专利名称：14β-氢-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-3-氧代-17β-孕甾-4-烯-21,17-羧内酯及其合成方法
技术领域：
本发明涉及一种氢-6e， 7P， 15 0， 二亚甲基-3-氧代-ne-孕甾-4-烯
-21,17-羧内酯及其合成方法。
背景技术：
甾体类化合物是在动植物生命过程中起奇特作用的一类生命物质，R. F. Witzmarm博士曾 将它称为"生命的钥匙"，甾体化合物能够活化染色体、传递信息、调控性别和控制遗传物 质的转录，也能调控中枢神经系统的活动，在人类智能活动中起着非常重要的作用。
屈螺酮(Drospirenone)及其类似物，是一种高效、低毒、无副作用的新一代甾体类避 孕药，最早是由先灵公司于2000年开发的新一代口服避孕药，已在全球超过100个国家使用， 其通过抑制排卵、使子宫颈黏液变稠、阻止精子穿透受精、改变子宫内膜形状、使受精卵不 易着床等途径而达到避孕目的。其所独有的新型孕激素是从17- a螺内酯衍生而来的屈螺酮， 由于具有最接近女性天然孕酮的药理学特性而区别于以前人工合成的孕激素，同时具有抗盐 皮质激素和抗雄激素效果，可有效对抗水钠潴留和体重增加，改善痤疮和经前紧张综合征。 意大利的一项研究表明，含有孕激素屈螺酮的口服避孕药对骨代谢有良好的影响。另据2006 年9月《美国高血压杂志》报道，在接受依那普利治疗的绝经期后高血压妇女中，屈螺酮 (drospirenone)和17-倍他-雌二醇(E2)联合应用具有明显的降血压促进作用。鉴于屈螺 酮在药物研究领域广阔的应用前景，世界各国对该药的合成方法进行了深入研究。 一项有关 该药使用者的生活质量改善的大型调研显示，使用该药后的体重下降和不变者占到78%，同 时消极情绪和与水钠潴留有关的乳房触痛、四肢胀痛等症状有明显改善。欧洲口服避孕妇药 检测研究结果也证明了该药长期使用的安全性，对以后的受孕无不良影响。屈螺酮的广阔医 用价值己吸引了世界的广泛兴趣。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种新化合物140-氢-60 ， 70， 15 e， 16 0-二亚甲基-3-氧代-17 P -孕甾-4-烯-21， 17-羧内酯。
本发明的目的之二在于提供该化合物及其合成方法。 为达到上述目的，本发明方法采用了的合成路线为<formula>formula see original document page 5</formula>
根据上述合成路线，本发明采用如下技术方案
一禾中14P-氢-6P， 7P， 15 P， 16P-二亚甲基-3-氧代-170-孕甾-4-烯-21， 17-羧内酉l 其特征在于该化合物的结构式为一种制备上述的14 0-氢-6e， 70， 15 e, 160-二亚甲基-3_氧代-170-孕甾-4-烯 -21, 17-羧内酯的方法，其特征在于该方法具有如下步骤
a.将去氢表雄酮和溴化铜按h (2.2 3.8)的摩尔比溶于无水甲醇中，回流反应20 30小 时；趁热过滤，滤液用去离子水洗，二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤，旋 掉滤液中的溶剂得黄色粘稠物，此粘稠物再用乙醇重结晶白色针状固体为16-溴-羟基-雄甾-5-烯-17-酮；该化合物的结构式是
分子式C19H27Br02 分子量366.12
中文命名16-溴-3 0-羟基-雄甾-5-烯-17-酮
外观白色固体
熔点165. 4 165,9度
旋光度一22度(浓度=2.5，氯仿)
红外光谱(溴化钾，厘米")v駄1741， 1634。
核磁共振氢谱(500兆赫兹，気代氯仿，ppm) 5 : 0. 928(s， 3H， 18-或19-CH3) ， 1.039(s， 3H, 18-或19-CH3)， 3.543 (m， 1H, 3—H)， 4.542 (m， 1H， 16—H)， 5.381 (m， 1H， 6—H)。 核磁共振碳谱(125兆赫兹，氘代氯仿，ppm) S: 14.02, 19.50， 20.33， 30.68, 30.80， 31.56， 32.32， 34. 25， 36. 69， 37. 18, 42. 19， 46.39， 47. 64' 48. 35， 50. 10' 71. 56， 120. 69， 141. 14， 213. 65。
b.惰性气氛下，将上述的16-溴-3日-羟基-雄甾-5-烯-17-酮、溴化锂和碳酸锂按l: (3.5 7.5): (4.2 6.5)溶于二甲基乙酰胺，回流反应5 10小时，冷却后的反应物溶液用醋酸 溶液淬灭后用乙酸乙酯萃取，有机层用5%的碳酸氢钠溶液洗，再用饱和氯化钠溶液洗，无 水硫酸镁干燥，过滤，旋掉滤液中的溶剂得棕红色粘稠物，再用乙酸乙酯重结晶得白色晶体 14e-氢-3P-羟基-雄甾-5， 16-二烯-17-酮；该化合物的结构式是分子式:C19H2602 分子量286. 19
中文命名14P-氢-3e-羟基-雄甾-5, 16-二烯-17-酮
外观白色固体
熔点216. 1 216.7度
旋光度+307度(浓度=2.3，氯仿)
红外光谱(溴化钾，厘米—')v最大1686， 1583;
核磁共振氢谱(500兆赫兹，氘代氯仿，ppm) S : 0.993(s， 3H， 18-或19-CH3)， 1.090(s， 3H， 18-或19-CH3)， 3.492 (m， 1H， 3-H), 5.410 (m， 1H， 6-H)， 6.269 (dd， J刷—制-6赫兹，J刚， =2.25赫兹,1H , 15-H)， 7.799 (dd， J15H—刷=6赫兹，J,甜=2赫兹，1H ， 16-H); 核磁共振碳谱(125兆赫兹，気代氯仿，ppm) S: 17.71， 19.11， 22.84, 29.75， 30.27， 31.18, 33.52， 36.43， 38.54， 41.94， 42.38， 47.63， 53.69， 71.64， 120.87， 134.59， 141.36， 165.43， 216.49。
c.惰性气氛下，将钠氢和三甲基碘化亚砜按1: (1 2.2)混合后，室温下滴加二甲基亚砜， 搅拌至无气泡冒出且反应物溶液澄清后加入上述的氢-3f3-羟基-雄甾-5， 16-二烯-17-酮，其中三甲基碘化亚砜与14e-氢-3e-羟基-雄甾-5， 16-二烯-17-酮摩尔比为1: (0. 5 2.5),搅拌15 25小时；用乙醚萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，旋掉滤液中的溶剂， 柱层析分离得白色固体14P-氢-3 0-羟基-15P ， 16 0-亚甲基-雄甾-5-烯-17-酮；该化合物 的结构式是<formula>formula see original document page 7</formula>分子式C2。H2802
