专利名称：治疗性的取代的内酰胺的制作方法
治疗性的取代的内酰胺相互参引本申请要求2007年10月23日提交的序列号为60/981，918的美国申请和2007 年11月2日提交的序列号为60/984，838的美国申请的优先权，所述申请在此通过引用的 方式全文纳入本文。
发明内容
本文公开的是具有下式的化合物 其中Y具有0至14个碳原子，并为有机酸官能团，或其酰胺或者酯，羟甲基或其 醚，或者四唑基官能团；A 为-(CH2) 6_、顺-CH2CH = CH- (CH2) 3_ 或-CH2C = C- (CH2) 3_，其中 1 或 2 个碳原 子可被S或0代替；或者A为-(CH2)m-Ar-(CH2)。-，其中Ar为亚芳基(interarylene)，m和 ο的总和为1、2、3或4，且其中1个-CH2-可被S或0代替，且1个-CH2-CH2-可被-CH = CH-或-C ε C-代替；G和G，独立地为-H、-0H、具有1至6个碳原子的_0_烷基、卤素、烷基、_CF3、-CN 或=0;并且B为芳基。这些化合物可用于降低眼内压。已表明眼内压的降低可延缓或预防原发性开角型 青光眼的发病，并可延缓或预防患有原发性开角型青光眼患者的进一步视力丧失。因此，所 述化合物还适用于治疗青光眼。不同类型的合适的剂型和药剂都是本领域公知的，并可容 易地使之适用于递送本发明所公开的化合物。例如，所述化合物可溶解或悬浮于被缓冲至 合适的PH的水溶液或乳液中，并对哺乳动物的眼部局部给药。就本发明而言，“治疗”或“处理”是指化合物、组合物、治疗性活性剂或药物在疾病 或其他不良病症的诊断、治疗、缓解、处理或预防中的应用。稳定表示化合物稳定得足以在室温和常压下于瓶中储存至少12小时、或其稳定 得足以适用于本发明公开的任意目的。除非另有说明，提及一个化合物应当宽泛地解释为包括具有所述结构或化学名称 的化学个体的可药用的盐、前药、互变异构体、替代固体形式、非共价复合物，或者上述形式 的组合。可药用盐为适于对动物或人类给药的母体化合物的任意盐。可药用盐还指由于施用酸、其他盐或可转化为酸或盐的前药而可在体内形成的任意盐。盐包括一种或多种所述 化合物的离子形式一例如共轭酸或共轭碱一联合一种或多种相应的抗衡离子。盐可由 一种或多种去质子化的酸性基团(例如羧酸)、一种或多种质子化的碱性基团(例如胺)、 或上述二者(例如两性离子)形成，或者结合上述基团。 前药为一种在给药后转化为治疗性活性化合物的化合物。例如转化可通过 酯基或一些其他生物不稳定基团的水解而进行。前药的制备是本领域熟知的。例如， Richard B. Silverman, Organic Chemistry ofDrug Design and Drug Action,第二版， Elsevier Academic Press 阿姆斯特丹，2004，第 496-557 页中的 “Prodrugs and Drug DeliverySystems” 一章提供了对该主题的进一步详细描述。特别是，可以考虑具有例如甲 基、乙基、异丙基等的烷基酯。还可以考虑含有极性基团例如羟基或吗啉的前药。这种前药
的实例包括含有
等部分的化合物。互变异构体为彼此处于快速平衡的异构体。例如互变异构体可通过质子、氢原子 和氢负离子的转移而相关联。除非明确地且毫无疑义地说明其立体化学，否则一种结构意指包括纯的、或任意 可能的混合物形式的所有可能的立体异构体。替代固体形式为除可通过实施本文所述方法所产生的固体形式之外的不同的固 体形式。例如，替代固体形式可为多晶型物、不同种类的无定形固体形式、玻璃体形式等。非共价复合物为在化合物和一种或多种其他化学物质之间可形成的、不需要所述 化合物与所述其他化学物质之间的共价键相互作用的复合物。它们不一定具有特定的化合 物和其他化学物质比例。实例可包括溶剂化物、水合物、电荷转移复合物等。Y为有机酸官能团，或者酰胺或其酯，或者Y为羟甲基或其醚；或者Y为四唑基官 能团。