作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的噻唑基脲类衍生物的制作方法

专利名称：：作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的噻唑基脲类衍生物的制作方法作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的噻唑基脲类衍生物本发明涉及瘗唑-3-基-脲类衍生物，其制备方法、其用途以及包含其的药物组合物。更具体地讲，本发明提供了式I化合物或其盐其中R是d-3烷基；R2是苯基、萘基或联苯基，其各自任选地被一个或多个选自卤素、S02Cw烷基、酰基和5或6元杂芳基的取代基取代；或是任选取代的5-或6-元杂芳基；R3是H或Cw烷基；R4是苯基、萘基或联苯基，其各自任选地被CL4烷基取代；或是包含至少一个作为杂原子的N的任选取代的5或6元杂芳基；条件是当R2是被S02Cw烷基和任选的卣素取代的苯基时，R4不是萘基；且Rs是H或d—4烷基。酰基可为RaCO，其中Ra是C!-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基。5-或6-元杂芳基可包括选自N、O和S的第二个杂原子。5或6-元杂芳基的实例包括例如吡唑基、咪唑基、吡咯基、异噁唑基、吡咬基或噻吩基。杂芳基可被Q-4烷基、例如CBb单或双取代。该取代基可与碳原子和/或氮原子相连。该杂芳基的环内适当地包含至少一个氮原子和/或一个硫原子。在某些实施方案中，所述杂芳基的环内至少包含一个氮原子。作为R4的萘基优选地是未被取代的。卤素可以是氟、氯或溴，优选地是氟或氯。独立地、共有地或任意组合或亚组合地优选下列含义1.!^是CH3;2.R2是取代的苯基，例如实施例中所公开的那些；3.R2是被杂芳基(例如吡唑基)单取代的苯基；4.R2是未取代的5或6元杂芳基，例如吡咬基；5.Rs是H;6.R4是未取代的萘基；7.R4是未取代或取代的杂芳基；例如实施例中所公开的那些；8.Rs是H。式I化合物可以游离形式或盐的形式存在，例如与有机酸(例如乙酸)或无4几酸(例如盐酸)的加成盐。当式I化合物分子中有不对称中心时，可获得多种旋光异构体。本发明同时包括对映异构体、外消旋体、非对映异构体以及它们的混合物。例如，带有作为R3的烷基的碳原子可以是R或S构型。本发明同时包括式I化合物的制备方法，该方法包括将式II化合物其中R3和Rt如上文所定义，并回收得到的游离形式或盐形式的式I化合物，且当需要时将得到的游离形式的式I化合物转化为盐的形式，或反之亦然。本过程可按照本领域已知的方法进行，或根据如下实施例中所公开的内容进行。例如，式II化合物可在溶剂(例如二甲基甲酰胺)中在碱(例如有其中R！和R2如上文所定义与式III化合物反应机胺，例如三乙胺)存在下与式III化合物反应。用作原料的式II化合物可通过将式IV化合物、SIVNH2其中Ri和R;j如上文所定义，与羰基二咪唑反应来制备。该反应可在适合的溶剂中进行，例如按照WO05/021519A2或WO04/096797A1中所公开的方法，或如以下所述进行。式IV化合物可通过例如在WO05/021519A2或WO04/096797A1中所公开的的方法制备。式IV化合物还可以通过将式V化合物R2-HalV其中R2如上文所定义且Hal是Cl、Br或I，与式IV化合物反应来制备rn、隨其中R!如上文所定义且W是N保护基团，例如乙酰基。该反应可用催化剂(例如把催化剂，如Pd(t-丁基)3)、在碱(例如碳酸铯)存在下、在适合的溶剂(例如二曱基曱酰胺)中、在升高的温度下进行。该反应可随后在标准条件下除去保护基W。或者，式IV化合物可通过将式VII化合物oh/其中R2如上文定义，与式VIII化合物反应来制备、隨乂,隨viii其中R！和W如上文所定义。W也可以是二苯亚甲基。该反应可用催化剂(例如钯催化剂，例如四(三苯基磷)钯(O))、在碱(例如碳酸铯)存在下、在适合的溶剂(例如二噁烷/7K)中、在升高的温度下进行，随后在标准条件下除去保护基w。式V和VII的化合物商购可得，或可根据已知方法制备。式III化合物可通过将式IX化合物其中R3如上文所定义且Xp是M保护基，例如在偶联反应中所用的保护基，与式X化合物偶联来制备，其中R4和Rs如上文所定义，然后将M保护基脱保护。M保护基X优选地是叔丁氧氣基(BOC)或爷氧羰基(CbZ)，优选的脱保护方法是用TMS剩匕物处理，如Lott,RichardS.;Chauhan，ViranderS.;Stammer,CharlesH.作为肽脱保护剂的三甲基多典珪烷；JournaloftheChemicalSociety,ChemicalCommunications(1979)，(11)，495-6中所述。式IX和X的化合物可商购获得。当没有具体描述原料的制备时，这些化合物是已知的或者可类似于本领域已知的方法制备，例如在WO05/021519或WO04/096797所述的方法，或3。下文7>开的方法。以下实施例非限制性地阐述了本发明。所用的缩写如下CDI是l，l，-羰基二咪唑，DCM是二氯曱烷，DMF是二曱基曱酰胺，DMSO是二甲亚砜，TEA是三乙胺，THF是四氢呋喃，EtOAc是乙酸乙酯，EtOH是乙醇，IPA是异丙醇，MeOH是甲醇，MeCN是乙腈，TLC是薄层色谱，WSCD是水溶性碳二亚胺，HOAT是l-羟基-7-氮杂苯并三唑，TMSI是三曱基碟珪烷，Pd2(dba)3是三(二亚苄基丙酮)把(O)，PCy3是三环己基膦。中间体Al:咪喳-l-曱酸5-(4-乙酰基-苯基)-4-曱基-噻唑-2-基l-酰胺步骤l:二苯亚甲基-(4-曱基-噻唑-2-基)-胺将二苯曱酮亚胺(39.8g,0.22mol)加入2-#^-4-甲基-1，3-噻唑(30g，260ml)的甲苯(450ml)溶液中，并在惰性气氛下加热回流18h。使该混合物冷却至室温，用柠檬酸盐緩冲液(2x250ml)、7jC(2x250ml)、盐水(2x250ml)洗涤，干燥(MgS04和脱色炭)，过滤，并蒸发得到橙色固体。步骤2:二苯亚甲基-(5-溴-4-甲基-瘗唑-2-基)-胺将N-溴代琥珀酰亚胺(26.8g，0.15mol)加入二苯亚曱基-(4-曱基-噻唑-2-基)-胺(41.9g，0.15mol)的冰醋酸(200ml)溶液中，并搅拌1.25小时。滤出固体并在真空下干燥。