分子量300.21中文命名14P-氢-3e-羟基-i5e ， 16 0-亚甲基-雄甾-5-烯-17-酮
外观白色固体
熔点167. 5 168. 4度，
旋光度+129度(浓度=2.5， 二氯甲烷)
红外光谱(溴化钾，厘米—"v最大:3028， 1705;
核磁共振氢谱(500兆赫兹，氖代氯仿，卯m) S: 0.978 (s， 3H， 18_或19-CH3)， 0.999 (s， 3H， 18-或19-CH3)， 3.541 (m， 1H， 3-H)， 5.439 (m， 1H， 6-H);
核磁共振碳谱(125兆赫兹，氖代氯仿，ppm) S: 16.55， 17.91， 19.57， 19.95, 23.58， 29.19， 29.25， 29.70， 31.22， 33.92， 36.58， 37.88， 41.35， 41.96， 49.69， 51.25， 71.53， 121.23， 140.95, 220.47。
d.惰性气氛下，将镁片、碘粒溶于四氢呋喃中，回流下慢慢滴加3-溴丙醛二甲基縮醛的四 氢呋喃溶液，其中镁和3-溴丙醛二甲基縮醛的摩尔比为(1.0 2.5): 1,至碘粒的颜色褪 去时开始搅拌，滴加完毕后再回流2 4小时；冷却至室温，再加入上述的14P-氢-3f3-羟 基-150, 16 0-亚甲基-雄甾-5-烯-17-酮的四氢呋喃溶液反应10 15小时，其中，3-溴丙醛 二甲基縮醛和14e-氢-3P-羟基-15&， 16e-亚甲基-雄甾-5-烯-17-酮的摩尔比为(2. 5 6.5): 1;用碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机层用无水碳酸钾千燥过夜，过滤得 滤液，用二氯甲烷重结晶，得S色固体14e-氢-15P ， 16 0-亚甲基-3P ， 17-二羟基-17-(3'， 3' -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯；该化合物的结构式是
分子式C2孔A 分子量404.29
中文命名14P-氢-15e， 16 0-亚甲基-3e， 17-二羟基-17- (3'， 3， -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯
外观白色固体
红外光谱(溴化钾，厘米—"v最大3457， 3070， 3030, 1632， 1131， 1054， 1019核磁共振氢谱(500兆赫兹，氘代氯仿，ppm) S: 0.677 (s, 3H, 18-或19-CH3)， 0.900 (s, 3H, 18-或19-CH3)， 3.204 (s， 3H，两个OCH3的其中一个)，3.209 (s， 3H，两个OCH3的其中一 个)，3. 274(m， 1H， 3-H)4. 053 (s， 1H， 17-OH)， 4. 318(t， J=5. 5赫兹，1H ， CH2CH2￡H(0CH2)2)， 4.600 (d， J31H3-。H)=4.5赫兹，1H， 3-0H)， 5,289 (m， 1H， 6-H)
核磁共振碳谱(125兆赫兹，氖代氯仿，ppm) 5: 16.09， 18.95， 19.29, 20.10， 20.96， 25.79， 26.73， 28,64， 29.21， 29.33， 29.96， 31.40， 35.83， 36.66， 42.24， 43.80， 52.17， 52.43， 52.56， 54.99， 69.98， 82.68， 104.90， 120.79， 140.66
e.将上述的氢-15P ， 16P-亚甲基-3P， 17-二羟基-17- (3'， 3， -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯和环己酮按1: (1. 1 2.5)的摩尔比溶于无水甲苯中，再滴加异丙醇铝的甲苯溶 液，其中，14e-氢-15P， 16P-亚甲基-3P， 17-二羟基-17- (3，， 3' -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯和异丙醇铝的摩尔比为(L5 4.5): 1;滴加完毕后浓缩反应溶液，再将反应溶液 冷却后用乙醚稀释，再加入硫酸水溶液，有机层用硫酸镁干燥，过滤得滤液，旋掉滤液中的 溶剂，剩余物再经水蒸汽蒸馏，二氯甲烷萃取，有机层用硫酸镁干燥，过滤得滤液，旋掉滤 液中的溶剂得黄色粘稠物，此粘稠物用甲醇重结晶得白色晶体140-氢-15P， 160-亚甲基 -3氧代-17-羟基-17- (3'， 3' -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯，母液残余物可经柱层析分离纯 化，也得白色固体氢-15 0 ， 16 6-亚甲基-3氧代-17-羟基-17- (3'， 3， -二甲氧基) 丙基-雄甾-5-烯；该化合物的结构式是
分子式C25H3804 分子量402.28
中文命名14 0-氢-15e， 16e-亚甲基-3氧代-17-轻基-17- (3'， 3' -二甲氧基)丙基-雄
甾-5-烯 外观白色固体
熔点143. 7 144.6度
红外光谱(溴化钾，厘米_1) v最大3559， 1659， 1123， 1036
pCH3核磁共振氢谱(500兆赫兹，氘代氯仿，ppm) S : 0.705 (s， 3H， 18-或19-CH3)， 1. 114 (s， 3H, 18-或19-CH3)， 3.207 (s， 3H，两个OCH3的其中一个)，3.212 (s， 3H，两个0CH3的其中一 个)，4.073 (s， 1H， 17-OH)， 4.318 (t， J=5. 5赫兹，1H ， CH2CH2g](0CHa)2)， 4.322 (m， 1H， 4-H)
f.将上述的14 0-氢-15P ， 16p-亚甲基-3氧代-17-羟基-17- (3', 3' -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯和催化剂浓硫酸溶于丙酮中，回流反应15 45分钟；冷却至0 15度，在5 15 分钟内边搅拌边滴加琼斯试剂；25 55分钟后，反应混合物加入乙酸乙酯稀释，有机层分别 用饱和醋酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，旋掉滤液中的 溶剂，薄层层析分离提纯得白色固体化合物14 0-氢-15 0 ， 16 0-亚甲基-3-氧代-17e-孕甾 -4-烯-21,17-羧内酯；该化合物的结构式是
分子式C23H3。03 分子量354.22
中文命名14 3-氢-15P， 16日-亚甲基-3-氧代-孕甾-4-烯-21, 17-羧内酯 外观白色固体