就本发明而言，Y限于0至14个碳原子，0至5个氧原子，0至2个氮原子，0至2个 硫原子和0至1个磷原子，以及任意所必需的氢原子。有机酸官能团为一种位于有机分子上的酸性官能团。有机酸官能团可包括，但不 限于，碳、硫或磷的氧化物。因此，在某些化合物中，Y为羧酸、磺酸或膦酸官能团，但这不以 任何方式限制本发明的范围。有机官能团的酯或酰胺为羰基直接连接至氮或氧原子上。因此，羧酸、磺酸和膦酸 官能团的酰胺或酯如下图所示。 酰胺还可具有一个-SO2-部分。例如，可以考虑酰胺-CONHSO2R3,其中R3为具有1 至14个碳原子的烃基。R、R1、R2和R3为烃基，条件是Y不具有多于14个的碳原子。烃基是由碳和氢组成的部分，包括但不限于a.烷基，其为不含双键或叁键的烃基，例如·直链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等， 支链烷基，例如异丙基、正丁基和其他支链丁基异构体、支链戊基异构体等·环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，·直链、支链和/或环烷基的结合物；b.烯基，其为具有1个或多个双键的烃基，包括直链、支链或环状烯基；c.炔基，其为具有1个或多个叁键的烃基，包括直链、支链或环状炔基；d.烷基、烯基和/或炔基的结合物。CV6烃基为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烃基。CV6烷基为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基异构体、丁 基异构体、戊基异构体和己基异构体等。羟基烷基为烷基-0H，例如羟甲基、羟乙基等。CV6羟烷基为具有1、2、3、4、5或6个 碳原子的羟烷基。羟甲基的醚为-CH20R。未取代的四唑基官能团具有两种互变异构形式，其在含水介质或生物介质中可快 速互变，并因而彼此等价。这两种互变异构体如下所示。 此外，如果R2 SC1-C6烷基、苯基或联苯基，则四唑基官能团的其他异构体形式、例 如以下示出的一个异构体形式也是可能的，最高达C14的未取代的和烃基取代的四唑基均 被认为包含在术语“四唑基”的范围内。 在一个实施方案中，Y为-C02R4、-C0NR5R6、-C0N(CH2CH20H)2、-C0NH(CH2CH2OH)、-CH2O H、-P (0) (OH)2, -CONHSO2R4, -SO2NR5R6,
R4 或N \R4;其中R4、R5和R6独立地为H、C1-C6烷基、C^6羟基烷基、未取代的苯基或未取代的 联苯基，条件是Y具有不超过14个的碳原子。A 为-(CH2) 6_、顺-CH2CH = CH- (CH2) 3_ 或-CH2C = C- (CH2) 3_，其中 1 或 2 个碳原子 可被S或0代替；或者A为-(CH2)ffl-Ar-(CH2)0-为，其中Ar为亚芳基，m和ο的总和为1、2、 3或4，其中1个-CH2-可被S或0代替，且1个-CH2-CH2-可被-CH = CH或-C ^ C-代替。因此，A可为-(CH2) 6_、顺-CH2CH = CH- (CH2) 3_ 或-CH2C = C- (CH2) 3_。或者，A可为任意碳被S或0代替的衍生自上述三个部分之一的基团。例如，A可
为其中一个或两个碳原子被S代替的部分，例如以下部分之一等。 或者，A可为其中一个或两个碳原子被0代替的部分，例如以下部分之一等。 或者，A可以有一个碳原子被0代替和另一个碳原子被S代替，例如以下部分之一 或者，在某些实施方案中，A为-(CH2)m-Ar-(CH2)。-，其中Ar为亚芳基，或者m和 ο的总和为1、2、3或4，其中1个-CH2-可被S或0代替，且1个-CH2-CH2-可被-CH = CH-或-C ε C-代替。也就是说，在一个实施方案中，A包括l)a)l、2、3 或 4 个-CH2-部分，或者
