38mg)。使用参考例2的铃木方法C来制备标题化合物，获得灰白色固体(18mg)。δH(400MHz，CDCl3)3.73(t，J＝4.7，4H)，3.86(t，J＝4.7，4H)，6.58(s，1H)，7.00(s，2H)，7.20(d，J＝9.1，1H)，7.25-7.30(m，2H)，7.39(dd，J＝2.0，8.4，1H)，8.16(d，J＝8.5，1H)，8.27(d，J＝4.5，1H)，8.32(brs，1H)，8.87(s，1H)。[M+H]+391.11。实施例23[4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-胺通过使用参考例2的铃木偶联方法A来制备，随后使用TFA∶DCM(1∶4)进行BOC脱保护。获得黄色泡沫状的标题化合物(15mg，12％)。[M+H]+445.21HNMR(400MHz，CD3OD)δ2.79(t，J＝6.0Hz，2H)，3.07-3.13(m，2H)，3.67-3.74(m，4H)，3.76-3.81(m，4H)，3.95(s，2H)，6.61(s，1H)，6.90(d，J＝3.3Hz，1H)，7.01(d，J＝8.3Hz，1H)，7.18(dd，J＝9.4，2.3Hz，1H)，7.28-7.33(m，2H)，7.40(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)和7.55(s，1H)。实施例24[4-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-胺使用参考例2的铃木方法A，从6-(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(156mg；0.35mmol)和5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(144mg；0.49mmol)制备。用TFA/CH2C12将Boc-中间体(147mg)脱保护，随后进行SCX-2纯化，然后用Et2O/MeOH研制，获得灰白色固体状的标题化合物(88mg；73％)。δH(400MHz，CDCl3)2.79(d，J＝6.0，2H)，3.16(d，J＝6.0，2H)，3.69-3.71(m，4H)，3.82-3.85(m，4H)，4.00(s，2H)，6.48(s，1H)，6.96-7.07(m，4H)，7.30-7.48(m，3H)，8.26(brs，1H)。[M+H]+455。实施例25[4-(6-甲磺酰基-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-胺使用参考例2的铃木方法B，从6-(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(156mg；0.35mmol)和6-甲磺酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(157mg；0.49mmol)制备。用TFA/CH2Cl2将Boc-中间体(215mg)脱保护，随后进行SCX-2纯化，然后用EtOAc研制，获得灰白色固体状的标题化合物(23mg；13％)。δH(400MHz，d6-DMSO)2.65(t，J＝5.6，2H)，2.94(t，J＝5.6，2H)，3.25(s，3H)，3.68-3.79(m，10H)，6.74(s，1H)，6.88(d，J＝8.4，1H)，7.16(s，1H)，7.42(d，J＝8.4，1H)，7.69(s，1H)，7.80(s，1H)，8.07(d，J＝8.8，1H)，9.08(s，1H)，11.88(brs，1H)。[M+H]+505。实施例26[4-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-胺使用参考例2的铃木方法B，从7-(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸苄酯(120mg；0.25mmol)和5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(97mg；0.33mmol)制备。将Cbz-中间体(104mg)溶于EtOH(15ml)中，添加10％Pd/C(19mg)，在氢气氛下将该混合物搅拌过夜(19小时)。通过过滤除去催化剂，蒸发溶剂，先后通过SCX-2和制备LCMS纯化残留物，获得乳白色固体状的标题化合物(40mg；50％)。δH(400MHz，CDCl3)2.19(s，1H)，2.77(t，J＝6.0，2H)，3.16(t，J＝6.0，2H)，3.68-3.71(m，4H)，3.82-3.85(m，4H)，4.00(s，2H)，6.49(s，1H)，7.93-7.07(m，4H)，7.28-7.40(m，3H)，7.48(s，1H)，8.24(brs，1H)。[M+H]+445。实施例27[4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基)-胺使用参考例2的铃木方法B，从5-(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(114mg；0.26mmol)和5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(87mg；0.33mmol)制备。用TFA/CH2Cl2将Boc-中间体(147mg)脱保护，随后进行SCX-2纯化，然后用Et2O/MeOH研制，获得灰白色固体状的标题化合物(64mg)。δH(400MHz，CDCl3)1.62(brs，1H)，2.74(t，J＝6.0，2H)，3.24(t，J＝6.0，2H)，3.68-3.71(m，4H)，3.82-3.85(m，4H)，4.06(s，2H)，6.52(s，1H)，6.73(s，1H)，6.79(d，J＝8.0，1H)，6.99(s，1H)，7.15-7.22(m，2H)，7.26-7.28(m，1H)，7.39(dd，J＝10.4和1.6，1H)，8.09(d，J＝8.0，1H)，8.35(brs，1H)[M+H]+445。实施例28[4-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-(2-噻唑-2-基-乙基)-胺通过使用参考例2的铃木偶联方法A来制备，随后进行TBAF脱保护。获得白色固体状的标题化合物(30mg，30％)。[M+H]+425.11HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.35(t，J＝6.5Hz，2H)，3.61(m，4H)，3.75(m，4H)，3.88(m，2H)，6.28(d，J＝2.0Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.94(dd，J＝11.0，8.8Hz，1H)，7.18(d，J＝3.3Hz，1H)，7.22(m，1H)，7.26(m，1H)，7.68(d，J＝3.4Hz，1H)和8.31(bs，1H)。实施例29[4-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺使用参考例2的铃木偶联方法A来制备。获得白色固体状的标题化合物(21.3mg，22％)。