将其溶于DCM(400ml)中，用碳酸氢钠溶液(2x400ml)、水(2x400ml)、盐水(2x400ml)洗涤，干燥(MgS04)，过滤，蒸发得到黄色固体，将其在真空下干燥。步骤3:1-{4-『2-(二苯亚甲基-氨基)-4-甲基-噻唑-5-基-苯基}-乙酮将含4-乙酰苯基硼酸(1.8g，0.011mol,1.1eq)、四(三苯基磷)钯(O)(0.7g，0.6mmol)、碳酸铯(9.8g,0.03mol)的水(10ml)加入中二苯亚甲基-(5画溴-4-甲基-^唑-2-基)-胺(3.5g，0.01mol)的二5悉烷溶液(80ml)，并加热回流6小时。在真空下除去溶剂后，得到油状悬浮液，将其在DCM(75ml)和饱和的碳酸氢钠溶液(75ml)间分配。分离各层，用水(75ml)和盐水(75ml)洗涤有机层，干燥(MgS04和活性炭)，过滤并蒸发得到棕色固体。步骤4:l-『4-(2-jJ^4-曱基-瘗唑-5-基)-苯基l-乙酮将2M盐酸(45ml)加入1-{4-[二苯亚甲基-#^-4-甲基-噻唑-5-基}-苯基》-乙酮(4.0g，0.01mol)的THF(175ml)溶液中并搅拌l小时。混合液在0.5M盐酸(50ml)、异己烷(100ml)和EtOAc(50ml)间分配。将水相用4MNaOH(30ml)碱化，并用DCM(2x100ml)萃取。干燥(MgS04)有机层，过滤并蒸发得到黄色固体。步骤5:咪唑-l-甲酸[5-(4-乙酰基-苯基)-4-曱基-噻唑-2-基-酰胺将1-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-苯基]-乙酮(0.57g，2.45mmol)溶于THF(10ml)和DCM(20ml)的混合液中并在50°C的油浴中加热。加入CDI(0.64g,3.92mmol)并将反应混合液在50°C再加热2小时至淡黄色沉淀析出。等冷却至室温后滤出沉淀物，用DCM洗涤并在高真空下干燥，得到标题化合物。中间体A2:咪唑-l-曱酸4-曱基-5-(4-吡唑-l-基-苯基)-噻唑-2-基l-酰胺步骤l:l-[4-(2-硝基-丙基)-苯基-lH-吡唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>将包含4-吡唑-l-基-苯曱醛(7.0g，40.65mmol)、醋酸铵(0.94g，12.19mmol)和硝基乙烷(24ml，333.3mmol)的混合物在回流下搅拌10小时。在真空下除去溶剂并将得到的固体溶于EtOAc,用水(3x50ml)洗涤。干燥(MgS04)有机相并在真空下浓缩，得到橙色固体状的标题化合物。[MH+230.1]。步骤2:l-(4-吡唑-l-基-苯基)-丙-2-酮将搅拌着的铁(10.7g，191.9mmol)在冰醋酸(150ml)的悬浮液在氩气惰性气氛下加热至40。C，然后用l-[4-(2-硝基-丙基)-苯基卜lH-吡唑(8.8g,38.39mmol)的水醋酸(100ml)溶液处理。将反应混合液加热至100°C达2小时，然后使其冷却至室温。将混合液倾至冰水(200ml)中，搅拌5分钟，然后经硅藻土过滤，用DCM(50ml)洗涤。分离出滤液的有才几层，并用DCM(150ml)萃取水层。合并有机层，用水(3x50ml)和盐水(lx25ml)洗涤，干燥(MgS04)并在真空下浓缩得到红色油状的标题化合物。[MH+201.25。步骤3:4-曱基-5-(4-吡唑-l-基-苯基)-瘗唑-2-基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>将1-(4-吡唑-1-基-苯基)-丙-2-酮(6.9g，34.46mmol)的吡咬(30ml)溶液用石克脲(2.6g,34.46mmol)处理，然后用珙(8.7g，34.46mmol)处理并加热至80。C。8小时后，将反应混合液冷却至室温并将得到的悬浮液过滤，用EtOAc洗涤。将滤液在真空下浓缩得到油状物。将该油状物溶于EtOAc(200ml)并用NaHC03(2x100ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(MgS04)并在真空下浓缩得到粘性固体。将EtOH加入粗产物中，过滤得到的沉淀并干燥，得到标题化合物(]\111+257.29)。或者，4-曱基-5-(4-吡唑-l-基-苯基)-噻唑-2-基胺可酮过通过"Suzuki"途径来制备步骤3a:二苯亚曱基-『4-曱基-5-(4-吡唑-l-基-苯基)-噻唑-2-基l-胺将l-(4-苯基硼酸)-lH-吡唑(在下文描述其制备)(275mg,1.44mmol)、二苯亚甲基-(5-溴-4-曱基-噻唑-2-基)-胺(中间体Al步骤2)(468mg，1.31mmol)、Pd2(dba)3(12mg,0.013mmol)和PCy3(87mg，0.31mmol)在二^i烷(4ml)和磷酸钾水溶液中在氩气下搅拌。加热混合液至100°C达18个小时。在真空下除去过多的溶剂，并将残余物预吸附在珪胶上。经硅胶色i普(用含10%-30%乙酸乙酯的异己烷梯度洗脱)纯化，得到标题化合物。l-(4-苯基硼酸)-lH-吡唑的制备将l-(4-碟代苯基)-lH-吡唑(7.71g，28.5mmol)在惰性气氛下溶于THF(100ml)中。加入硼酸三乙酯(4.9ml，29.07mmol),将混合液冷却至-78。C。緩慢地加入正丁基锂，保持温度在-78。C。使混合液历经18小时升至室温。加入5M盐酸(30ml)，将混合液搅拌1小时并用乙酸乙酯(2x200ml)萃取。用盐水(250ml)、10%的硫代硫酸钠溶液(250ml)和6M氬氧化钠(250ml)洗涤合并的有机层。加入5M盐酸后从该碱性溶液中析出产物。过滤该固体并在真空下干燥。[MH+189.06。步骤3b:4-曱基-5-(4-吡哇-l-基-苯基)-瘗唑-2-基胺JL\>"NH2类似于1-[4-(2-氨基-4-曱基-噻唑-5-基)-苯基-乙酮(中间体Al步骤4)从二苯亚甲基-[4-甲基-5-(4-吡唑-l-基-苯基)-噻唑-2-基]-胺制备该化合物。步骤4:咪唑-l-甲酸[4-甲基-5-(4-吡唑-l-基-苯基)-瘗唑-2-基-酰胺依次用CDI(1.1g，7.02mmol)和TEA(1.2ml,8.77mmol)处理4-甲基-5-(4-吡唑-1-基-苯基)-蓉唑-2-基胺(1.5g，5.85mmol)在干燥DCM中的悬浮液。