核磁共振氢谱(500兆赫兹，氘代氯仿，ppm) S: 0.881 (s， 3H， 18-或19-CH3)， 1.173 (s， 3H， 18-或19-CH3)， 5.765 (s， 1H， 4-H);
核磁共振碳谱(125兆赫兹，氘代氯仿，ppm) S: 15.45， 17.82， 19.68， 20.82， 21.01， 26.92， 28.16， 29.44， 29.70， 29.91, 31.99, 32.94, 33.50' 33.88， 38.40' 47,26， 53.99， 55.53， 96.91， 124.02， 170.99， 176.78， 199.48。
g.将上述的14 0-氢-15P, 16 3-亚甲基-3-氧代-17E3-孕甾-4-烯-21， 17-羧内酯和四氯苯 醌按1: (0.5 2.5)的摩尔比溶于叔丁醇中，加热回流2 6小时；旋掉溶剂后用二氯甲烷 溶解，再依次用水、5%的氢氧化钠溶液、水洗，有机层用硫酸镁干燥，过滤，旋掉滤液中的 溶剂，乙酸乙酯重结晶得浅黄色晶体14P-氢-16P-亚甲基-3-氧代-17日-孕甾-4， 6-二烯-21，17-羧内酯；该化合物的结构式是分子式C23H2803 分子量352.20
中文命名14 0-氢-15e， 亚甲基-3-氧代-孕甾-4， 6-二烯-21， 17-羧内酯
外观浅黄色固体
核磁共振氢谱(500兆赫兹，気代氯仿，卯m) S : 0.881 (s, 3H， 18-或19-CH3)， 1. 173 (s， 3H, 18-或19-CH3), 5.765 (s， 1H， 4-H)
核磁共振碳谱(125兆赫兹，気代氯仿，卯m) S: 15.45, 17.82， 19.68， 20.82， 21.01, 26.92， 28.16， 29.44， 29.70， 29.91， 31.99， 32.94， 33.50， 33.88， 38.40， 47.26， 53.99， 55.53， 96.91， 124.02， 170.99， 176.78， 199.48。
h.惰性气氛下，将钠氢和三甲基碘化亚砜按1: (0.5 1.5)的摩尔比混合后，室温下滴加 二甲亚砜，搅拌至无气泡冒出且反应物溶液澄清后加入上述的14P-氢-15P， 1613-亚甲基 -3-氧代-17P-孕甾-4， 6-二烯-21，17-羧内酯，其中三甲基碘化亚砜与氢-15f5 ， 16 P -亚甲基-3-氧代-17 e -孕甾-4， 6-二烯-21, 17-羧内酯的摩尔比为(0. 5 2. 5),室温搅拌15 25小时；乙醚萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，旋掉滤液中的溶剂，再经柱层析分离 得白色固体14P-氢-， 7e, 15 e， 16 3-二亚甲基-3-氧代--17e-孕甾-4-烯-21， 17-羧内 酯。该化合物的结构式
分子式C24H3。03 分子量366.22
中文命名14P-氢-6P， 7P， 15 P， 16 0-二亚甲基-3-氧代-17e-孕甾-4-烯-21, 17-羧内 酯《;5:i^《14P—hydro-6卩，7P, 15P' 16P-Dimd;hylen—3-oxo-17P-pregn—4陽ene;—21,17—carbolac:tone
外观无色晶型固体
核磁共振氢谱(500兆赫兹，氘代氯仿，ppm): 0.885 (s， 3H， 18_或19_CH3)， 1.062 (s， 3H， 18-或19-CH3)， 6.016 (s， 1H， 4-H)
核磁共振碳谱(125兆赫兹，氖代氯仿，ppm): 17.13, 18.03， 18.19, 19.62， 19.94， 20,00, 21.11, 21.14， 27.82， 29.05, 29.20， 30.19， 33.48， 33.96， 37.10， 37.39， 45.93， 54.14, 55.98, 96.43， 125.74， 171.12， 171.04, 198.17。
本发明从廉价易得的去氢表雄酮开始，经八步反应完全可以得到目标产物，全部的原料 均来自国内，原料廉价易得且方法产率高，适合大规模生产。
本发明合成了屈螺酮的氢-17P异构体，该异构体在结构上与屈螺酮相比仅有微小 的差别。屈螺酮的14P-氢-17e异构体及其合成方法至今未见有文献报道，同时鉴于甾族化 合物一般都具有生理活性，相信它可能成为与屈螺酮具有同等或其他的独特药效的新药，具 有较高的开发价值。
具体实施例方式
实施例一具体步骤如下
1. 向50毫升烧瓶中加入去氢表雄酮0. 8克，溴化酮1. 9克和无水甲醇30毫升，加热回流约 20 30小时。停止反应，趁热过滤。剩下的部分再加入去离子水和二氯甲垸萃取3次。分 出有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸发仪减压蒸去溶剂得黄色粘稠物，此粘稠物再 用乙醇重结晶白色针状固体，16-溴-3P-羟基-雄甾-5-烯-17-酮，产率62%。
2. 惰性气体保护下，将前面制备的0.31克16-溴-3P-羟基-雄甾-5-烯-17-酮、0.44克溴 化锂和0.38克碳酸锂溶于二甲基乙酰胺，回流5 10小时，冷却后的反应物溶液用醋酸 溶液淬灭后用乙酸乙酯萃取，有机层用5%的碳酸氢钠溶液洗，再用饱和氯化钠溶液洗， 无水硫酸镁干燥，过滤，得滤液，旋转蒸发仪减压蒸去溶剂，得棕红色粘稠物，乙酸乙酯 重结晶得橙色晶体14P-氢-3P-羟基-雄甾-5， 16-二烯-17-酮，产率43°/。。
3. 惰性气体保护下，向IO毫升三颈瓶中加入O. 1克钠氢和0.37克三甲基碘化亚砜，室 温下滴加二甲亚砜6毫升，搅拌至无气泡冒出且反应物溶液澄清后加入前面制备的14P-氢-3e-羟基-雄甾-5， 16-二烯-17-酮0.45克，搅拌15 25小时。中止反应后，用乙醚 萃取，分出的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，得滤液，旋转蒸发仪减压蒸去乙醚，柱层 析得白色固体14P-氢-3P-羟基-15e， 16e-亚甲基-雄甾-5-烯-17-酮，产率85%。
4. 惰性气体保护下，在100毫升三口烧瓶中加入镁片0.44克，几颗碘粒和四氢呋喃15毫 升，加热回流下慢慢滴加3-溴丙醛二甲基縮醛的30毫升四氢呋喃溶液，碘的颜色褪去时 开始搅拌，滴加完毕后再回流三小时。撤掉油浴冷却至室温，再加入前面制备的0. 9克14
e -氢-3 e -羟基-is e ， 16 e -亚甲基-雄甾-5-烯-17-酮的7.5毫升四氢呋喃溶液反应10
15小时。用碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，碳酸钾干燥过夜，过滤得滤液，二 氯甲烷重结晶，得白色固体143-氢-150 ， 亚甲基-3e， 17-二羟基-17- (3，， 3'