b) 0、1 或 2 个-CH2-部分和-CH = CH-或-C 三 C-；以及2) Ar ；例如-CH2-Ar-、_(CH2) 2-Ar-、_CH = CH-Ar-,-C = C_Ar_、-CH2-Ar-CH2-、-CH2Ar- (CH 2) 2_、-CH2Ar-CH = CH-、-CH2Ar-C = C-,- (CH2) 2~kr~ (CH2) 2-等；在另一个实施方案中，A包括1) a) 0 ；和 0、1、2 或 3 个-CH2-部分，或者b) 0 ；和0或1个-CH2-部分和-CH = CH-或-C三C-；以及
2)Ar ；例如-O-Ar-、-Ar-CH2-O-、-O-Ar-(CH2) 2_、-OAr-CH = CH-、-O-Ar-C = C-、-O-CH2-A r-、-O-CH2-Ar-(CH2)2、-O-CH2Ar-CH = CH-, -O-CH2Ar-C 三 C-等；或者，在另一个实施方案中，A包括1) a) S ；和 0、1、2 或 3 个-CH2-部分，或者b) S ；和0或1个-CH2-部分和-CH = CH-或-C三C-；以及2) Ar ；例如-S-Ar-、-Ar-CH2-S-、-S-Ar-(CH2) 2_、-SAr-CH = CH-,-S-Ar-C = C-、-S-CH2-A r-、-S-CH2-Ar-(CH2)2、-S-CH2Ar-CH = CH_、-S-CH2Ar-C = C-等。在另一个实施方案中，m和ο的总和为2、3或4，其中一个CH2可被S或0代替，且 1 个-CH2-CH2-可被-CH = CH-或-C 三 C-代替。在另一个实施方案中，!11和ο的总和为3，其中一个CH2可被S或0代替，且1 个-CH2-CH2-可被-CH = CH-或-C三C-代替。在另一个实施方案中，!11和0的总和为2，其中一个CH2可被S或0代替，且1 个-CH2-CH2-可被-CH = CH-或-C三C-代替。在另一个实施方案中，!11和ο的总和为4，其中一个CH2可被S或0代替，且1 个-CH2-CH2-可被-CH = CH-或-C三C-代替。亚芳基是指这样一种芳环或环体系，包括杂芳环或杂芳环体系，其连接分子的其 他两个部分，即所述两个部分键合至环的两个不同的环位置。亚芳基可为取代的或未取代 的。未取代的亚芳基除了其连接的两个分子部分之外不具有取代基。取代的亚芳基除了其 连接的两个分子部分之外还具有取代基。在一个实施方案中，Ar为取代或未取代的亚苯基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚吡啶基、 亚噁唑基和亚噻唑基。Ar的取代基必须稳定，且各自具有0至4个碳原子，0至3个氧原子， 0至2个硫原子，0至2个氮原子，0至3个氟原子，0至1个氯原子，0至1个溴原子，0至1 个碘原子和0至10个氢原子。如果取代基为酸性或碱性，则上述指出的原子数目是指取代 基的中性形式。例如，中性形式包括-CO2H或-NH3,而不是-C02_Na+或-NH4+C1_。在另一个实施方案中，A为-CH2-Ar-0CH2-。在另一个实施方案中，A 为-CH2-Ph-OCH2-。在另一个实施方案中，Ph (苯基)在1和3位被连接，原本也称为间亚苯 基，例如当A具有下示结构时。 在另一个实施方案中，A为-(CH2) 6_、顺-CH2CH = CH- (CH2) 3_ 或-CH2C 三 C- (CH2) 3-， 其中1或2个碳原子可被S或0替代；或者A为-(CH2) 2_Ph-，其中一个-CH2-可被S或 替 代。在另一个实施方案中，A为-(CH2) 6_、顺-CH2CH = CH- (CH2) 3_ 或-CH2C 三 C- (CH2) 3-， 其中1或2个碳原子可被S或0替代；或者A为-(CH2)2-Ph-。