专利名称：甜菜碱的制备方法
技术领域：
本发明涉及式(I)的甜菜碱的生产方法R3N+-Q-COO^(I),
其中R为Cy烷基且Q为CV4烷二基，任选地被羟基取代。更具体而言，本发明涉 及生产肉碱的方法。肉碱(I，R = CH3, Q = -CH2-CHOH-CH2-)，特别是肉碱的L-对映异构体， 是在脂肪酸代谢中具有重要作用的类维生素物质。
背景技术：
L-肉碱可通过生物技术或化学方法生产。US 4 708 936和US 5187 093描述了 通过微生物生物转化丁酸_甜菜碱(I，R = CH3, Q = -(CH2)3-)生产L-肉碱。多种化学方 法包括了 DL-肉碱的光学拆分。其它化学方法基于将Y-三甲基乙酰乙酸铵不对称氢化为 L-肉碱酯(EP 0 375 417 A2)，或者将Y -乙酰乙酸氯不对称氢化为L-γ -氯-β-羟丁酸， 后者再与三甲胺反应得到相应的肉碱酯(US 4 895 979)。在两种情况下，该L-肉碱进行 酸水解得到L-肉碱的盐(例如，L-肉碱盐酸化物)，其需要被转化(例如，通过离子交换) 为游离甜菜碱形式的L-肉碱。这些方法相对冗长，且导致形成大量需要进行处理的盐副产 物。JP-A-60-161952披露了由Y-氯-β-羟丁酸或Y _氯_ β _羟丁酸的甲酯或丙酯 以及三甲胺在碱金属氢氧化物的存在下生产肉碱。该反应容器装有酸或酯，三乙胺和碱金 属氢氧化物相继添加或作为混合物添加。报导的肉碱产率介于44%和75%。
发明内容
本发明的一个目标是提供用于生产L-肉碱和相关甜菜碱的改良化学方法，其以 高产率获得所需产物，且不需要单独的水解步骤。根据本发明，该目标已通过权利要求1的方法实现。已经发现，如果将ω -卤代羧酸酯添加至胺和碱的溶液，而不是将胺和碱添加至 ω-卤代羧酸酯，可以明显提高目标产物的产率和纯度。这是比较令人惊讶的，因为人们可 能预计在反应过程中存在过量碱时副反应(例如，去除而非取代)可能占主导地位。根据本发明，式(II)的ω -卤代羧酸酯X-Q-COOR' (II)，其中Q为Cy烷二基，R'为Cy烷基，且X为氯、溴或碘，与式(III)的叔胺R3N(III),其中R为C1^烷基，通过将该ω-卤代羧酸酯(II)添加至含有该叔胺(III)和选自碱金属氢氧化物 和碱土金属氢氧化物的碱的水溶液进行反应，获得式(I)的甜菜碱R3N+-Q-COCT(I),其中Q和R如上定义。
该反应可在相对较低的温度下进行，且不需要提高压强。有利地，该(0-卤代羧酸酯被缓慢添加至搅拌中的含有该叔胺和该碱的水溶液。 添加的时间通常介于15分钟和6小时，优选约3小时。反应温度优选介于该水性反应混合 物的冰点和+25°C之间。更优选地，该反应温度为+10°C或更低，仍然更优选为+6°C或更低， 最优选+3°C或更低。该叔胺和该碱基于该卤代羧酸酯的用量优选分别为1-3当量。更优选地，该 碱的用量为1-2当量，最优选1. 5当量或更少。在优选的实施方式中，该取代基R为甲基基团。在另一优选的实施方式中，Q为2-羟基丙-1，3-二基(-CH2-CH0H-CH2_)，该甜菜碱 产物为肉碱。更优选地，该甜菜碱为L-肉碱。(0-卤代羧酸酯(II)中的卤素X优选为氯。(0-卤代羧酸酯(II)中的取代基R'优选为甲基或乙基。该碱优选为氢氧化钠或氢氧化钾。该甜菜碱可通过本领域已知的方法分离和纯化。在反应中形成的醇R' 0H和过量 的叔胺r3N以及部分用作溶剂的水可通过蒸馏去除，优选减压蒸馏。过量的胺可被回收和 循环使用。该盐副产物优选通过电渗析去除，其有利地在去除上述挥发性成分后进行。取决 于卤代羧酸酯起始原料中的部分Q，一些脱卤化氢(去除卤化氢)、去除水和/或水解 而非取代可作为副反应发生。具体而言，当氯羟丁酸酯被用作起始原料时，将通 过水的去除和氯官能团的水解形成一部分羟丁烯酸。该(非甜菜碱)副产物也可通过 电渗析去除。该甜菜碱(I)可通过常规方法分离，例如，通过从电渗析后获得的稀释液蒸馏 去除水后分离。本发明的方法可分批进行或连续进行，例如，在连续搅拌罐式反应器或串联连续 搅拌罐式反应器中进行。以下非限制性实施例将具体阐述本发明的方法。除了产率以外，若非另行指明，所 有的百分比为重量百分比。
具体实施例方式实施例1L-肉碱(I，R = CH3, Q = -CH2-CH0H-CH2-)将氢氧化钠(17.6g，0.44mOU々2eq.)溶解于水(240g)中。在冷却下添加三 甲胺(25%，61.38，约1.2叫.)水溶液。将所得的混合物冷却至0°C，在3小时内将乙基 (R)-4-氯-3-羟丁酸酯(含量100%，36g，0. 216mol)逐滴添加至搅拌的反应混合物中。在 0°C下再过一小时后，将反应混合物升温至+20°C，并通过HPLC分析。产率80%L-肉碱。实施例2L-肉碱采用1. 2当量氢氧化钠和2. 5当量三甲胺重复实施例1的步骤。以基本相同的产 率(81% )得到L-肉碱。
实施例3L-肉碱将水(1777g)、氢氧化钠(50%,203. 7g, 1. 5eq.)水溶液和三甲胺(25%,807g, 2. Oeq.)水溶液在0°C下混合并搅拌。在3小时内逐滴添加乙基(R)_4_氯_3_羟丁酸酯 (含量91. 7%，307. 9g)，该步骤按照实施例1所述继续进行。产率89%L-肉碱。