-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯，产率75%。
5. 在io毫升三口烧瓶中加入o. 14克i4e-氢-15e ， i6e-亚甲基-3e ， n-二羟基-i (3'，
3' -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯和3.5毫升无水甲苯，搅拌使其溶解，其再加入0.70毫 升环己酮。蒸掉一部分甲苯后滴加0. 38克异丙醇铝的0. 54毫升甲苯溶液。滴加完毕后再 蒸掉一些甲苯，停止反应，反应物溶液冷却后用乙醚稀释，再加入硫酸水溶液，分液漏斗 中振荡分层，分出上层有机层，硫酸镁干燥，过滤得滤液，旋转蒸发仪减压蒸去乙醚，旋 不干的剩余物再经水蒸汽蒸馏，二氯甲烷萃取分出有机层，硫酸镁下燥，过滤得滤液，旋 转蒸发仪减压蒸去二氯甲烷得黄色粘稠物，此粘稠物用甲醇重结晶得白色晶体14 e -氢-l5 e， 16 3-亚甲基-3氧代-17-羟基-17- (3'， 3' -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯，母液残余 物再经柱层析得白色固体14P-氢-丄5P， 16P-亚甲基-3氧代-17-羟基-17- (3，， 3，-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯，产率60%。
6. 在100毫升圆底烧瓶中加入0. 15克浓硫酸和60毫升丙酮，再加入化合物前面制备的0. 58 克14e-氢-15e， 16P-亚甲基-3氧代-17-羟基-17- (3，， 3， -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯，加热回流15 45分钟。冷却至0 15度，在5 15分钟内边搅拌边滴加琼斯试剂2. 25 毫升。25 55分钟后，反应混合物加入乙酸乙酯稀释，分出有机层，再分别用饱和醋酸钠 溶液和饱和氯化钠溶液洗三次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤得滤液，旋转蒸发仪减压 蒸去有机溶剂，薄层层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯=2: 1)，得白色固体化合物14 e-氢-15P， 16P-亚甲基-3-氧代-17P-孕留-4-烯-21， 17-羧内酯，产率80%。7. 在10毫升烧瓶中加入前面制备的0.21克14日-氢-15e， 16P-亚甲基-3-氧代-17日-孕 甾-4-烯-21， 17-羧内酯和O. 18克四氯苯醌，再加入6毫升叔丁醇，加热回流2 6小时。 停反应，旋转蒸发仪减压蒸去溶剂后用二氯甲垸溶解，再依次用水、5%的氢氧化钠溶液、 水洗，有机层用硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸发仪减压蒸去二氯甲烷，乙酸乙酯重结晶得浅 黄色晶体14P-氢-15e ， 16 0-亚甲基-3-氧代-孕甾-4， 6-二烯-21， 17-羧内酯，产 率38%。
8. 惰性气体保护下，向三口烧瓶中加入0.06克钠氢和0.28克三甲基碘化亚砜，室温下滴加 二甲基亚砜，搅拌至无气泡冒出且反应物溶液澄清后加入上述制备的14P-氢-15P ， -亚甲基-3-氧代-17e-孕甾-4， 6-二烯-21, 17-羧内酯O. 12克，室温搅拌15 25小时。中 止反应，乙醚萃取，分出乙醚层，无水硫酸镁干燥，过滤，得滤液，旋转蒸发仪减压蒸去 乙醚，再经柱层析得白色固体氢-60 ， 7e， 15 P， 二亚甲基-3-氧代-17 0-孕 甾-4-烯-21， 17-羧内酯，产率40%。
实施例二具体步骤如下
1. 向500毫升烧瓶中加入去氢表雄酮8克，溴化酮19克和无水甲醇300毫升，加热回流约 20 30小时。停止反应，趁热过滤。剩下的部分再加入去离子水和二氯甲垸萃取3次。分 出有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸发仪减压蒸去溶剂得黄色粘稠物，此粘稠物再 用乙醇重结晶白色针状固体，16-溴-3p-羟基-雄甾-5-烯-17-酮，产率60%。
2. 惰性气体保护下，将前面制备的3.1克16-溴-3P-羟基-雄甾-5-烯-17-酮、4.4克溴 化锂和3.8克碳酸锂溶于二甲基乙酰胺，回流5 10小时，冷却后的反应物溶液用醋酸 溶液淬灭后用乙酸乙酯萃取，有机层用5%的碳酸氢钠溶液洗，再用饱和氯化钠溶液洗， 无水硫酸镁干燥，过滤，得滤液，旋转蒸发仪减压蒸去溶剂，得棕红色粘稠物，乙酸乙酯 重结晶得橙色晶体14P-氢-3p-羟基-雄甾-5， 16-二烯-17-酮，产率40% 。
3. 惰性气体保护下，向250毫升三颈瓶中加入1克钠氢和4.7克三甲基碘化亚砜，室温下 滴加二甲亚砜75毫升，搅拌至无气泡冒出且反应物溶液澄清后加入前面制备的14P-氢 -30-羟基-雄甾-5， 16-二烯-17-酮4.48克，搅拌15 25小时。中止反应后，用乙醚萃取，分出的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，得滤液，旋转蒸发仪减压蒸去乙醚，柱层析 得白色固体氢-3P-羟基-15e ， 16e-亚甲基-雄甾-5-烯-17-酮，产率85%。
4. 惰性气体保护下，在500毫升三口烧瓶中加入镁片2.2克，几颗碘粒和四氢呋喃75毫升， 加热回流下慢慢滴加3-溴丙醛二甲基縮醛的150毫升四氢呋喃溶液，碘的颜色褪去时开 始搅拌，滴加完毕后再回流三小时。撤掉油浴冷却至室温，再加入前面制备的4. 5克14
e -氢-3 e -羟基-15 e ， i6 e -亚甲基-雄甾-5-烯-17-酮的75毫升四氢呋喃溶液反应10
15小时。用碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，碳酸钾干燥过夜，过滤得滤液，二 氯甲烷重结晶，得白色固体140-氢-150 ， 160-亚甲基-30, 17-二羟基-17- (3'， 3， -二甲氧基)丙基-雄甾_5-烯,产率75%。
5. 在100毫升三口烧瓶中加入1.36克14P-氢-15P ， 16P-亚甲基-， 17-二羟基-l(3'， 3' -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯和35毫升无水甲苯，搅拌使其溶解，其再加入7.0毫升 环己酮。蒸掉一部分甲苯后滴加3.8克异丙醇铝的54毫升甲苯溶液。滴加完毕后再蒸掉