加热得到的橙色悬浮液至回流达三小时，然后使其冷却至室温过夜。过滤该悬浮液并用DCM洗涤，得到标题化合物。[MH+315.35。该固体由咪唑-脲中间体(A1)和在所述反应条件下由咪唑可逆的热消除得到的可变量的相应的异氰酸酯和咪唑组成。因为咪唑-脲中间体和异氰酸酯中间体同样适合用作脲的前体，所以将该固体用于后续步骤。中间体A3:咪唑-l-甲酸[5-(4-乙酰基画3國氟画苯基)-4画甲基画噻唑画2國基]國酰胺OF步骤l:N-(4-甲基-瘗唑-2-基)-乙酰胺-N,Ho向搅拌着的、冷却的(5。C)醋酸酐溶液(237ml，2.51mol)中分批加入2-tJ^4画曱基蓬唑(80g,0.697mol)。为使2画#^画4画曱基瘗唑溶解，4紋应混合液升温，但需将温度保持在35。C以下。一旦溶液形成，将反应混合液冷却至5°C并搅拌过夜。在真空下除去溶剂，并在真空干燥箱中干燥固体过夜。用异己烷(IOOml)研磨得到的固体并再次干燥。从EtOAc/异己烷中重结晶得到淡黄色固体状的标题化合物。下文的合成是经由式(VI)的中间体得到式(I)化合物的代表性的'Heck，途径步骤2:N45-(4-乙酰基-3-氟-苯基)-4-甲基-漆唑-2-基]-乙酰胺将干燥、脱气的DMF(25ml)加入1-(4-溴-2-氟-苯基)-乙酮(WO2003095441)(1.25g，5.76mmol)、N-(4-曱基-漆唑-2-基)-乙酰胺(0.75g，4.80mmol)、双(三叔丁基膦)钯(O)(0.245g,0.48mmol)和碳酸铯(3.13g，9.60mmol)中，并将反应混合、^口热至150°C达4小时。将反应混合液通过珪藻土过滤，并在真空下浓缩。粗产物经硅胶色谱(用异己烷:EtOAc2:l洗脱)纯化，得到黄色固体状的标题化合物。(MH+293.25)。步骤3:l-4-(2-#J^-4-甲基-噻唑-5-基)-2-氟-苯基]-乙酮用6MHC1(3.14ml)处理在EtOH(15ml)中的N-[5-(4-乙酰基-3-氟画苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(0.46g，0.171mmol)，并用微波辐射在100。C加热。90分钟后，在真空下除去溶剂并将得到的固体溶于水(25ml)中。通过加入2MNaOH将pH值调至7。将黄色固体沉淀物过滤并在真空下干燥得到标题化合物。(MH+251.22)。13步骤4:咪唑-l-甲酸[5-(4-乙酰基-3-氟-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺将干燥的DCM(10ml)加入l-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-2-氟-苯基-乙酮(0.25g，1.0mmol)和CDI(0.259g，1.6mmol)中，将混合^口热回流4小时。过滤得到的悬浮液并在真空下干燥得到标题化合物。中间体A4:咪唑-l-曱酸『5-(4-曱基磺酰基-3-氟-苯基)-4-曱基-噻唑-2-基l-酰<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>可依据WO05/021519A2乂^开的方法制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>中间体A5:咪唑-l-曱酸『5-(4-吡^^JQ-4-曱基-噢唑-2-基l-酰胺可依据WO04/096797A1中公开的方法制备。中间体Bl:3-^-N-(5-甲基-异磋唑-3-基)-丙酰胺氬雄酸盐用5-甲基-异恶唑-3-基胺(0.57g，5.81mmol)和7V-Boc-P-丙氨酸(1.0g，5.28mmol)处理HOAT(0.216g，1.58mmol)和WSCD(0.985g，6.34mmol)的DCM(4ml)溶液并在室温下搅拌18个小时。用DCM(10ml)稀释得到的混合液，并依次用水和盐水洗涤。干燥(MgS04)有机层并在真空下浓缩，粗产物经硅胶色傳(用EtOAc-EtOH洗脱(必要时增加极性))纯化得到标题化合物。步骤2:3-氨基-N-(5-甲基-异嗜、唑-3-基)-丙酰胺氩碘酸盐向搅拌着的[2-(5-甲基-异哺、唑-3-基氨基曱酰基)-乙基卜氨基甲酸叔丁酯(O.lg，0.37mmol)的MeCN(3ml)溶液中滴加入TMSI(0.11ml，0.74mmol)。30分钟后，加入MeOH(lml)，得到黄色悬浮液，经过滤收集并用EtOAc洗涤，得到标题化合物。通过浓缩滤液得到另外的产物。或者，该中间体可以盐酸盐的形式制得用5-曱基-异？悉唑-3-基胺(28.8g)和Boc-P-Ala-OH(50g)处理DMAP(9.77g)、TEA(55.23ml)和N，N，-二异丙基碳二亚胺(49.01ml)的DCM溶液，并在室温下搅拌18小时。用DCM(1750ml)稀释得到的混合液，并用10%的柠檬酸(2x500ml)、饱和碳酸氢钠溶液(2x500ml)和盐水(600ml)洗涂。干燥(MgS04)有机层，在真空下浓缩并用异己垸(750ml)搅拌粗产物1小时。将得到的固体溶于二^悉烷(400ml)，并用4MHC1的二巧悉烷(350ml)溶液处理。l小时后滤出沉淀物，并用二恶烷(IOOml)洗涤，得到3-氨基-N-(5-甲基-异恶唑-3-基)-丙酰胺盐酸盐。(MH+169.84)中间体B2:3-氨基-^吡咬-3-基-丙酰胺氢碘酸盐步骤l:『2-(吡咬-3-基M曱酰基)画乙基誦氨基甲酸叔丁酯.将TEA(2.2ml，16mmol)加入搅拌着的BOC-卩-丙氨酸(2.4g，12.7mmol)、HOAt(0.68g，5.0mmol)和EDC1.HC1(2.43g，12.7mmol)的DCM溶液并在室温下搅拌。l小时后，加入3-氨基吡咬(1.0g，10.6mmol)并在室温下将混合液再搅拌3小时。然后用DCM(200ml)稀释混合液，并依次用0.1MHC1和1MNaOH洗涤。干燥(MgS04)有才几层并在真空下浓缩得到白色结晶状的标题化合物。步骤2:3-氨基-N-吡咬-3-基-丙酰胺氩碘酸盐向搅拌着的[2-(吡咬-3-基M甲酰基)-乙基-M甲酸叔丁酯(0.075g，0.28mmol)在MeCN(3ml)中的悬浮液中滴加TMSI(0.05ml，0.34mmol)。30分钟后，加入MeOH(1ml)并再继续搅拌20分钟。在真空下除去溶剂并用MeOH/EtOAc研磨粗残余物，得到奶油色结晶固体状的标题化合物。