专利名称：新型钠通道阻滞化合物河豚毒素吡喃半乳糖苷的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型钠通道阻滞化合物的纯化和/或分离，以及其使用方法。
背景技术：
许多钠通道阻滞化合物先前已被鉴定和纯化。例如，河豚毒素(“TTX”)(又称为替曲朵辛、河豚鱼毒素、章鱼毒素、原豚素、蝾螈毒素、河豚毒素(tetrodontoxin)、东方豚毒素以及TTX(默克索引第12版，第1578页，1996年))是在河豚鱼(tetradontiae)体内发现的生物毒素。化学名称是八氢-12-(羟基甲基)-2-亚氨基_5，9，7，IOa-二甲桥-10aH-[l，3] 二氧杂(dioxocino) [6，5-d]嘧啶-4，7，10，11，12-戊醇，具有分子式 C11H17N3O8 和 319. 27 的分子量。TTX是有效的非蛋白神经毒素，并且是用于神经生物学和生理学研究的必不可少的工具药品。TTX是海洋有机毒素，主要在河豚鱼的睾丸、卵巢、卵、肝、脾、眼球和血液中，以及在多种的动物物种(包括虾虎鱼、水螈、蛙类以及蓝环章鱼)和甚至海藻中发现。TTX是已知的物质，并且其生产工艺是已知的。通常，TTX提取自海洋生物(例如，JP 270719Goto和 Takashi)。众多的提取方法已被公开，例如，在US 6，552，19UUS 6, 478, 966,US 6，562，968 以及US 2002/0086997(全部在此通过引用被并入本文)中。TTX的合成也已被描述并且对于本领域技术人员是公知的(Kishi，Y.等，J.Am. Chem. Soc. 1994,94 :9217-9221 ； Ohyabu, N.等，J. Am. Chem. Soc. 2003，125 :8798-8805 ；以及 Hinman，Α.等，J. Am. Chem. Soc. 2003， 125 :11510-11511.)。已知TTX是高效和特异的钠通道阻滞剂。TTX的生物活性和药理学性质已成为众多综述的主题，例如，Kao, Pharmacol. Rev. 18 :997-1049(1996) ；Tu, Anthony (Ed.)天然毒素手册，第3卷海洋毒素和毒液，185-210页(1988)；以及Narahashi, J. Toxicol. 20 67-84(2001)，全部在此通过引用被并入本文。TTX在疼痛处置(management)和药品上瘾的治疗中的使用已经公开在，例如， W02002/022129(Dong 等)、CN 1，145，225(Wang 等)、US 5，846，975 (Pan 等)以及 US 6，326，020 (Kohane等)。授予Dong等的美国专利号6，407，088描述了与适合的药物媒介物组合以缓解疼痛的河豚毒素的全身性施用。授予khwartz等的美国专利号6，030, 974描述了在经受上皮组织区域疼痛的哺乳动物体内产生局部麻醉的方法。该方法包括将有效剂量的长效钠通道阻滞化合物(以适合的药物媒介物)局部地给予到所述区域。Adams等(美国专利号4，022，899和4，029，793)涉及河豚毒素或脱氧河豚毒素，以及另一化合物(通常为常规的局部麻醉化合物或具有神经阻滞性质的类似的化合物)的局部麻醉组合物。尽管TTX在各种类型的疼痛和药品上瘾的治疗中是安全和有效的，但由于其药物学属性，TTX需要谨慎的操作，所述药物学属性包括高水平的毒性以及适于保证TTX的安全和有效治疗的独特的剂量窗口。此外，不是所有的患者对TTX反应良好。因此，具有独特性质以及可能具有不同的药物学属性的可选择的钠通道阻滞化合物将提供有用的替换物，以治疗和/或处置疼痛和/或药品上瘾，并且由此将是合乎期望的。
发明内容
本发明的一个目的是通过纯化先前未鉴定的钠通道阻滞剂来消除或减轻先前的钠通道化合物(包括TTX)的至少一个或更多个缺点，该钠通道阻滞剂已被惊人地发现具有在疼痛处置方面的功用。在第一方面，本发明提供具有式I的纯化的化合物，或者所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物形式，其中在C-Il的取代基为半乳糖苷。
权利要求
1. 一种具有式I的分离的或纯化的化合物，或者所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物形式，
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物的半乳糖苷的同分异构形式为D-半乳糖苷。
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物的半乳糖苷的同分异构形式为L-半乳糖苷。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述化合物已经从选自由河豚鱼、虫下虎鱼、水螈、蛙类、蓝环章鱼以及海藻组成的组的物种分离。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中所述化合物是从河豚鱼分离的。
6.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述化合物是由河豚毒素(TTX)的制备物纯化，其中所述TTX已经从选自由河豚鱼、虾虎鱼、水螈、蛙类、蓝环章鱼以及海藻组成的组的物种分离。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中所述化合物纯度大于70%。
8.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中所述化合物纯度大于90%。
9.一种包括权利要求1至8中任一项所述的化合物的药物组合物，进一步与一种或更多种药学上可接受的赋形剂掺和。
10.一种用于治疗疼痛的方法，包括给予治疗有效量的如权利要求1至9中任一项所述的化合物到需要所述化合物的受试者。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述疼痛为神经性疼痛、内脏疼痛或躯体疼痛。
12.如权利要求10或11所述的方法，其中所述给予为全身性给予。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述全身性给予是通过肌肉注射、皮下注射或静脉注射进行的。
全文摘要
具有式I的新型钠通道阻滞化合物河豚毒素吡喃半乳糖苷通过HPLC被分离和纯化，并且通过IR、NMR、GC以及MS被进一步鉴定。该化合物具有附接到河豚毒素的C11的吡喃半乳糖基部分，并且保留后者的镇痛活性。药物组合物及其医疗用途被进一步公开。
文档编号C07H15/26GK102439022SQ201080015145
公开日2012年5月2日 申请日期2010年3月26日 优先权日2009年3月30日
发明者林维扬 申请人:威克斯医药有限公司