-些甲苯，停止反应，反应物溶液冷却后用乙醚稀释，再加入硫酸水溶液，分液漏斗中振 荡分层，分出上层有机层，硫酸镁干燥，过滤得滤液，旋转蒸发仪减压蒸去乙醚，旋不干 的剩余物再经水蒸汽蒸馏，二氯甲垸萃取分出有机层，硫酸镁干燥，过滤得滤液，旋转蒸 发仪减压蒸去二氯甲烷得黄色粘稠物，此粘稠物用甲醇重结晶得白色晶体14e-氢-15P ， 16p-亚甲基-3氧代-17-羟基-17- (3'， 3， -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯，母液残余物再 经柱层析得白色固体14e-氢-15P ， 16f3-亚甲基-3氧代-17-羟基-17- (3，， 3' -二甲氧 基)丙基-雄甾-5-烯，产率60%。
6. 在1000毫升圆底烧瓶中加入1. 5克浓硫酸和600毫升丙酮，再加入化合物前面制备的5. 8 克140-氢-150, 16P-亚甲基-3氧代-17-羟基-17- (3，， 3， -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯，加热回流15 45分钟。冷却至0 15度，在5 15分钟内边搅拌边滴加琼斯试剂22. 5 毫升。25 55分钟后，反应混合物加入乙酸乙酯稀释，分出有机层，再分别用饱和醋酸钠 溶液和饱和氯化钠溶液洗三次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤得滤液，旋转蒸发仪减压
蒸去有机溶剂，薄层层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯=2: i)，得白色固体化合物14e-
氢-15e, 16p-亚甲基-3-氧代-17P-孕甾-4-烯_21, 17-羧内酯，产率80%。
157. 在100毫升烧瓶中加入前面制备的2.09克14e-氢-15e ， 16 0-亚甲基-3-氧代-17e-孕甾-4-烯-21， 17-羧内酯和1. 8克四氯苯醌，再加入60毫升叔丁醇，加热回流2 6小时。 停反应，旋转蒸发仪减压蒸去溶剂后用二氯甲垸溶解，再依次用水、5%的氢氧化钠溶液、 水洗，有机层用硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸发仪减压蒸去二氯甲烷，乙酸乙酯重结晶得浅 黄色晶体14e-氢-15 0 ， 16P-亚甲基-3-氧代-孕甾-4， 6-二烯-2丄，17-羧内酯，产 率37%o
8. 惰性气体保护下，向三口烧瓶中加入0.51克钠氢和2.8克三甲基碘化亚砜，室温下滴加 二甲基亚砜，搅拌至无气泡冒出且反应物溶液澄清后加入上述制备的14 0-氢-15P ， 16P -亚甲基-3-氧代-17P-孕甾-4， 6-二烯-21, 17-羧内酯1.2克，室温搅拌15 25小时。中 止反应，乙醚萃取，分出乙醚层，无水硫酸镁干燥，过滤，得滤液，旋转蒸发仪减压蒸去 乙醚，再经柱层析得白色固体14e-氢-6P， 7P， 15 P， 二亚甲基-3-氧代-17P-孕 甾-4-烯-21, 17-羧内酯，产率40%。
实施例三具体步骤如下
1. 向50升反应釜中加入去氢表雄酮800克，溴化酮1.9千克和无水甲醇30升，加热回流约 20 30小时。停止反应，趁热过滤。剩下的部分再加入去离子水和二氯甲烷萃取3次。分 出有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸发仪减压蒸去溶剂得黄色粘稠物，此粘稠物再 用乙醇重结晶白色针状固体，16-溴-3e-羟基-雄甾-5-烯-17-酮，产率55%。
2. 惰性气体保护下，将前面制备的310克16-溴-3P-羟基-雄甾-5-烯-17-酮、440克溴化 锂和380克碳酸锂溶于二甲基乙酰胺，回流5 10小时，冷却后的反应物溶液用醋酸溶液 淬灭后用乙酸乙酯萃取，有机层用5%的碳酸氢钠溶液洗，再用饱和氯化钠溶液洗，无水 硫酸镁干燥，过滤，得滤液，旋转蒸发仪减压蒸去溶剂，得棕红色粘稠物，乙酸乙酯重结 晶得橙色晶体氢-3日-羟基-雄甾-5， 16-二烯-17-酮，产率39% 。
3. 惰性气体保护下，向25升反应釜中加入100克钠氢和470克三甲基碘化亚砜，室温下 滴加二甲亚砜7.5升，搅拌至无气泡冒出且反应物溶液澄清后加入前面制备的14e-氢-3
羟基-雄甾-5， 16-二烯-17-酮448克，搅拌15 25小时。中止反应后，用乙醚萃取， 分出的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，得滤液，旋转蒸发仪减压蒸去乙醚，柱层析得白色固体14e-氢-3 0-羟基-15 0 ， 16 0-亚甲基-雄甾-5-烯-17-酮，产率81%。
4. 惰性气体保护下，在25升反应釜中加入镁片110克，几颗碘粒和四氢呋喃3.8升，加热 回流下慢慢滴加3-溴丙醛二甲基縮醛的7. 5升四氢呋喃溶液，碘的颜色褪去时开始搅拌， 滴加完毕后再回流三小时。撤掉油浴冷却至室温，再加入前面制备的225克14P-氢-3
e -羟基-is e ， 16 e -亚甲基-雄甾-5-烯-17-酮的75毫升四氢呋喃溶液反应10 15小时。
用碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，碳酸钾干燥过夜，过滤得滤液，二氯甲烷重结
晶，得白色固体i4e-氢-i5e， i6e-亚甲基-3e, 17-二羟基-n- (3'， 3' -二甲氧基)
丙基-雄甾-5-烯，产率74%。
5. 在10升三口烧瓶中加入136克氢-15 3 ， 16P-亚甲基-， 17-二羟基-1 (3', 3' -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯和3.5升无水甲苯，搅拌使其溶解，其再加入700毫升环己 酮。蒸掉一部分甲苯后滴加380克异丙醇铝的5.4升甲苯溶液。滴加完毕后再蒸掉一些甲 苯，停止反应，反应物溶液冷却后用乙醚稀释，再加入硫酸水溶液，分液漏斗中振荡分层， 分出上层有机层，硫酸镁干燥，过滤得滤液，旋转蒸发仪减压蒸去乙醚，旋不干的剩余物 再经水蒸汽蒸馏，二氯甲烷萃取分出有机层，硫酸镁干燥，过滤得滤液，旋转蒸发仪减压
蒸去二氯甲垸得黄色粘稠物，此粘稠物用甲醇重结晶得白色晶体14e -氢-15e ， 16e-亚
甲基-3氧代-17-羟基-17- (3', 3' -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯，母液残余物再经柱层 析得白色固体14E3-氢-15e ， 16日-亚甲基-3氧代-17-羟基-17- (3', 3， -二甲氧基)丙 基-雄甾-5-烯，产率56%。