中间体B3:2-#^-1\-吡啶-3-基-丙酰胺氢碘酸盐类似于中间体B2的方法通过用2-氨基吡咬代替3-氨基吡啶制备该化合物。中间体B4:3-#^-^异悉唑-3-基-丙酰胺盐酸盐步骤l:[2-(异噁唑-3-基絲甲酰基)-乙基-氨基曱酸叔丁酯用3-氨基异悉唑(0.43ml，5.81mmol)处理包含BOC-卩-丙氨酸(1g，5.29mmol)、WSCD(0.985g，6.34mmol)和HOAT(0.216g,1.59mmol)在DCM中的混合液，并搅拌过夜。用水和盐水洗涤得到的混合液，干燥(MgS04)，并在真空下浓缩。粗产物经硅胶色谱(用EtOAc洗脱)纯化，得到白色固体状的标题化合物。步骤2:3-氨基-N-异噁唑-3-基-丙酰胺盐酸盐用4MHC1的二悉烷(3.44ml)溶液处理[2-(异^悉唑-3-基^J^甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.702g，2.76mmol)的二恶烷(5ml)溶液并在室温下搅拌3天。在真空下除去溶剂，并与甲苯共同蒸发，得到淡褐色固体状的标题化合物。也可依据中间体B2(步骤2)的制备所述用TMSI来进行脱保护过程。中间体B5:3-tJ^N-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-丙酰胺16类似于中间体B4的方法通过用1，3-二曱基吡唑-5-胺代替3-氨基异噍唑(步骤l)制备该化合物。中间体B6:3-氨基-1^-(2-萘基)-丙酰胺该化合物可通过商购得到。实施例1:3-(3-『4-曱基-5-(4-吡唑-l-基-苯基)-噻唑-2-基l-脲基VN-吡咬-3-基-丙酰胺用TEA处理搅拌着的咪唑-l-曱酸[4-曱基-5-(4-吡唑-l-基-苯基)-^:峻-2-基-酰胺(中间体Al)(O.lg，0.28mmol)和3-#^-]\-吡咬-3-基-丙酰胺氩碘酸盐(中间体B2)(0.083g，0.28mmol)在干燥的DMF(1ml)中的悬浮液。在室温下搅拌1小时后，在真空下除去溶剂，粗产物经硅胶色语(用EtOAc/EtOH(从10:1增加至5:1)洗脱)纯化得到固体，使其从EtOAc/EtOH中重结晶得到标题化合物。[MH+448.49]实施例2:N-(5-曱基-异^唑-3-基)-3-(3-4-曱基-5-(4-吡唑-l-基-苯基V^哇-2-基1-脲基}-丙酰胺CH，在DMF(4ml)中搅拌3-M-N-(5-甲基-异噍唑-3-基)-丙酰胺盐酸盐(通过HC1脱保护得到的中间体Bl)(0.1g，0.49mmol)和三乙胺(0.164ml,1.18mmol)的混合液。加入咪唑-l-甲酸[4-曱基-5-(4-吡唑-l-基-苯基)-噢唑-2-基]-酰胺(中间体A2)(0.16g，0.47mmo1),并在室温下搅拌该混合液18小时。加入水(20ml)，搅拌该混合液30分钟。滤出固体，用水洗涤并在45°C真空下干燥4个小时得到标题化合物。根据下文公开的方法，得到式XI化合物，如下表1所示。这些化合物以游离形式得到。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>从咪唑-脲中间体(A)和胺类(B)制备其他实施例的一般方法将在干燥的DMF(0.12mmol)中的胺(B)(0.12mmol)力口入味峻膝中间体(A)(0.12mmol)在DMF(1.0ml)中的溶^/悬浮液中。可加入三乙胺以提高反应速度，并且尤其是当一种或两种起始原料都是盐(每当量盐用1.1当量EbN)时加入。必要时可用超声处理该反应混合液直至得到澄清的溶液。该反应可在室温至70°C范围内进行直至起始原料耗完(30分钟至24小时)。当反应完全时，在真空下浓缩该混合液以除去溶剂。可通过标准方法纯化产物，例如结晶、色谱法或HPLC。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>游离形式或可药用盐形式的式14匕合物显示了重要的药理学性质，例如作为磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、特别是3亚型的抑制剂，例如在体外和体内测试中所显示的性质，并因此可用于治疗。如在以下试验中所确定的那样，式I化合物显示了对PI3KS亚型的抑制作用基于闪烁亲近测定(SPA)技术的PI3K8酶试验。将人PBKS作为重组蛋白在昆虫细胞中进行表达。通过用闪烁亲近测定法测定磷脂酰肌醇(PI)的磷酸化来测定PI3K5的活性。简言之，以终体积50pl/孔进行该激酶反应。ATP和PI在试验中的终浓度分别是5pM和6pg/ml。通过加入PBK3开始反应，在室温下孵育卯分钟后通过加入50jlU麦胚凝集素SPA珠终止该反应。在该试验中式I化合物的ICso值(达到50%抑制所需的浓度)范围为7nM到275nM。例如，实施例2中的化合物的ICso值为5nM。通过用相应的PI3K亚型进行相应的试验所确定的那样，式I化合物显示了相对于a、P或y亚型的选择性。具体而言，如通过所述化合物对3亚型的ICso值与对a、卩或y亚型的ICso值的比值所确定的，式I化合物(例如实施例2中的化合物)具有对S亚型的选择性，其超过对ouj3或y亚型选择性的至少10倍，优选至少20倍，更优选至少40倍。细胞PI3K3试验。采用FUGENE转染试剂盒用人PBKS构建体(在C-末端包含CaaX盒的pcDNA3PIK33)瞬时转染Rat-l细胞。CaaX盒传递结合类异戊二烯基的信号，类异戊二烯基通过靶向细胞内膜/质膜活化PI3KS。随后，在待测化合物存在和不存在的情况下，用来自R&DSystem公司的PhosphoAktELISA试剂盒定量测定PI3K3-依赖的Akt磷酸化。计算样品的抑制百分率，并确定50。/。抑制所需的浓度(ICso值)。在该试验中式I化合物的IC50值S1^M;例如，实施例2中的化合物的IQ。值为22nM。此外，在以下试验中式I化合物抑制B和T细胞应答B细胞增殖试验。制备Balb/c棵鼠的脾细胞悬液并在完全Iscoves培养基中调至2x106细胞/ml，随后加入10照/ml单克隆抗小鼠IgM抗体(克隆b-7-6)。将待测试的化合物以10mM溶于DMSO，并在完全Iscoves培养基中稀释。将10(^1细胞悬液转移至含有100jil化合物溶液的各孔中，得到的终浓度为2x105细胞/孔和5照/ml单克隆抗小鼠IgM抗体。