在一个实施方案中，Ar为噻吩基。在其他实施方案中，A具有下列之一的结构。 在另一个实施方案中，A为-CH20CH2Ar-。在另一个实施方案中，A为-CH2SCH2An在另一个实施方案中，A为-(CH2)3An在另一个实施方案中，A为-CH20(CH2)4-。在另一个实施方案中，A为-CH2S(CH2)4_。在另一个实施方案中，A为-(CH2)6-。在另一个实施方案中，A为顺-CH2CH = CH-(CH2) 3_。在另一个实施方案中，A为-CH2C ^ C-(CH2) 3_。在另一个实施方案中，A为-S (CH2) 3S (CH2) 2_。在另一个实施方案中，A为-(CH2)40CH2-。在另一个实施方案中，A为顺-CH2CH = CH-CH2OCH2-O在另一个实施方案中，A为-CH2CH = CH-CH2OCH2- 在另一个实施方案中，A为-(CH2) 2S (CH2) 3_。在另一个实施方案中，A为-CH2-Ph-OCH2-，其中Ph为亚苯基。在另一个实施方案中，A为-CH2-mPh-0CH2-，其中mPh为间亚苯基。在另一个实施方案中，A为-CH2-O-(CH2)4-O在另一个实施方案中，A为-CH2-O-CH2-Ar-,其中Ar为2，5_亚噻吩基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-CH2-Ar-,其中Ar为2，5_亚呋喃基。在另一个实施方案中，A为(3-甲基苯氧基)甲基。在另一个实施方案中，A为(4-丁-2-炔氧基)甲基。在另一个实施方案中，A为2-(2_乙基硫基)噻唑-4-基。在另一个实施方案中，A为2-(3-丙基)噻唑-5-基。在另一个实施方案中，A为3_(甲氧基甲基)苯基。在另一个实施方案中，A为3-(3-丙基苯基)。在另一个实施方案中，A为3-甲基苯乙基。在另一个实施方案中，A为4-(2-乙基)苯基。在另一个实施方案中，A为4-苯乙基。在另一个实施方案中，A为4-甲氧基丁基。在另一个实施方案中，A为5_(甲氧基甲基)呋喃-2-基。在另一个实施方案中，A为5_(甲氧基甲基)噻吩-2-基。在另一个实施方案中，A为5-(3_丙基)呋喃-2-基。在另一个实施方案中，A为5-(3_丙基)噻吩-2-基。在另一个实施方案中，A为6-己基。在另一个实施方案中，A为(Z)-6-己-4-烯基。G为-H、-0H、具有1至6个碳原子的_0_烷基、卤素、C^6烷基、_CF3、-CN或=0。在一个实施方案中，G为-H。在另一个实施方案中，G为-0H。在另一个实施方案中，G为具有1至6个碳原子的-0-烷基。也就是说，G 为-OMe、-OEt、-OiPr等，最高达6个碳原子。在另一个实施方案中，G为卤素。在另一个实施方案中，G为Cp6烷基。在另一个实施方案中，G为-CF3。在另一个实施方案中，G为-CN。在另一个实施方案中，G为=0。G，为-H、-0H、具有1至6个碳原子的-0-烷基、卤素、C1^烷基、_CF3、-CN或=0。在一个实施方案中，G’为-H。在另一个实施方案中，G’为-0H。在另一个实施方案中，G’为具有1至6个碳原子的-0-烷基。也就是说，G’ 为-OMe、-OEt、-OiPr等，最高达6个碳原子。在另一个实施方案中，G’为卤素在另一个实施方案中，G’为Cp6烷基在另一个实施方案中，G，为-CF3。在另一个实施方案中，G’为-CN。在另一个实施方案中，G’为=0。G和G’是独立地，意指其中一个的确定不影响另一个的确定。因此，它们可相同，例如G和G’均为-H。或者它们也可不同，例如G可为-H，且G’可为=0。