6. 在20升圆底烧瓶中加入30克浓硫酸和12升丙酮，再加入化合物前面制备的116克M 0-氢-15 0， 16 0-亚甲基-3氧代-17-羟基-17- (3'， 3' -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯， 加热回流15 45分钟。冷却至0 15度，在5 15分钟内边搅拌边滴加琼斯试剂112. 5毫 升。25 55分钟后，反应混合物加入乙酸乙酯稀释，分出有机层，再分别用饱和醋酸钠溶 液和饱和氯化钠溶液洗三次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤得滤液，旋转蒸发仪减压蒸 去有机溶剂，薄层层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯=2: 1)，得白色固体化合物
-16曰-亚甲基-3-氧代-17P-孕甾-4-烯-21， 17-羧内酯，产率80%。
7. 在3升烧瓶中加入前面制备的62.7克氢-i5P ，16P-亚甲基-3-氧代-17p-孕甾-4-烯-21, 17-羧内酯和54克四氯苯醌，再加入1.8升叔丁醇，加热回流2 6小时。停反应， 旋转蒸发仪减压蒸去溶剂后用二氯甲垸溶解，再依次用水、5%的氢氧化钠溶液、水洗，有 机层用硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸发仪减压蒸去二氯甲烷，乙酸乙酯重结晶得浅黄色晶体 歸-氢-15P， 亚甲基-3-氧代-17p-孕甾-4， 6-二烯-21, 17-羧内酯，产率35%。
8.惰性气体保护下，向三口烧瓶中加入15.3克钠氣和84克三甲基碘化亚砜，室温下滴加二 甲基亚砜，搅拌至无气泡冒出且反应物溶液澄清后加入上述制备的14P-氢-15e， 亚甲基-3-氧代-17 0-孕甾-4， 6-二烯-21, 17-羧内酯36克，室温搅拌15 25小时。中止 反应，乙醚萃取，分出乙醚层，无水硫酸镁干燥，过滤，得滤液，旋转蒸发仪减压蒸去乙
醚，再经柱层析得白色固体i4e-氢-6e， 7e， ise， 16日-二亚甲基-3-氧代-i7e-孕阐
-4-烯-21, 17-羧内酯，产率38%。
实施例四具体步骤如下
1. 向250升反应釜中加入去氢表雄酮8千克，溴化酮19千克和无水甲醇IOO升，加热回流 约20 30小时。停止反应，趁热过滤。剩下的部分再加入去离子水和二氯甲烷萃取3次。 分出有机层，无水硫酸镁千燥，过滤，旋转蒸发仪减压蒸去溶剂得黄色粘稠物，此粘稠物 再用乙醇重结晶白色针状固体，16-溴-3P-羟基-雄甾-5-烯-17-酮，产率50%。
2. 惰性气体保护下，将前面制备的3. l千克16-溴-3日-羟基-雄甾-5_烯-17-酮、4.40千克 溴化锂和3. 80千克碳酸锂溶于二甲基乙酰胺，回流5 10小时，冷却后的反应物溶液用 醋酸溶液淬灭后用乙酸乙酯萃取，有机层用5%的碳酸氢钠溶液洗，再用饱和氯化钠溶液 洗，无水硫酸镁干燥，过滤，得滤液，旋转蒸发仪减压蒸去溶剂，得棕红色粘稠物，乙酸 乙酯重结晶得橙色晶体Hp-氢-3f5-羟基-雄甾-5， 16-二烯-17-酮，产率38% 。
3. 惰性气体保护下，向100升反应釜中加入500克钠氢和2.35千克三甲基碘化亚砜，室
温下滴加二甲亚砜35升，搅拌至无气泡冒出且反应物溶液澄清后加入前面制备的14e-
氢-33-羟基-雄甾-5， 16-二烯-17-酮2.24千克，搅拌15 25小时。中止反应后，用乙 醚萃取，分出的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，得滤液，旋转蒸发仪减压蒸去乙醚，柱 层析得白色固体14P-氢-3P-羟基-15P ， 16P-亚甲基-雄甾-5-烯-17-酮，产率Sll4. 惰性气体保护下，在100升反应釜中加入镁片550克，少量碘粒和四氢呋喃15升，加热 回流下慢慢滴加3-溴丙醛二甲基缩醛的30升四氢呋喃溶液，碘的颜色褪去时开始搅拌， 滴加完毕后再回流三小时。撤掉油浴冷却至室温，再加入前面制备的1. 12千克
-3 e -羟基-15 e ， 16 P _亚甲基-雄甾-5-烯-17-酮的800毫升四氢呋喃溶液反应10~15小 时。用碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲垸萃取，碳酸钾干燥过夜，过滤得滤液，二氯甲垸 重结晶，得白色固体14 0-氢-15P, 16P-亚甲基-3P， 17-二羟基-17- (3，， 3' -二甲 氧基)丙基-雄留-5-烯,产率74%。
5. 在50升反应釜中加入680克14 0-氢-15P， 16 5_亚甲基-3 0， 17-二羟基-1 (3', 3， -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯和15升无水甲苯，搅拌使其溶解，其再加入3.5升环己酮。 蒸掉一部分甲苯后滴加1. 9千克异丙醇铝的25升甲苯溶液。滴加完毕后再蒸掉一些甲苯， 停止反应，反应物溶液冷却后用乙醚稀释，再加入硫酸水溶液，分液漏斗中振荡分层，分 出上层有机层，硫酸镁干燥，过滤得滤液，旋转蒸发仪减压蒸去乙醚，旋不干的剩余物再 经水蒸汽蒸馏，二氯甲烷萃取分出有机层，硫酸镁干燥，过滤得滤液，旋转蒸发仪减压蒸 去二氯甲垸得黄色粘稠物，此粘稠物用甲醇重结晶得白色晶体14e-氢-15日，亚甲 基-3氧代-17-羟基-17- (3'， 3' -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯，母液残余物再经柱层析 得白色固体14P-氢-150 ， 16{5-亚甲基-3氧代-17-羟基-17- (3'， 3' -二甲氧基)丙基 -雄甾-5-烯，产率55%。
6. 在100升反应釜中加入150克浓硫酸和60升丙酮，再加入化合物前面制备的580克14 P-氢-15e， 亚甲基-3氧代-17-羟基-17- (3'， 3' -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯， 加热回流15 45分钟。冷却至0 15度，在5 15分钟内边搅拌边滴加琼斯试剂560毫升。 25 55分钟后，反应混合物加入乙酸乙酯稀释，分出有机层，再分别用饱和醋酸钠溶液和 饱和氯化钠溶液洗三次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤得滤液，旋转蒸发仪减压蒸去有 机溶剂，薄层层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯=2: 1)，得白色固体化合物14 0-氢-15 0 ，
亚甲基-3-氧代-17 3-孕甾-4-烯-21, 17-羧内酯，产率75%。
7. 在15升烧瓶中加入前面制备的310克14 3-氢-15P ，16P-亚甲基-3-氧代-17P-孕甾-4-烯-21,17-羧内酯和270克四氯苯醌， 再加入9升叔丁醇，加热回流2 6小时。停反应， 旋转蒸发仪减压蒸去溶剂后用二氯甲烷溶解，再依次用水、5%的氢氧化钠溶液、水洗，有机层用硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸发仪减压蒸去二氯甲垸，乙酸乙酯重结晶得浅黄色晶体 14P-氢-15P， 16P-亚甲基-3-氧代-17P-孕甾-4, 6-二烯-21, 17-羧内酯，产率35%。