将板在37。C、5%C02中孵育3天。在16小时的脉冲后，通过掺入的["H胸苷测定细胞增殖。计算待测化合物的抑制百分率，并确定50。/。抑制所需的浓度(ICsc值)。在该试验中式I化合物的ICs。值〈ljaM。例如，实施例2中的化合物的ICso值为15nM。混合淋巴细胞反应(MLR)。根据标准的方法进行了双向MLR。简言之，将CBA和BALB/c小鼠的脾细胞(平底组织培养微孔板每孔中每林有1.6x105细胞，总数为3.2x105)在含有10%胎牛血清、100U/ml青霉素、100照/ml链霉素、50jnM2-巯基乙醇的RPMI培养基中孵育，并系列稀释待测化合物。孵育四天后，将1pCi卩H胸苷加入培养物中。再经过5小时的孵育期后收集细胞，并依据标准方法确定掺入的311-胸苷。计算样品的抑制百分率，并确定50%抑制所需的浓度(ICso值)。在该试验中式I化合物的IC5o值范围是从20nM到200nM。例如，实施例2中的化合物的ICso值是26nM。式I化合物显示了抑制炎性病症(例如呼吸道炎性疾病)的作用，正如在呼吸道炎症或其它炎性病症的动物模型(例如小鼠或大鼠模型)中所证明的那样，例如如以下文献Szarka等人，丄/附附朋o/.Afe幼oA(1997)202:49-57;Renzi等人，爿附.及ev.(1993)148:932-939;Tsuyuki等人，/a,Vi./"vm,.(1995)96:2924-2931和Cernadas等人(1999)j附./.及^/7《>.CW/Mo/.20:1-8中所述。因此，游离形式或可药用盐形式的式I化合物可用于治疗和/或预防由Pi3激酶活化所介导的病症、疾病或障碍，特别是炎症、过敏或自身免疫性病症。相应地，式I化合物可用于治疗炎性或阻塞性呼吸道疾病，从而例如减轻组织损害，呼吸道炎症，支气管高反应性，重构或疾病发展。本发明适于治疗的炎性或阻塞性呼吸道道疾病包括各种类型或起因的孝喘，包括内源性(非过敏性)译喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和包括细菌感染后诱发的哞喘。哞喘的治疗还应理解为包括对例如小于4或5岁的个体的治疗，这些个体表现出喘鸣症状且被诊断为或可诊断为"喘鸣婴儿(wheezyinfants)",这是一种已确立的医学上十分关注的患者类别，现在通常鉴定为初期或早期哞喘。(为方侵爽见，将这种特定的哞喘疾病称作"喘鸣婴儿综合征，，。)哮喘治疗中的预防功效可以通过例如急性哮喘或支气管收缩这类症状发作的频率或严重程度的降低、肺功能的改善或呼吸道高反应性的改善而得到证实。这种功效可以进一步通过对其它对症疗法的需求的减少而得到证实，所述的其它对症疗法即用于或旨在用于在症状发生时限制症状发作或使其停止的疗法，例如消炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张药。预防哮喘的有益作用在倾向于"早间肺功能下降(morningdipping)"的个体中特别明显。"早间肺功能下降"是一种公认的哮喘综合征，在相当大比例的哮喘中非常常见且特征在于在例如约早上4至6点的几小时之间哮喘发作，即嗜喘在通常离任何预先给予的对症哮喘疗法都相当远的时间点发作。本发明适于治疗的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病和病症包括急性肺损伤(ALI)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、呼吸道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，其包括慢性支气管炎或与^M目关的呼吸困难、肺气肿以及由于其它药物疗法、特别是其它吸入药物疗法导致的呼吸道高反应性加剧。本发明还适用于治疗任何类型或起因的支气管炎，包括例如急性支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、'(t性支气管炎或结核性支气管炎。此外，本发明适用于治疗的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何类型或起因的肺尘埃沉着病(无论是慢性的还是急性的，该疾病常伴随有呼吸道阻塞且因反复吸入尘埃引起，是一种炎性且通常为职业性的肺病)，例如包括矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、嚢性纤维化、鸵鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、、烟尘肺和棉尘肺。考虑到本发明的活性剂的抗炎活性、特别是与抑制嗜酸性粒细胞活化有关的抗炎活性，本发明的活性剂还适用于治疗与嗜酸性粒细胞有关的疾病，例如嗜酸性粒细胞增多，特别是与嗜酸性粒细胞有关的呼吸道疾病(例如包括嗜酸性粒细胞对肺组织的病态浸润)，包括影响呼吸道和/或肺的嗜酸细胞过多症以及例如作为勒夫勒综合征、嗜酸细胞性肺炎、寄生虫(特别是后生动物)感染(包括热带嗜酸性粒细胞增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括丘-施综合征)、嗜酸细胞肉芽肿的结果或与之同时发生的与嗜酸性粒细胞有关的呼吸道疾病和因药物反应引起的侵害呼吸道的与嗜酸性粒细胞有关的疾病。式I化合物还可用于治疗炎症或过敏性皮肤病，例如银屑病、刺激性接触性皮炎、过敏性接触性皮炎以及湿渗性皮炎、脂溢性皮炎、免疫介导的疾病的皮肤表象、特应性皮炎、斑秃、多型红斑、疱渗样皮炎、硬皮病、白癜风、变应性血管炎、荨麻渗、大疱性类天疱疮、红斑狼掩、天疱疮、后天性大疱性表皮松解和其它炎症或过敏性皮肤病。本发明的活性剂还可用于预防或治疗其它疾病或病症，特别是涉及炎性成分的疾病或病症，例如用于治疗眼睛的疾病和病症，如结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎，和其中涉及自身免疫反应或者具有自身免疫性组分或病原学的炎性疾病，包括自身免疫性血液学病症(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、单纯红细胞性贫血、自发性血小板减少症和恶性贫血)、全身性红斑狼疮、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿、皮肌炎、桥本甲状腺炎、重症肌无力、斯-琼氏综合征、自发性口炎性腹泻、任选伴有潜在异常^^应的自身免疫性炎性疾病(例如炎性肠病、克罗恩氏病或溃疡型结肠炎)、内分泌性眼病、格雷斯夫病、肉样瘤病、牙槽炎、慢性超敏性肺炎、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎、间质性肺纤维化、银屑病关节炎和炎性肾小球损伤，例如肾小球性肾炎(伴有和不伴有肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小病变肾病)。