B为芳基。芳基为一个芳香族环或环体系，例如苯基、萘基、联苯基等。芳基还包括杂芳基，其 为一种含有一个或多个0、N或S杂原子的芳香族环或环体系。芳基可为取代或未取代，并 且除非另有指明，“芳基”或“杂芳基”应当意指“取代或未取代的芳基”或“取代或未取代 的杂芳基”。类似地，除非另有指明，任意具体的芳基环，例如“苯基”、“批啶基”、“噻吩基”、 “呋喃基”等，均应被视为意指“取代或未取代的苯基”、“取代或未取代的吡啶基”、“取代或 未取代的噻吩基”、“取代或未取代的呋喃基”等。芳基B的取代基必须稳定，并可具有0至 12个碳原子，0至4个氧原子，0至2个硫原子，0至3个氮原子，0至3个氟原子，0至2个氯 原子，0至2个溴原子和0至1个碘原子。如果取代基为酸性或碱性，则上述指出的原子数 目是指取代基的中性形式。例如，中性形式包括-CO2H或-NH3,而不是-C02_Na+或-NH4+C1_。在一个实施方案中，B为苯基。在另一个实施方案中，B为吡啶基。在另一个实施方案中，B为噻吩基。在另一个实施方案中，B为呋喃基。取代基的实例可包括以下基团，前提是满足本发明为该特定部分或取代基所定义 的限制条件A.烃基，包括但不限于a.烷基，例如·直链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等， 支链烷基，例如异丙基、叔丁基和其他支链丁基异构体、支链戊基异构体等，·环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，·直链、支链和/或环烷基的结合物；b.烯基，其为具有1个或多个双键的烃基，包括直链、支链或环状烯基；c.炔基，其为具有1个或多个叁键的烃基，包括直链、支链或环状炔基；d.烷基、烯基和/或炔基的结合物。B.烷基-CN，例如-CH2-CN、- (CH2) 2_CN、- (CH2) 3_CN 等；C.羟基，-OH;D.羟基烷基，即烷基-0H，例如羟甲基、羟乙基等；E.醚取代基，包括-0-烷基、烷基-0-烷基等；F.硫醚取代基，包括-S-烷基、烷基-S-烷基等；G.胺取代基，包括-NH2、-NH-烷基、-N-烷基1烷基2 (即烷基1和烷基2为相同或 不同，且均与N相连)、烷基-NH2、烷基-NH-烷基、烷基-N-烷基1烷基2等；H.氨基烷基，意指烷基-胺，例如氨基甲基(-CH2-胺)、氨基乙基等；I.酯取代基，包括-CO2-烷基、-CO2-苯基等；J.其他羰基取代基，包括醛基、酮羰基，例如酰基，包括乙酰基、丙酰基和苯酰基取 代基；K.碳氟化合物或氢氟化碳，例如_CF3、-CH2CF3等；以及
L.其他含氮取代基，例如-CN和-NO2 ； M.其他含硫取代基，例如硫醚、磺酰基或亚砜基；
N.芳基；0.满足所定义的限制条件的上述基团的组合也是可行的；P.或者，取代基可为-F、-Cl、-Br或-I。在一个实施方案中，Y为C02R4。在另一个实施方案中，G为氢。另一个实施方案为具有下式的化合物 另一个实施方案为具有下式的化合物 另一个实施方案为具有下式的化合物 其中每一个X1独立地为-CH2_、-0-或-S-；并且X4 为-CH-或-N-。因此，由于每一个X1是彼此独立的，所以X1-X1-X1可为-(CH2)3-、-0(CH2)2_、-S(CH2 )2_、- (CH2) 20_、- (CH2) 2S-、-CH2OCH2-, -CH2SCH2-等。在一个实施方案中，X4为-CH-。在另一个实施方案中，X4为-N-。另一个实施方案为具有下式的化合物 另一个实施方案为具有下式的化合物 在另一个实施方案中，G为氢。在另一个实施方案中，G’为-H、-0H、-0CH3、F、Cl、-CH3、-CF3、-CN或=0。在另一个实施方案中，G’为-H。在另一个实施方案中，G为-H、-0H、0CH3、F、C1、-CH3、-CF3、-CN或=0。在另一个实施方案中，B为苯基或吡啶基。在另一个实施方案中，B为苯基在另一个实施方案中，B为具有1至3个独立地选自以下基团的取代基的苯基-F 、-Cl、-Br、-I、-OH、-NH2, -NO2, -OCH3> -C1^4 烷基、_CF3、_CN、-CHO, CO2H 和 _CH20H。在另一个实施方案中，B为二氯苯基。