专利名称：一种新的制备s-腺苷蛋氨酸1,4-丁二磺酸盐的方法
技术领域：
本发明涉及化工制药技术领域，具体地说，是一种新的5·-腺苷蛋氨酸1，4-丁二磺 酸盐的制备方法。
背景技术：
S-腺苷蛋氨酸-L-甲硫氨酸(S-adenosyl-L-methionine，化学分子式为 C15H23N6O5S,简称SAM、SAMe或AdoMet)是甲硫氨酸的一种有机四价硫形式(金属硫)的磺 酰化合物，被称为“活性甲硫氨酸”，于1953年为Cantoni所发现。SAMe对温度及酸碱度敏 感，容易分解或降解，由于其本身高度不稳定性，只能与阴离子结合成盐的形式存在，而其 盐容易吸潮，分离纯化制备SAM盐产品是较为复杂的过程。SAMe有两种异构体形式，分别为 (R，S)和(S, S)，只有(S, S)构型的SAMe才具有生物活性。在生物体内，SAMe通过S-腺苷 甲硫氨酸合成酶催化，由ATP和L-甲硫氨酸反应合成。SAMe作为重要的中间代谢产物，广泛存在于各种生物体中，也是人体内一种重要 的生理活性物质，参与体内许多代谢途径和关键的生化反应，如甲基化反应，转硫反应及聚 胺合成反应等。在临床上主要用于肝病、关节炎和抑郁症的治疗。此外，SAMe还是重要的 预防癌症的化学药物，越来越多地引起人们的注意.SAMe对高血脂症、动脉硬化症、纤维性 肌痛、偏头痛、老年性痴呆和老年前期痴呆也有很好的治疗效果。SAMe稳定盐目前采用的主要是SAMe硫酸对甲苯磺酸双盐和SAMel，4_ 丁二磺酸
Τττ . ο目前有关SAMe及其稳定盐合成的文献及专利比较多，但其中绝大多数都是采用 生物发酵的方法得到SAMe，然后用酸进行提取，最后再制备成所需的稳定盐。例如中国专 利03126834. X以甲硫氨酸和三磷酸腺苷为原料利用甲硫氨酸酶合成了 SAMe ；中国专利 200610053835. 9用乙酸乙酯水溶液从经过发酵培养的酿酒酵母细胞中抽提S-腺苷-L-甲 硫氨酸，然后将其转化成SAMel，4-丁二磺酸盐。中国专利200810020215. 4以多羟基保护 酶的活性，以腺苷三磷酸前体、L-蛋氨酸和磷酸根离子为底物，以葡萄糖或麦芽糖为能量供 体，加入金属离子的组合物，利用有通透性的生产菌株全细胞催化合成SAMe。以上专利由于采用生物合成，均存在杂质数量及其种类不好控制，工艺比较繁 琐，不利于产业化生产的问题。
发明内容
本发明目的在于提供一种新的简单实用经济的SAMel，4_ 丁二磺酸盐合成方法， 该方法反应条件温和、操作简便，原料便宜易得、终产物纯度高，总收率较高，适合于工业化生产。本发明的目的是通过如下技术方案实现的
(1)首先用三氟化硼乙醚溶液和二乙二醇二甲醚在环氧氯丙烷中反应制备甲基化试 剂(II)，反应温度小于20 V，反应时间为3-6小时。
权利要求
一种制备S 腺苷蛋氨酸1,4 丁二磺酸盐的方法，包括以下步骤:(1)用二乙二醇二甲醚和三氟化硼乙醚溶液在环氧氯丙烷中进行反应得到化合物(Ⅱ);(2)将化合物(Ⅲ)，在强酸中用化合物(Ⅱ)进行甲基化反应得到化合物(Ⅳ)的反应液;(3)将化合物(Ⅳ)的反应液调节到合适pH值后加入到活化好的弱酸性阳离子交换树脂中用1,4 丁二磺酸进行成盐得到最终产物S 腺苷蛋氨酸1,4 丁二磺酸盐(Ⅰ)； 。
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2.根据权利要求1所述的腺苷蛋氨酸1，4-丁二磺酸盐制备方法，其特征在于，步骤(1)中可以加入溶剂二氯甲烷，也可以不加。
3.根据权利要求1所述的S-腺苷蛋氨酸1，4-丁二磺酸盐制备方法，其特征在于， 步骤(1)中二乙二醇二甲醚、三氟化硼乙醚和环氧氯丙烷的摩尔比为1:1-5:1-2，优选为 1:4. 4:1. 2。
4.根据权利要求1所述的腺苷蛋氨酸1，4-丁二磺酸盐制备方法，其特征在于，步骤(2)中所用溶剂为三氟乙酸或者是三氟乙酸跟硫酸的混合溶剂。
5.根据权利要求1所述的腺苷蛋氨酸1，4-丁二磺酸盐制备方法，其特征在于，步骤(2)中化合物(III)和甲基化试剂(II)的摩尔比为1:1-2，优选为1:1.4。
6.根据权利要求1所述的腺苷蛋氨酸1，4- 丁二磺酸盐制备方法，其特征在于，步 骤(3)中所调节pH值为4-7，优选为5.0，所用树脂为弱酸性阳离子交换树脂D155，D152, JKllO中的一种。
全文摘要
本发明公开了一种新的S-腺苷蛋氨酸1,4-丁二磺酸盐的制备方法，先以二乙二醇二甲醚和三氟化硼乙醚溶液在环氧氯丙烷中反应合成化合物(Ⅱ)，然后以化合物(Ⅲ)为起始原料用化合物(Ⅱ)进行甲基化反应得到化合物(Ⅳ)，化合物(Ⅳ)经成盐后得到最终产物S-腺苷蛋氨酸1,4-丁二磺酸盐(Ⅰ)。 由本发明方法制备S-腺苷蛋氨酸1,4-丁二磺酸盐，原料易得、操作简单，反应总收率较高，是适合于工业化生产的S-腺苷蛋氨酸稳定盐的完整的合成路线。
文档编号C07C309/05GK101985458SQ201010296889
公开日2011年3月16日 申请日期2010年9月30日 优先权日2010年9月30日
发明者刘福双, 吴鹏程, 周燕, 沈立新, 袁利 申请人:无锡好芳德药业有限公司