8.惰性气体保护下，向三口烧瓶中加入80克钠氢和420克三甲基碘化亚砜，室温下滴加二
甲基亚砜，搅拌至无气泡冒出且反应物溶液澄清后加入上述制备的i4e-氢-i5e， iee-亚
甲基-3-氧代-17 e -孕甾-4, 6-二烯-21， 17-羧内酯180克，室温搅拌15 25小时。中止反应， 乙醚萃取，分出乙醚层，无水硫酸镁干燥，过滤，得滤液，旋转蒸发仪减压蒸去乙醚，再经 柱层析得白色固体140-0 ，7P ， 15 0 ， 16P-二亚甲基-3-氧代-17 0-孕甾-4-烯-21， ]7-羧内酯，产率36%。
实施例五具体步骤如下
1. 向500升反应釜中加入去氢表雄酮40千克，溴化酮95千克和无水甲醇350升，加热回流 约20 30小时。停止反应，趁热过滤。剩下的部分再加入去离子水和二氯甲烷萃取3次。 分出有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸发仪减压蒸去溶剂得黄色粘稠物，此粘稠物 再用乙醇重结晶白色针状固体，16-溴-30-羟基-雄甾-5-烯-17-酮，产率50%。
2. 惰性气体保护下，将前面制备的31千克16-溴-3e-羟基-雄甾-5-烯-17-酮、44千克溴 化锂和38千克碳酸锂溶于二甲基乙酰胺，回流5 10小时，冷却后的反应物溶液用醋酸 溶液淬灭后用乙酸乙酯萃取，有机层用5%的碳酸氢钠溶液洗，再用饱和氯化钠溶液洗， 无水硫酸镁千燥，过滤，得滤液，旋转蒸发仪减压蒸去溶剂，得棕红色粘稠物，乙酸乙酯 重结晶得橙色晶体氢-3P-羟基-雄甾-5， 16-二烯-17-酮，产率38% 。
3. 惰性气体保护下，向100升反应釜中加入750克钠氢和3. 5千克三甲基碘化亚砜，室温 下滴加二甲亚砜50升，搅拌至无气泡冒出且反应物溶液澄清后加入前面制备的140-氢
羟基-雄甾-5， 16-二烯-17-酮33.6千克，搅拌15 25小时。中止反应后，用乙醚 萃取，分出的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，得滤液，旋转蒸发仪减压蒸去乙醚，柱层 析得白色固体14 0-氢-3P-羟基-15P ， 16e-亚甲基-雄留-5-烯-17-酮，产率81%。
4. 惰性气体保护下，在100升反应釜中加入镁11千克，少量碘粒和四氢呋喃20升，加热 回流下慢慢滴加3-溴丙醛二甲基缩醛的40升四氢呋喃溶液，碘的颜色褪去时开始搅拌，
20滴加完毕后再回流三小时。撤掉油浴冷却至室温，再加入前面制备的22. 4千克14P-氢 -3 3 _羟基-15 P ， 16 e -亚甲基-雄甾-5-烯-17-酮的15升四氢呋喃溶液反应10 15小时。 用碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，碳酸钾干燥过夜，过滤得滤液，二氯甲烷重结 晶，得白色固体氢-15P ， 亚甲基-3P, 17-二羟基-17- (3'， 3' -二甲氧基)
丙基-雄甾-5-烯,产率74%。
5. 在100升反应釜中加入13.6千克14e-氢-15P， 亚甲基-3e， 17-二羟基-1 (3'， 3' -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯和25升无水甲苯，搅拌使其溶解，其再加入40升环己酮。 蒸掉一部分甲苯后滴加38千克异丙醇铝的55升甲苯溶液。滴加完毕后再蒸掉一些甲苯， 停止反应，反应物溶液冷却后用乙醚稀释，再加入硫酸水溶液，分液漏斗中振荡分层，分 出上层有机层，硫酸镁干燥，过滤得滤液，旋转蒸发仪减压蒸去乙醚，旋不干的剩余物再 经水蒸汽蒸馏，二氯甲垸萃取分出有机层，硫酸镁干燥，过滤得滤液，旋转蒸发仪减压蒸 去二氯甲烷得黄色粘稠物，此粘稠物用甲醇重结晶得白色晶体14e-氢-15P， 16P-亚甲 基-3氧代-17-羟基-17- (3'， 3' -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯，母液残余物再经柱层析 得白色固体14 0-氢-15P ， 16 0-亚甲基-3氧代-17-羟基-17- (3'， 3' -二甲氧基)丙基 -雄甾-5-烯，产率55%。
6. 在100升反应釜中加入1.50千克浓硫酸和60升丙酮，再加入化合物前面制备的11.6克14 e-氢-15f3， 16P-亚甲基-3氧代-17-羟基-17- (3'， 3' -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯， 加热回流15 45分钟。冷却至0 15度，在5 15分钟内边搅拌边滴加琼斯试剂11. 2升。 25 55分钟后，反应混合物加入乙酸乙酯稀释，分出有机层，再分别用饱和醋酸钠溶液和 饱和氯化钠溶液洗三次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤得滤液，旋转蒸发仪减压蒸去有 机溶剂，薄层层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯=2: 1)，得白色固体化合物14e-氢-15曰， 16 0-亚甲基-3-氧代-17 0-孕甾-4-烯-21, 17-羧内酯，产率75%。
7. 在50升烧瓶中加入前面制备的6.2千克140-氢-153， 16 P-亚甲基_3-氧代-17 e-孕甾 -4-烯-21, 17-羧内酯和5.4千克四氯苯醌，再加入30升叔丁醇，加热回流2 6小时。 停反应，旋转蒸发仪减压蒸去溶剂后用二氯甲烷溶解，再依次用水、5%的氢氧化钠溶液、 水洗，有机层用硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸发仪减压蒸去二氯甲烷，乙酸乙酯重结晶得浅 黄色晶体氢-15P ， 16P-亚甲基-3-氧代-17P-孕甾-4， 6-二烯-21， 17-羧内酯，产率35%。
8.惰性气体保护下，向三口烧瓶中加入3.2千克钠氢和16.8千克三甲基碘化亚砜，室温下 滴加二甲基亚砜50升，搅拌至无气泡冒出且反应物溶液澄清后加入上述制备的14P-氢-15 e， 亚甲基-3-氧代-17e-孕甾-4， 6-二烯-21, 17-羧内酯7.2千克，室温搅拌15 25
小时。中止反应，乙醚萃取，分出乙醚层，无水硫酸镁干燥，过滤，得滤液，旋转蒸发仪减 压蒸去乙醚，再经柱层析得白色固体14P-氢-6e， 7e， 15 e， 16P-二亚甲基-3-氧代-17 6-孕甾-4-烯-21,17-羧内酯，产率36%。
权利要求
1.一种14β-氢-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17β-孕甾-4-烯-21，17-羧内酯，其特征在于该化合物的结构式为