另一个实施方案为本文所公开的化合物在制备治疗哺乳动物青光眼或眼压过高 的药物中的用途。另一个实施方案为一种治疗青光眼和眼压过高的方法，包括将本文所公开的化合 物施用至需要该化合物的哺乳动物。一种液体组合物，包括本文所公开的化合物和可药用赋形剂。下示结构为设想的可用化合物的实例 合成方法本文所公开的化合物可通过本领域已知的方法制备。例如，方案A-C示出了可使 用的示例性的一般方法。方案A ω-链(-CH2CH2-B)可通过使用例如方案A中所示的方法连接至吡咯烷_2_酮的核 上。将B和C进行反应获得偶联化合物D的偶联反应可通过许多本领域已知的方法进行。 例如，所述反应可使用一种碱例如氢化钠进行催化。与Br不同的离去基团也可用于化合物 B中。方案B 醇被保护的化合物D为制备多种α -链提供了一个良好的途径。例如，其可被氧化 为醛(Ε)，并通过维蒂希(Wittig)型偶联反应与Χ-Α’-Υ相偶联，其中X为鳞化合物。其可 被氢化以得到饱和C-C键，或者可保留不饱和键。化合物D还可脱保护(F)或转化为SH(G)， 并通过亲核取代反应与X-A’ -Y相偶联，其中X为离去基团。方案C 吡咯烷-2-酮核心上的取代基可通过在化合物H上采用2007年8月9日提交的 序列号为11/836,655的美国专利申请中所述的方法引入。方案1 实施例1(R)-5-(((l_(3，5-二氯苯乙基)-5_氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)甲基)噻 吩-2-羧酸(7)步骤1.溴化物2的制备将溴(0.80mL, 15. 5mmol)加入三苯基膦(4. 12g, 15. 7mmol)禾Π 咪唑(1. 07g, 15. 7mmol)的0°C CH2Cl2 (52mL)溶液中，并将混合物升至室温。通过套管加入2-(3，5-二氯 苯基)乙醇(1,2. 5g,13. lmmol)的CH2Cl2 (13mL)溶液。室温下30min后，将混合物通过硅 藻土过滤，并用过量CH2Cl2洗涤。将滤液在真空条件下浓缩。将粗残留物通过120g硅胶层 析纯化(己烷一20% EtOAc/己烷，梯度)，得到3. 13g(94% )的溴化物2。步骤2.用化合物2对化合物3进行烷基化生成化合物4将氢化钠(80mg，以60 %的浓度分散于油中，2. Ommol)加入化合物3(115mg， 0. 50mmol)的DMF(4mL)溶液中。室温下45min后，通过套管加入溴化物2 (255mg，1. Ommol) 的DMF(ImL)溶液。将混合物在50°C下加热18h，然后冷却至室温，并用饱和NH4Cl水溶液 (20mL)终止反应。将反应混合物用EtOAc(125mL)萃取。将有机相用水(2X50mL)和盐水 (50mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并在真空条件下浓缩。将粗残留物通过12g硅胶层 析纯化(己烷一EtOAc，梯度)，得到39mg(27% )的醇4。步骤3.用化合物5对化合物4进行烷基化生成化合物6将氢化钠(21mg,以60 %的浓度分散于油中，0. 53mmol)加入化合物4(lOOmg， 0. 35mmol)的0°C DMF(0. 43mL)溶液中，并将反应混合物升至室温。室温下30min后，将反 应混合物冷却至_40°C，并通过套管加入溴化物5 (参见2006年6月14日提交的美国临时 专利申请 60/804，680，70mg，0. 30mmol)的 DMF(0. 43mL)溶液。在 _40°C下 IOmin 后，将反应 物在水(IOmL)和CH2Cl2 (20mL)之间分配。将各相分离并将水相用另外的CH2Cl2 (2 X IOmL) 萃取。将合并的有机相干燥(Mg2SO4),过滤，并在真空条件下浓缩。