实施例4L-肉碱(连续方法)将氢氧化钠水溶液(3. 9% )和三甲胺(5. 7% )投入五个250mL串联的连续搅拌 罐式反应器的第一个搅拌罐，并将等量的乙基(R) -4-氯-3-羟丁酸酯投入前四个反应器。 在每个反应器中的平均停留时间约为1小时，且基于乙基(R)-4-氯-3-羟丁酸酯的总量， 三甲胺和氢氧化钠的用量均为1. Oeq.。所有反应器的温度保持在0°C。一旦形成稳态，该 L-肉碱的产率为80-83%。比较实施例1L-肉碱在0°C下搅拌乙基(R)-4-氯-3-羟丁酸酯(含量95. 5%，30.0g，0. 172mol)，并在 2小时内逐滴添加三甲胺(25%水溶液，90. 7g，0. 383mol)、氢氧化钠(含量98. 5%,7. 82g， 0. 193mol)和去离子水(136g)的混合物。再过一小时后，通过HPLC测得反应混合物中L-肉 碱的含量为7. 35%，对应于70%产率。将反应混合物真空浓缩，并通过1H NMR分析。发现 包含一些Y-羟丁烯酸以及未鉴定的烯烃副产物。实施例5L-肉碱将氢氧化钠(156. lg，3.9mol，1.4eq)溶解于水(3700g)中。在冷却下添加三 甲胺(25%，649. 5g，1.0eq.)水溶液。将所得的混合物冷却至0 °C，在3小时内将乙基 (R)-4-氯-3-羟丁酸酯(含量91. 5%, 500. Og, 2. 75mol)逐滴添加至搅拌的反应混合物中。 在0°C下再过一小时后，将反应混合物升温至+20°C，并通过HPLC分析。产率85%L-肉碱。比较实施例2L-肉碱在250mL反应器中，将乙基(R) _4_氯_3_羟丁酸酯(含量94%，12. 00g，67. 7mol) 与水(75. 04g)搅拌，并冷却至0°C。立即在0°C下添加三甲胺(25%,17. 71g,l. Ieq.)水溶 液，然后在3小时内逐滴添加氢氧化钠(25%，15. 30g, 1. 4eq.)水溶液。0°C下再过1小时 后，使反应混合物升温至20°C，并通过HPLC分析。产率76%L-肉碱(HPLC/IC)。比较实施例3L-肉碱重复比较实施例2的步骤，区别在于立即添加氢氧化钠水溶液，然后在3小时内逐 滴添加三甲胺水溶液。产率75%L-肉碱(HPLC/IC)。
比较实施例4L-肉碱重复比较实施例2的步骤，区别在于在3小时内单独添加三甲胺水溶液和氢氧化钠水溶液。产率77%L-肉碱(HPLC/IC)。
权利要求
生产式(I)的甜菜碱的方法R3N+-Q-COO-(I)，其中R为C1-4烷基且Q为C1-4烷二基，任选地被羟基取代，该方法通过在水溶液中式(II)的ω-卤代羧酸酯X-Q-COOR′(II)，其中Q如上文定义，R′为C1-4烷基，且X为氯、溴或碘，与式(III)的叔胺R3N(III)，其中R如上定义，以及选自碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物的碱的反应实现，其特征在于该ω-卤代羧酸酯(II)被添加至包含该叔胺(III)和该碱的水溶液。
2.如权利要求1所述的方法，其中该反应在介于该反应混合物冰点和+25°C之间的温 度下进行。
3.如权利要求2所述的方法，其中该反应在不超过+10°C的温度下进行。
4.如权利要求1-3任意一项所述的方法，其中基于卤代羧酸酯的量，该叔胺(III) 和碱的用量各自为1.0-3当量。
5.如权利要求1-4任意一项所述的方法，其中R为甲基。
6.如权利要求1-5任意一项所述的方法，其中Q为2-羟基丙-1，3-二基，且该甜菜碱 ⑴为肉碱。
7.如权利要求6所述的方法，其中该甜菜碱⑴为L-肉碱。
8.如权利要求1-7任意一项所述的方法，其中X为氯。
9.如权利要求1-8任意一项所述的方法，其中R'为甲基或乙基。
10.如权利要求1-9任意一项所述的方法，其中该碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
11.如权利要求1-10任意一项所述的方法，其中该甜菜碱(I)通过电渗析纯化。
全文摘要
式R3N+-Q-COO-(I)的甜菜碱(其中R为C1-4烷基，且Q为C1-4烷二基，任选地被羟基取代)可通过将式X-Q-COOR′的ω-卤代羧酸酯(其中Q如上文定义，R′为C1-4烷基，且X为氯、溴或碘)添加至含有式R3N(III)的叔胺(其中R如上文定义)以及选自碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物的碱的水溶液中在一个步骤中制备。该方法特别适于生产L-肉碱。
文档编号C07C227/08GK101861298SQ200880117375
公开日2010年10月13日 申请日期2008年11月14日 优先权日2007年11月16日
发明者安东·邓克鲁森, 格萨·帕拉迪斯, 达里奥·维基尼, 马库斯·比克尔 申请人:隆萨有限公司