可以用本发明的活性剂治疗的其它疾病或病症包括细胞、组织或器官同种或异种移植的急性或慢性排斥或移植功能延期恢复、移植物抗宿主病、血栓形成、高血压、心脏缺血、胰腺炎、败血症性休克、类风湿性关节炎、骨关节炎、4艮屑病关节炎、增殖性疾病(例如癌症)、动脉粥样硬化、肥胖、再狭窄、I或II型糖尿病及与其相关的病症、脉管炎、斯耶格伦综合征、格雷夫斯眼病、视网膜病(例如糖尿病性视网膜病或高压氧诱发的视网膜病)、以眼内压升高或眼房水分泌增多为特征的病症(例如青光眼)，以及其它的过敏性疾病(例如过敏性鼻炎/结膜炎)、痢疾、炎性肺损伤、炎性肝损伤、膀胱炎(例如，间质性膀胱炎或尿失禁，包括膀胱#肌反射亢进和膀胱超敏)、炎性眼部疾病、角结膜炎、心肌炎或肝炎(例如急性或慢性肝炎)、局部缺血/再灌注损伤(例如心肌梗死)、中风、心力衰竭(例如急性和慢型充血性心力衰竭)、左心室功能障碍，包括心肌收缩力受损、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病和其他类型的有害的心功能不全和重构、肠缺血、肾衰竭或出血性休克、外伤性休克、肾病综合征、感染性疾病例如中毒性休克(例如超抗原诱导的中毒性休克)、成人型呼吸窘迫综合征或病毒感染(例如AIDS、病毒性肝炎例如乙型或丙型肝炎)、慢性细菌感染，或神经变性疾病(例如阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化或老年性痴呆)。细胞、组织或实体器官移植的实例包括，例如胰岛、干细胞、骨髓、角膜组织、神经元组织、心脏、肺、心-肺联合、肾、肝、肠、胰、气管或食道。对于以上应用所需的剂量应当才艮据施用的方式、待治疗的具体病症和预期的效果而变化。一般而言，以约0.03至10.0mg/kg体重的日剂量全身给药可以获得满意的结果。较大哺乳动物例如人的指导性的日剂量范围从约0.5mg到约lg，例如以最多每天四次分剂量的形式或延迟释放的形式方便地服用。用于口服施用的适合的单位剂型包含约0.1到500mg的活性成分。式I化合物可采用任何方便的途径施用，特别是经肠施用，例如口服，例如以片剂或胶嚢的形式施用；或者胃肠外施用，例如以可注射的溶液或混悬液的形式施用；局部施用，例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或霜剂的形式施用；通过吸入施用，例如在炎症性或阻塞性呼吸道疾病的治疗中；鼻内施用，例如在过敏性鼻炎的治疗中；或以栓剂的形式施用。可以以常规方式通过与可药用栽体或稀释剂混合制备包含游离形式或可药用盐形式的式I化合物和至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物。式I化合物可以游离形式或可药用盐形式施用，例如上文所示。这些盐可用常规的方法来制备且显示与游离化合物相同量级的活性。根据前述内容本发明还提供了1.1用于预防或治疗需要该治疗的个体中由Pi3激酶(例如S亚型)活化所介导的病症、障碍或疾病(例如上文中所述)的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的式I化合物或其可药用盐；1.2用于预防或治疗需要该治疗的个体中急性或慢性移植排斥或过敏性或炎性或自身免疫性疾病(例如上文中所述)的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的式I化合物或其可药用盐；2.在例如以上1.1或1.2中所述的任何方法中用作药物的游离形式或可药用盐形式的式I化合物。3.用于例如以上1.1或1.2中所述的任何方法中的包含游离形式或可药用盐形式的式I化合物和至少一种可药用稀释剂或载体的药物组合物。4.用于制备用于以上1.1或1.2中所述的任何方法中的药物组合物的式I化合物或其可药用盐。式I化合物或其可药用盐可以作单一活性成分施用或(例如作为佐药)与其他药物联用，例如免疫抑制剂、免疫调节剂或其他抗炎剂(例如用于治疗或预防急性或'隄性的同种或异种移植排斥反应或者炎性或自身免疫性疾病)或化学治疗剂(例如恶性细胞抗增殖剂)。例如，式I化合物可用于联合钩调鳞酸酶抑制剂，例如，环孢菌素A或FK506;mTOR抑制剂(例如雷帕霉素、40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578、AP23573、Biolimus-7或Biolimus-9;具有免疫抑制特性的子嚢霉素，例如，ABT-281、ASM981等；皮质类固醇；环磷酰胺；硫唑噤呤；甲氨喋呤；来氟米特；咪唑立宾；麦考酚酸或盐；吗替麦考酚酸酯；15-脱氧精胍菌素或其具有免疫抑制作用的同系物、类似物或衍生物；PKC抑制剂，例如WO02/38561或WO03/82859中例如实施例56或70中所公开的化合物；S1P受体激动剂或调节剂，例如，任选磷酸化的FTY720或其类似物，例如任选磷酸化的2-#^-2-[4-(3-苄氧基^5克基)-2-氯苯基]乙基-1，3-丙二醇或1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟曱基-千氧基亚氨基)-乙基-2-乙基-节基}-氮杂环丁烷-3-甲酸或25其可药用盐；JAK3激酶抑制剂，例如N-千基-3，4-二羟基-苯亚甲基-^J^乙酰胺、a-氰基-(3，4-二羟基)-N-千基肉桂酰胺(酪氨酸磷酸化抑制剂AG490)、灵菌红素25-C(PNU156804)、[4-(4'-羟基苯基)-#^-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P131)4-(3，-溴-4'-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