[M+H]+433.21HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.54(s，3H)，3.10(t，J＝6.8Hz，2H)，3.66(m，4H)，3.76-3.81(m，4H)，3.86(m，2H)，6.26(s，1H)，6.76(s，1H)，6.85-6.94(m，1H)，6.98(d，J＝7.7Hz，1H)，7.02(d，J＝7.7Hz，1H)，7.17-7.22(m，2H)，7.48(明显t，J＝7.6Hz，1H)和8.84(bs，1H)。实施例30[4-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-[2-(2-氟-吡啶-4-基)-乙基]-胺使用参考例2的铃木偶联方法A来制备。获得白色固体状的标题化合物(9.3mg，23％)。[M+H]+437.21HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.96(t，J＝7.0Hz，2H)，3.63(m，4H)，3.71(m，2H)，3.76-3.83(m，4H)，6.33(s，1H)，6.80(s，1H)，6.82(s，1H)，6.99(dd，J＝10.9，8.8Hz，1H)，7.04(dd，J＝5.0，1.8Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.33(dd，J＝8.8，3.9Hz，1H)，8.05-8.11(m，1H)和8.43(bs，1H)。实施例31[4-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-[2-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-胺使用参考例2的铃木偶联方法A来制备。获得白色固体状的标题化合物(12.3mg，19％)。[M+H]+449.21HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.03(t，J＝6.7Hz，2H)，3.58-3.68(m，4H)，3.72-3.78(m，4H)，3.75-3.84(m，5H)，5.29(bs，1H)，6.24(s，1H)，6.80(d，J-3.8Hz，1H)，6.94(dd，J＝10.9，8.8Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.07(s，1H)，7.20(t，J＝2.8Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.8，3.8Hz，1H)，8.21(t，J＝1.8Hz，1H)和8.38(bs，1H)。实施例32[4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-(3-吡啶-3-基-苯基)-胺使用参考例2的铃木偶联方法C，从4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基-(3-吡啶-3-基-苯基)-胺制备。获得白色固体状的标题化合物(23mg，50％)。[M+H]+467.2δH(400MHz，CDCl3)3.74(m，4H)；3.85(m，4H)；6.57(s，1H)；7.02(s，1H)；7.21(m，3H)；7.42(m，3H)；7.56(d，1H)；7.93(m，1H)；8.21(s，1H)；8.35(bs，1H)；8.61(d，1H)；8.89(s，1H)。实施例33生物学试验对如前面的实施例中所述制备的本发明化合物进行以下系列生物学试验(i)PI3K生物化学筛选在1μM的浓度下使用纯化的重组酶和ATP在放射分析中测定PI3K的化合物抑制。将所有化合物在100％DMSO中系列稀释。将激酶反应物在室温下孵育1小时，然后通过添加PBS来终止反应。随后使用S形剂量反应曲线拟合(可变斜率)来测定IC50值。所试验的全部化合物具有50μM或更低的针对(against)PI3K的IC50。通常，针对PI3K的IC50是5-500nM。(ii)细胞增殖抑制将细胞以最佳密度接种到96孔板中，在试验化合物的存在下孵育4天。随后将AlamarBlueTM添加到分析培养基中，将细胞孵育6小时，然后在544nm激发、590nm发射波长处读数。使用S形剂量反应曲线拟合来计算EC50值。所试验的全部化合物在所使用的细胞系范围内具有50μM或更低的EC50。实施例34片剂组合物如下所示制备每片重0.15g且含有25mg本发明化合物的片剂用于10000片的组成本发明的化合物(250g)乳糖(800g)玉米淀粉(415g)滑石粉(30g)硬脂酸镁(5g)将本发明的化合物、乳糖和一半的玉米淀粉混合。然后迫使该混合物通过筛目大小为0.5mm的筛。将玉米淀粉(10g)悬浮于温水(90ml)中。所得糊料用于将该粉末制粒。将颗粒干燥，在筛目大小为1.4mm的筛上破碎成小碎片。添加剩余量的淀粉、滑石和硬脂酸镁，小心地混合，加工成片剂。实施例35可注射制剂本发明的化合物200mgpH的0.1M盐酸溶液或0.1M氢氧化钠溶液足量至pH4.0-7.0无菌水足量至10ml将本发明化合物溶于大部分水(35-40℃)中，视需要用盐酸或氢氧化钠调节pH至4.0-7.0。然后将该批料用水补足体积(makeuptovolume)，经无菌微孔过滤器过滤到无菌的10ml琥珀色玻璃管形瓶(型号1)中，用无菌封闭物(closure)和顶封(overseals)密封。实施例36肌内注射制剂本发明的化合物200mg苄醇0.10g四氢呋喃聚乙二醇醚(Glycofurol)75c1.45g注射用水足量至3.00ml将本发明的化合物溶于四氢呋喃聚乙二醇醚中。然后添加并溶解苄醇，添加水至3ml。然后通过无菌微孔过滤器过滤该混合物，密封于无菌的3ml玻璃管形瓶(型号1)中。实施例37糖浆制剂本发明的化合物250mg山梨醇溶液1.50g甘油2.00g苯甲酸钠0.005g矫味剂0.0125ml纯化水足量至5.00ml将本发明的化合物溶于甘油和大部分纯化水的混合物中。然后将苯甲酸钠水溶液加入到该溶液中，随后添加山梨醇溶液，最后添加矫味剂。用纯化水补足体积，并充分混合。权利要求1.式(I)的嘧啶化合物或其药学上可接受的盐其中R2在环位置2键合，且-YR1在环位置5或6键合，或者-YR1在环位置2键合，且R2在环位置6键合；R2是在5或6位处被取代的吲哚-4-基；要么(a)Y选自-O-(CH2)n-、-NH-(CH2)n-、-NHC(O)-(CH2)n-和-C(O)NH-(CH2)n-，其中n是0或1-3的整数，且R1选自未取代或取代的不饱和5元～12元碳环或杂环基团和基团-NR3R4，其中R3和R4是相同或不同的，各自独立地选自H、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C3-C10环烷基、-C(O)R、-C(O)N(R)2和-S(O)mR，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成未取代或取代的饱和5元、6元或7元含N杂环基团；要么(b)Y是直接键，且R1选自未取代或取代的不饱和5元～12元碳环或杂环基团和基团-NR3R4，其中R3和R4是相同或不同的，各自独立地选自H、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C3-C10环烷基、-C(O)R、-C(O)N(R)2和-S(O)mR；R选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基和5元～12元芳基或杂芳基基团，所述基团是未取代的或取代的；以及m是1或2。