将粗残留物通过12g硅 胶层析纯化(己烷一EtOAc，梯度)，得到84mg(64% )的醇6。步骤4.化合物6进行皂化反应生成化合物7将1. ON 氢氧化锂水溶液(0. 36mL, 0. 36mmol)加入酯 6 (40mg, 0. 090mmol)的 THF(0. 9mL)溶液中。将溶液在40°C加热18h，然后冷却至室温。在混合物中加入10% 的HCl水溶液(IOmL)终止反应，并用Et0Ac(2X20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(IOmL)洗涤，干燥(Mg2SO4),过滤，并在真空条件下浓缩。将粗残留物通过4g硅胶层析纯化 (CH2Cl2 - 10% MeOH/CH2Cl2，梯度)，得到 Ilmg(28% )的题述化合物。方案2 实施例2(S)-5-(3-(1-(3，5-二氯苯乙基)-5-氧代吡咯烷-2-基)丙基)噻吩_2_羧酸 (12)步骤1.对化合物4进行氧化反应生成化合物8将DMS0(65y L，0. 92mmol)于-78°C 加入草酰氯(220μ L 2. OM 的 CH2Cl2 溶液， 0. 44匪ol)和CH2Cl2(3. ImL)的溶液中。15min后，通过套管加入醇4(lOOmg，0. 35mmol)的 CH2Cl2 (1. OmL)溶液。15min后，加入三乙胺(412 μ L，2. 96mmol)，并将反应混合物升至室温。 室温下Ih后，将混合物在CH2Cl2(25mL)和饱和NaHCO3(25mL)水溶液之间分配。将各相分 离，并将水相用CH2Cl2 (2 X 30mL)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空条件 下浓缩，得到IOOmg (当量)的粗醛8，其可不经进一步纯化而使用。步骤2.化合物8与化合物9的维蒂希反应，随后进行酯化反应生成化合物10将双(三甲基硅烷基)氨基钠溶液(0. 7mL 1. OM的THF溶液，0. 70mmol)于0°C加 入鳞盐9(参见美国临时申请No. 60/894，267，173mg，0. 35mmol)的1-甲基_2_吡咯烷酮 (NMP, 0. 5mL)溶液中。在0°C下剧烈搅拌30min后，将混合物冷却至_20°C，并通过注射器加 入醛8(50mg，0. 17mmol)的THF(0. 4mL)溶液。在-20°C下30min后，将混合物升温至0°C。 在0°C下Ih后，用饱和NH4Cl水溶液(IOmL)终止反应，并用CH2Cl2 (25mL)稀释。将所得的 乳状液用硅藻土过滤，并用CH2Cl2洗涤。将各相分离，并将水相用CH2Cl2(3X75mL)萃取。 将合并的有机相干燥(Na2SO4),过滤，并在真空条件下浓缩。将粗物质溶解于THF(0.87mL) 中，并滴加(三甲基硅烷基)重氮甲烷(0.43mL 2.0M的Et20溶液，0.86mmOl)进行处理。室 温下30min后，将反应混合物在真空条件下浓缩。将粗残留物通过12g硅胶层析纯化(CH2Cl2 - 15% MeOH/CH2Cl2，梯度)，以使所需 产物与杂质粗略分离。将含有所需产物的级分在真空条件下浓缩，并通过12g硅胶层析纯 化(50% EtOAc/己烷一EtOAc，梯度)，得到14mg(18% )的烯烃异构体混合物形式的酯10。
步骤3.对化合物10进行氢化反应生成化合物11将钯碳(10重量％，6. 8mg)加入烯 10(14mg，0. 032mmol)的 MeOH(0. 7mL)溶液中。 通过排气并充氢气(5X)形成氢气气氛，并将混合物在氢气球形成的氢气气氛下搅拌。18h 后，将反应物通过硅藻土过滤，并用过量MeOH洗涤。将滤液在真空条件下浓缩。将粗残留 物在通过4g硅胶纯化(35% EtOAc/己烷一80% EtOAc/己烷，梯度)，得到3mg(21% )的 化合物11。