P154)、[4-(3'，5'-二溴-4'-羟基苯基)-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉]WHI-P97、KRX-211、3画{(311，411)-4-曱基-3-[甲基画(711-吡咯并[2，3-(1嘧咬-4-基)-^-哌咬-1-基}-3-氧代丙腈，其可以是游离形式或可药用盐形式，例如单柠檬酸盐(也称为CP-6卯，550)，或如WO04/052359或WO05/066156中所公开的化合物；免疫抑制的单克隆抗体，例如白细胞受体的单克隆抗体，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86或其配体；其它免疫调节化合物，例如具有至少一部分CTLA4的细胞外区域的重组结合分子或其突变体，例如与非-CTLA4蛋白序列连接的至少CTLA4的细胞外部分或其突变体，例如CTLA4Ig(例如被称为ATCC68629)或其突变体，例如LEA29Y;粘附分子抑制剂，例如LFA-1拮抗剂、ICAM-1或-3拮抗剂、VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂；或化学治疗剂，例如紫杉醇、吉西他滨、顺铂、多柔比星或5-氟尿嘧咬；或抗感染剂。式I化合物或其可药用盐还可以用作与其他药物如抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或镇咳药联用的共同治疗剂，特别是在治疗诸如上文所述的那些阻塞性或炎性呼吸道疾病时，例如作为此类药物治疗活性的增效剂或作为减少此类药物所需剂量或潜在副作用的方法。适当的抗炎药包括甾族化合物，特别是糖皮质激素如布地奈德、倍氯美松双丙酸酯、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松或在WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679(尤其是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中所述的物质)、WO03/035668、WO03/048181、WO03/062259、WO03/064445、WO03/072592中所述的甾族化合物；非甾族糖皮质激素受体激动剂，例如在WO00/00531、WO02/10143、WO03/082280、WO03/082787、WO03/104195、WO04/005229中所述的物质；LTB4拮抗剂如LY2931U、CGS025019C、CP-195543、SC陽53228、BIIL284、ONO4057、SB209247和US5451700中所述的物质；LTD4拮抗剂如孟鲁司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂例如西洛司特(Ariflo⑧GlaxoSmithKline)、罗氟司特(BykGulden)、V-11294A(Napp)、BAYl9-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(AlmirallProdesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD画12画281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Ve簡lis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(KyowaHakkoKogyo)以及WO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO98/18796、WO99/16766、WO01/13953、WO03/104204、WO03/104205、WO03/39544、WO04/000814、WO04/000839、WO04/005258、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/018431、WO04/018449、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/019944、WO04/019945、WO04/045607和WO04/037805中所7^开的物质；A2a激动剂，例如在EP409595A2、EP1052264、EP1241176、WO94/170卯、WO96/02543、WO96/02553、WO98/28319、WO99/24449、WO99/24450、WO99/24451、WO99/38877、WO99/41267、WO99/67263、WO99/67264、WO99/67265、WO99/67266、WO00/23457、WO00/77018、WO00/78774、WO01/23399、WO01/27130、WO01/27131、WO01/60835、WO01/94368、WO02/00676、WO02/22630、WO02/96462、WO03/086408、WO04/039762、WO04/039766、WO04/045618和WO04/046083中所公开的；A2b拮抗剂，例如在WO02/42298中所述的物质；和P-2肾上腺素受体激动剂如舒喘宁(沙丁胺醇)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗，并且尤其是福莫特罗及其可药用盐，和WO00/75114的式I化合物(游离或盐或溶剂化物形式)(该文献在这里被引入作为参考)，优选其实施例的化合物，尤其是化合物5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-lH-喹啉-2-酮及其可药用盐，以及WO04/16601中的式I化合物(游离或盐或溶剂化物形式)和WO04/033412中的化合物。