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述嘧啶具有式(Ia)的结构其中R1、R2和Y如权利要求1中所定义。3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述嘧啶具有式(Ib)的结构其中R1、R2和Y如权利要求1中所定义。4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述嘧啶具有式(Ic)的结构其中R1、R2和Y如权利要求1中所定义。5.化合物，其选自4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-羧酸吡啶-3-基-酰胺；4-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-腈；[4-(6-甲磺酰基-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺；4-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-磺酸二甲基酰胺；4-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-羧酰胺；[4-吗啉-4-基-6-(6-三氟甲基-1H-吲哚-4-基)-嘧啶-2-基]-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺；[4-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺；6-氟-4-(6-吗啉-4-基-2-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚；6-氟-4-(6-吗啉-4-基-2-吡啶-3-基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚；6-氟-4-(6-吗啉-4-基-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚；6-氟-4-[6-吗啉-4-基-2-(吡啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚；[4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺；[4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-吡啶-3-基甲基-胺；[2-(3-氯-苯基)-乙基]-[4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-胺；6-氟-4-[6-吗啉-4-基-2-(吡啶-3-基甲氧基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚；6-氟-4-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-3-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚；N-[4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-烟酰胺；4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基胺；[2-(6-甲磺酰基-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺；[2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺；[4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-吡啶-3-基-胺；[4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-胺；[4-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-胺；[4-(6-甲磺酰基-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-胺；[4-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-胺；[4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基)-胺；[4-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-(2-噻唑-2-基-乙基)-胺；[4-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺；[4-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-[2-(2-氟-吡啶-4-基)-乙基]-胺；[4-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-[2-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-胺；4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基-(3-吡啶-3-基-苯基)-胺；以及它们的药学上可接受的盐。6.药物组合物，其包括药学上可接受的载体或稀释剂和作为活性成分的权利要求1-5中任一项所定义的化合物。7.权利要求1-5中任一项所定义的化合物，其用于通过疗法医学治疗人或动物体的方法。8.权利要求1-5中任一项所定义的化合物，其用于治疗由与PI3激酶相关的异常细胞生长、功能或行为所引起的疾病或病症。9.根据权利要求1-5中任一项所定义的化合物在制备用于治疗由与PI3激酶相关的异常细胞生长、功能或行为所引起的疾病或病症的药物中的用途。10.根据权利要求9所述的用途，其中所述药物用于治疗癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经疾病。11.治疗由与PI3激酶相关的异常细胞生长、功能或行为所引起的疾病或病症的方法，所述方法包括将权利要求1-5中任一项所定义的化合物施用于需要其的患者。12.根据权利要求12所述的方法，其中所述疾病或病症选自癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经疾病。全文摘要本发明提供式(I)的嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐，其中R1、R2如本文所述。这些化合物是PI3K抑制剂，因此可以用于治疗由与PI3激酶有关的异常细胞生长、功能或行为所引起的疾病和病症，如癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经疾病。文档编号C07D401/00GK101765597SQ200880019513公开日2010年6月30日申请日期2008年4月14日优先权日2007年4月12日发明者P·J·戈德史密斯,T·C·汉科克斯,N·A·佩格,S·J·舒特尔沃思,E·A·德肖瓦,S·普赖斯,J·M·拉奇,E·麦唐纳申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司,癌症研究所皇家癌症医院