步骤4.对化合物11进行皂化反应生成化合物12将1.0N 氢氧化锂水溶液(0. 05mL，0. 05mmol)加入酯 11 (2mg，0. 0045讓 ol)的 THF(0. ImL)溶液中。在30°C下18h后，将混合物冷却，并用氮气流除去挥发物。将残留物 用水(0. 2mL)稀释，并用IN HCl水溶液(0. 5mL)酸化。将混合物用EtOAc (3 X 2mL)萃取。 将合并的萃取物用盐水(ImL)洗涤，干燥(Na2SO4),过滤，并在真空条件下浓缩。将粗残留 物通过4g硅胶层析纯化(CH2Cl2 - 20% MeOH/CH2Cl2，梯度)，得到1. 3mg(67% )的题述化 合物。体外试验2006年10月26日提交的序列号为11/553，143的美国专利申请记载了用以获得 下表中的体外数据的方法，该文献在此通过引用的方式纳入本文。表权利要求
一种具有下式的化合物其中Y具有0至14个碳原子，并为有机酸官能团，或其酰胺或者酯，羟甲基或其醚，或者四唑基官能团；A为-(CH2)6-、顺-CH2CH＝CH-(CH2)3-或-CH2C≡C-(CH2)3-，其中1或2个碳原子可被S或O代替；或者A为-(CH2)m-Ar-(CH2)o-，其中Ar为亚芳基，m和o的总和为1、2、3或4，且其中1个-CH2-可被S或O代替，且1个-CH2-CH2-可被-CH＝CH-或-C≡C-代替；G和G’独立地为-H、-OH、具有1至6个碳原子的-O-烷基、卤素、C1-6烷基、-CF3、-CN或＝O；并且B为芳基。FPA00001139220900011.tif
2.权利要求1 的化合物，其中 Y 为-C02R4、-C0NR5R6、-C0N(CH2CH2OH) 2、-CONH(CH2CH2OH)、 -CH2OH, -P (0) (OH)2, -CONHSO2R4、-SO2NR5R6、 其中R4、R5和R6独立地为H、C1-C6烷基、CV6羟基烷基、未取代的苯基或未取代的联苯基。
3.权利要求2的化合物，其中Y为C02R4。
4.权利要求3的化合物，其中G为氢。
5.权利要求4的化合物，具有下式
6.权利要求4的化合物，具有下式
7.权利要求1的化合物，具有下式 其中X1各自独立地为-CH2-、-O-或-S-；并且 X4 为-CH-或-N-。
8.权利要求7的化合物，具有下式
9.权利要求7的化合物，具有下式
10.权利要求1的化合物，其中G为氢。
11.权利要求1 的化合物，其中 G’ 为-H、-0H、-0CH3、F、Cl、-CH3、-CF3、-CN或=0。
12.权利要求11的化合物，其中G’为-H。
13.权利要求11 的化合物，其中G为-H、-0H、-0CH3、F、C1、-CH3、-CF3、-CN或=0。
14.权利要求1的化合物，其中B为苯基或吡啶基。
15.权利要求14的化合物，其中B为苯基。
16.权利要求15的化合物，其中B为具有1至3个独立地选自以下的取代基的苯基_ F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NH2, -NO2, -OCH3> -C1^4 烷基、_CF3、_CN、-CHO, -CO2H 和 _CH20H。
17.权利要求14的化合物，其中B为二氯苯基。
18.权利要求1的化合物在制备用于治疗哺乳动物青光眼或眼压过高的药物中的用途。
19.一种治疗青光眼或眼压过高的方法，包括将一种权利要求1的化合物施用至需要 该化合物的哺乳动物。
20.一种液体组合物，包括权利要求1的化合物和可药用赋形剂。
全文摘要
本文公开的是具有下式(I)的化合物。还公开了与所述化合物相关的组合物、方法和药物。
文档编号C07D409/14GK101868455SQ200880116778
公开日2010年10月20日 申请日期2008年10月16日 优先权日2007年10月23日
发明者D·W·奥尔德, V·X·恩戈 申请人:阿勒根公司