适宜的支气管扩张药包括抗胆碱能剂或抗毒蕈碱剂，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噢托溴铵盐和CHF4226(Chiesi)，以及格隆溴铵，但也可以是WO01/04118、WO02/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/87094、WO04/05285、WO02/00652、WO03/53966、EP0424021、US5171744、US3714357、WO03/33495和WO04/018422中所述的物质。适宜的抗组胺药物包括盐酸西替利溱、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙溱、氯雷他定、地洛他定、苯海拉明和盐酸非索那定、艾替瓦斯汀(activastine)、阿司咪喳、氮卓斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪峻斯汀和特芬那定，以及WO03/099807、WO04/026841和JP2004107299中公开的物质。本发明的活性剂与抗炎药的其它有用的组合是那些与趋化因子受体例如CCR隱1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR画5、CCR画6、CCR-7、CCR-8、CCR画9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5的拮抗剂，特别是CCR-5拮抗剂如Schering-Plough拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D、Takeda拮抗剂如N-[[4-[[[6，7-二氩-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基絲]苯基]-甲基四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-铵氯化物(TAK-770)和US6166037(尤其是4又利要求18和19)、WO00/66558(尤其是权利要求8)、WO00/66559(尤其是权利要求9)、WO04/018425和WO04/026873中所述的CCR-5拮抗剂的组合。式I化合物还可以与血管紧张素受体阻断剂例如缬沙坦(一种血管紧张素受体阻断剂)、氯沙坦、厄贝沙坦、依普罗沙坦、福拉沙坦、奥美沙坦、利匹沙坦、沙普立沙坦、坎地沙坦、他索沙坦或替米沙坦组合。式I化合物还可以与化学治疗剂(例如紫杉醇、吉西他滨、顺铂、多柔比星、5-氟尿嘧咬)、激素或激素拮抗剂(例如抗雄激素或米托蒽醌，抗雌激素例如他莫昔芬、弗维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬)、芳香酶抑制剂(例如阿他美坦、依西美坦、福美坦以及尤其是非甾体类，尤其氨鲁米特、罗28谷亚胺、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑或来曲唑)、抗代谢物、生物碱、生物反应调节剂、优选淋巴因子或干扰素类、蛋白酪氨酸激酶抑制剂和/或丝氨^/苏氨酸激酶、或具有其他的或未知的作用机理的活性剂(例如，任何Epitholone或Epitholone」肝生物)组合。当式I化合物与其他药物(例如以上所述的药物)一起施用时，共同施用的药物的剂量应当才艮据共同应用的药物的类型、应用的具体药物、待治疗的病症等而变化。根据前述内容，本发明另一方面还提供了5.如上文所定义的方法，包括例如共同或依次地联合施用无毒性的治疗有效量的式I化合物或其可药用盐以及至少一种第二种药物，例如以上所述的药物。6,药物组合，例如试剂盒，其包括a)游离形式或可药用盐形式的第一种化合物(本文所公开的式I化合物)和b)至少一种共同活性剂，例如以上所述的活性剂。所述试剂盒可包括有关其施用的说明书。本文所用的术语"共同施用"或"联合施用"等的意思包括向单个病人施用所选的治疗药剂，并且旨在包括其中活性剂并不必需通过同样的施用途径或在同时施用的治疗方案。本文所用的术语"药物组合"是指由一种以上的活性成分混合或组合得到的产物，包括活性成分的固定及不固定组合。术语"固定组合"是指活性成分(例如式I化合物)和共同活性剂以单个实体或剂量的形式同时施用于患者。术语"不固定组合"是指活性成分(例如式I化合物)和共同活性剂以单独的实体同时、共同或没有特定的时间限制相继地施用于患者，其中这种施用可使患者体内这两种化合物达到治疗有效的水平。后一种组合还适用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或多种活性成分。权利要求1.式I化合物或其盐其中R1是C1-3烷基；R2是苯基、萘基或联苯基，其各自任选地被一个或多个选自卤素、SO2C1-3烷基、酰基和5或6元杂芳基的取代基取代；或是任选取代的5-或6-元杂芳基；R3是H或C1-3烷基；R4是苯基、萘基或联苯基，其各自任选地被C1-4烷基取代；或是包含至少一个作为杂原子的N的任选取代的5或6元杂芳基；条件是当R2是被SO2C1-3烷基和任选的卤素取代的苯基时，R4不是萘基；且R5是H或C1-4烷基。2.根据权利要求l的化合物，其中R!是甲基。3.根据权利要求1或2的化合物，其中R3是H。4.根据上述权利要求任意一项的化合物，其中Rs是H。5.根据上述权利要求任意一项的化合物，其中R2是被卣素、SO;jd-3烷基、C(0)d—3烷基或5元杂芳基取代的苯基；或是5或6元杂芳基。6.根据上述权利要求任意一项的化合物，其中R4是萘基或任选地被d.3烷基取代的5或6元杂芳基。7.包含根据权利要求1-6任意一项的化合物和可药用的赋形剂的药物组合物。8.根据权利要求l-6任意一项的化合物作为药物的用途。9.根据权利要求1-6任意一项的化合物在治疗由磷脂酰肌醇3-激酶介导的疾病中的用途。10.根据权利要求1-6任意一项的化合物在制备用于治疗由磷脂酰肌醇3-激酶介导的疾病的药物中的用途。全文摘要本发明涉及式I化合物或其可药用盐或其溶剂化物，其中基团R₁-R₅如说明书中所定义，本发明还涉及组合物以及所述化合物在治疗可通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶改善的疾病中的用途。文档编号C07D401/14GK101479258SQ200780024310公开日2009年7月8日申请日期2007年6月25日优先权日2006年6月26日发明者G·魏茨施密特,I·布鲁斯申请人:诺瓦提斯公司