2. —种制备根据权利要求1所述的14p-氢-6e， 7P， 15P， 二亚甲基-3-氧代-170-孕甾-4-烯-21, 17-羧内酯的方法，其特征在于该方法具有如下步骤a. 将去氢表雄酮和溴化铜按1: (2.2 3.8)的摩尔比溶于无水甲醇中，回流反应20 30 小时；趁热过滤，滤液用去离子水洗，二氯甲垸萃取，有机层用无水硫酸镁干燥后，过 滤，旋掉滤液中的溶剂得黄色粘稠物，此粘稠物再用乙醇重结晶白色针状固体为16-溴 -3 0 -羟基-雄甾-5-烯-17-酮；b. 惰性气氛下，将上述的16-溴-3 3-羟基-雄甾-5-烯-17-酮、溴化锂和碳酸锂按l: (3.5 7.5): (4.2 6.5)溶于二甲基乙酰胺，回流反应5 10小时，冷却后的反应物溶液用醋 酸溶液淬灭后用乙酸乙酯萃取，有机层用5%的碳酸氢钠溶液洗，再用饱和氯化钠溶液 洗，无水硫酸镁干燥，过滤，旋掉滤液中的溶剂得棕红色粘稠物，再用乙酸乙酯重结晶 得白色晶体14 0 -氢-3 0 -羟基-雄甾-5 ， 16-二烯-17-酮；c.惰性气氛下，将钠氢和三甲基碘化亚砜按1: (1 2.2)混合后，室温下滴加二甲基亚砜， 搅拌至无气泡冒出且反应物溶液澄清后加入上述的14 0-氢-3P-羟基-雄甾-5， 16-二烯 -17-酮，其中三甲基碘化亚砜与14P-氢-3P-羟基-雄甾-5， 16-二烯-17-酮摩尔比为1: (0.5 2.5)，搅拌15 25小时；用乙醚萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，旋掉滤 液中的溶剂，柱层析分离得白色固体14P-氢-3P-羟基-15e , 16 3-亚甲基-雄甾-5-烯 -17-酮；d.惰性气氛下，将镁片、碘粒溶于四氢呋喃中，回流下慢慢滴加3-溴丙醛二甲基缩醛的四 氢呋喃溶液，其中镁和3-溴丙醛二甲基縮醛的摩尔比为(L0 2.5): 1，至碘粒的颜色 褪去时开始搅拌，滴加完毕后再回流2 4小时；冷却至室温，再加入上述的14P-氢-3 e-羟基-150， 16 0-亚甲基-雄甾-5-烯-17-酮的四氢呋喃溶液反应10 15小时，其中， 3-溴丙醛二甲基缩醛和14 0-氢-3 0-羟基-15 0 ， 16 0-亚甲基-雄甾-5-烯-17-酮的摩尔 比为(2.5 6.5): 1;用碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机层用无水碳酸钾干燥过夜，过滤得滤液，用二氯甲烷重结晶，得白色固体氢-15P， 亚甲基-3 e， 17-二羟基-17- (3'， 3， -二甲氧基)丙基-雄甾_5-烯；e. 将上述的14P-氢-15 6 ， 16P-亚甲基-3e， 17-二羟基-17- (3'， 3， -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯和环己酮按1: (1.1 2.5)的摩尔比溶于无水甲苯中，再滴加异丙醇铝的甲苯 溶液，其中，HP-氢-15e, 16e-亚甲基-3P， 17-二羟基-17- (3'， 3' -二甲氧基)丙 基-雄甾-5-烯和异丙醇铝的摩尔比为d.5 4.5): 1;滴加完毕后浓縮反应溶液，再将 反应溶液冷却后用乙醚稀释，再加入硫酸水溶液，有机层用硫酸镁干燥，过滤得滤液，旋 掉滤液中的溶剂，剩余物再经水蒸汽蒸馏，二氯甲烷萃取，有机层用硫酸镁干燥，过滤得 滤液，旋掉滤液中的溶剂得黄色粘稠物，此粘稠物用甲醇重结晶得白色晶体14P-氢-15 P， 16P-亚甲基-3氧代-17-羟基-17- (3，， 3， -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯，母液残余 物可经柱层析分离纯化，也得白色固体He-氢-, 亚甲基-3氧代-17-羟基-17-(3'， 3' -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯；f. 将上述的14P-氢-15e ， 16 0-亚甲基-3氧代-17-羟基-17- (3，， 3， -二甲氧基)内基-雄甾-5-烯和催化剂浓硫酸溶于丙酮中，回流反应15 45分钟；冷却至0 15度，在5 15分钟内边搅拌边滴加琼斯试剂；25 55分钟后，反应混合物加入乙酸乙酯稀释，有机 层分别用饱和醋酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，旋掉 滤液中的溶剂，薄层层析分离提纯得白色固体化合物螺14 0-氢-15P， 亚甲基-3-氧代-17e-孕甾-4-烯-21， 17-羧内酯；g. 将上述的氢-15P， 16e-亚甲基-3-氧代-17P-孕甾-4-烯-21, 17-羧内酯和四氯苯 醌按l: (0.5 2.5)的摩尔比溶于叔丁醇中，加热回流2 6小时；旋掉溶剂后用二氯甲 烷溶解，再依次用水、5%的氢氧化钠溶液、水洗，有机层用硫酸镁干燥，过滤，旋掉滤 液中的溶剂，乙酸乙酯重结晶得浅黄色晶体氢-16e-亚甲基-3-氧代-l7曰-孕甾-4， 6-二烯-21, 17-羧内酯；h. 惰性气氛下，将钠氢和三甲基碘化亚砜按1: (0.5 1.5)的摩尔比混合后，室温下滴加二 甲亚砜，搅拌至无气泡冒出且反应物溶液澄清后加入上述的14e-氢-亚甲基 -3-氧代-17 0-孕甾-4， 6-二烯-21,17-羧内酯，其中三甲基碘化亚砜与氢-15P，亚甲基-3-氧代-17[3-孕甾-4， 6-二烯-21， 17-羧内酯的摩尔比为(0. 5 2. 5)，室温 搅拌15 25小时；乙醚萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，旋掉滤液中的溶剂，再经柱层析分离得白色固体i4e-氢-6e, 7e， ise， 16P-二亚甲基-3-氧代-ne-孕甾-4-烯-21， 17-羧内酯。
全文摘要
本发明涉及一种14β-氢-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17β-孕甾-4-烯-21，17-羧内酯及其合成方法，该化合物的结构式为如右所示。本发明从廉价易得的去氢表雄酮开始，经八步反应完全可以得到目标产物，全部的原料均来自国内，原料廉价易得且方法产率高。本发明合成了屈螺酮的14β-氢-17β异构体，该异构体在结构上与屈螺酮相比仅有微小的差别。屈螺酮的14β-氢-17β异构体及其合成方法至今未见有文献报道，同时鉴于甾族化合物一般都具有生理活性，相信它可能成为与屈螺酮具有同等或其他的独特药效的新药，具有较高的开发价值。
文档编号C07J53/00GK101560237SQ200910052019
公开日2009年10月21日 申请日期2009年5月26日 优先权日2009年5月26日
发明者文 万, 磊 李, 蒋海珍, 健 郝 申请人:上海大学