专利名称：6-(6-o-环烷基-或6-nh-环烷基-三唑并哒嗪-硫基)苯并噻唑和苯并咪唑的衍生物、其制 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的6-0-环烷基-或6-NH-环烷基-三唑并哒嗪-硫基苯并噻唑和苯并咪唑衍生物、它们的制备方法、所获得的新中间体、它们作为药物的用途、含有它们的药物组合物以及所述6-三唑并哒嗪-硫基苯并噻唑和苯并咪唑衍生物的新用途。本发明更具体地涉及通过调节蛋白(特别是激酶)活性而具有抗癌活性的新 6-0-环烷基-或6-NH-环烷基-三唑并哒嗪-硫基苯并噻唑和苯并咪唑衍生物。
背景技术：
迄今为止，大多数用于化疗的可商购化合物是细胞毒性的且具有副作用和患者耐受性的主要问题。如果使用的药物选择性地作用于癌细胞，而把健康细胞排除在外，这些副作用可以得到限制。因此，一种用于限制化疗的不良作用的解决方法可以包括使用作用于代谢途径或这些途径的组成要素(其主要在癌细胞中表达，并且其在健康细胞中不表达或仅少量表达)的药物。激酶蛋白是一类催化特定蛋白残基(如酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基)的羟基磷酸化作用的酶。这种磷酸化作用可以大大地改变蛋白质的功能因此激酶蛋白在调节多种细胞过程(特别地包括细胞代谢和增殖、细胞粘附和运动性(motility)、细胞分化或细胞生存)中起重要作用，某些激酶蛋白在细胞周期事件的引发、发展和完成中起着主要作用。在涉及激酶蛋白活性的各种细胞功能中，某些过程代表了用于治疗某些疾病的诱人靶标。可以特别提到的实例包括血管发生和细胞周期的控制以及细胞增殖的控制，其中激酶蛋白可以起重要作用。这些过程特别地对于实体瘤的生长以及其它疾病是关键的特别地抑制这种激酶的分子能够限制不希望的细胞增殖，诸如在癌症中观察到的那些，并且可以在预防、调节或治疗神经变性疾病(诸如阿尔茨海默病或神经元凋亡)中起作用。
发明内容
本发明的一个主题为对激酶蛋白具有抑制作用的新衍生物。因此，本发明的产物可以特别地用于预防或治疗可通过抑制激酶蛋白进行调节的疾病。本发明的产物特别地显示出通过调节激酶的活性的抗癌活性。在期望对其活性进行调节的激酶中，MET以及蛋白MET的突变体是优选的。本发明还涉及所述衍生物在制备用于人类治疗的药物中的用途。因此，本发明的一个主题为提供通过特别地作用于激酶而具有抗癌活性的化合物。在期望对其活性进行调节的激酶中，MET是优选的。在下文的药理学部分中，在生物化学测试中和对于细胞系，显示出本专利申请的产物因此特别地抑制MET的自磷酸化活性和生长依赖于MET或其突变体形式的细胞的增殖。
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MET，或肝细胞生长因子受体，是具有酪氨酸激酶活性的受体，其特别在上皮和内皮细胞中表达。HGF(肝细胞生长因子)描述为MET的特异性配体。HGF由间充质细胞分泌并且活化MET受体，其发生同型二聚化(homodimerizes)。因此，受体在催化区域的酪氨酸 Y1230、Y1234和Υ1235上自磷酸化。用HGF刺激MET诱导细胞增殖、扩散(或分散)和运动性，抗凋亡性、侵害和血管发生。据发现，MET和HGF在许多人类肿瘤和多种癌症中过表达。还发现MET在胃肿瘤和恶性胶质瘤中被扩增。也在肿瘤中，特别地在激酶结构域中，以及在近膜结构域和SEMA结构域中描述了 MET基因的许多点突变。过表达、扩增或突变引起受体的组成性激活以及其功能的失调。本发明因此特别地涉及激酶蛋白MET和它的突变体的新抑制剂，其可以用于抗增殖和抗转移治疗，特别地在肿瘤学中。本发明还涉及激酶蛋白MET和它的突变体的新的抑制剂，其可以用于抗血管发生的治疗，特别地在肿瘤学中。本发明的一个主题为式(I)的产物
权利要求
1.式(I)的产物
2.权利要求1的式(I)的产物，其中二表示单键或双键；Ra表示-0-环烷基或-NH-环烷基，所述-0-环烷基或-NH-环烷基任选被取代； X表示S、SO或SO2 ； A表示NH或S ；W表示氢原子；任选取代有烷氧基、杂环烷基或NR3R4的烷基；或基团C0R，其中R表示-环烷基或烷基，所述环烷基或烷基任选取代有卤素原子或环烷基、NR3R4、烷氧基、羟基、苯基、杂芳基或杂环烷基，所述环烷基、NR3R4、烷氧基、羟基、苯基、杂芳基或杂环烷基本身任选被取代；-烷氧基，其任选取代有NR3R4、烷氧基、羟基或杂环烷基；0-苯基或O-(Cffi)n-苯基， 所述苯基任选被取代且η表示1至4的整数；或-基团NR1R2，其中Rl和R2是这样的R1和R2中的一个表示氢原子、环烷基或烷基且Rl和R2中的另一个表示氢原子、环烷基、杂环烷基或烷基，所述环烷基、杂环烷基或烷基任选取代有选自下述的一个或多个可相同或不同基团羟基、烷氧基、杂芳基、杂环烷基、 NR3R4和苯基，所述羟基、烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NR3R4或苯基任选被取代；或可替换地，Rl和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个或多个选自0、S、N和NH的其它杂原子的3-至10-元环状基团，其中任选的S可为SO或S02的形式，所述环状基团包括它可能含有的NH在内任选被取代；其中R3和R4可相同或不同，表示氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或苯基，所有这些基团任选取代有选自下述的一个或多个可相同或不同基团任选取代的羟基、烷氧基、 杂芳基、杂环烷基、NH2、NHAlk、N(Alk) 2或苯基；或可替换地，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个或多个选自0、S、N和NH的其它杂原子的3-至10-元环状基团， 其中任选的S可为SO或S02的形式，所述环状基团包括它可能含有的NH在内任选被取代； 所有上面定义的烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基和苯基以及可由Rl和R2与它们所连接的氮原子形成的环状基团或R3和R4与它们所连接的氮原子形成的环状基团任选取代有一个或多个选自卤素原子以及下述基团羟基、氧代、烷氧基、-0-C0-R5、NH2、NHAlk, N(Alk) 2，以及烷基、环烷基、杂环烷基、CH2-杂环烷基、苯基、CH2-苯基、CO-苯基、杂芳基和S-杂芳基，其中在所述烷基、环烷基、杂环烷基、CH2-杂环烷基、苯基、CH2-苯基、CO-苯基、 杂芳基或S-杂芳基中，所述烷基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基本身任选取代有一个或多个选自卤素原子以及下述基团羟基、氧代、含有1至4个碳原子的烷基和含有1至4个碳原子的烷氧基、NH2、NHAlk和N(Alk) 2 ；R5表示含有至多6个碳原子的烷基或含有至多6个碳原子的环烷基； 所述式(I)的产物为任意可能的外消旋形式、对映异构的异构体形式或非对映异构的异构体形式，也为所述式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成Τττ . ο
3.前述权利要求中任一项的式(I)的产物，其中二、Ra和X具有前述权利要求中任一项定义的意义，且A表示NH或S ；W表示氢原子；任选取代有烷氧基、杂环烷基或NR3R4的烷基；或基团C0R，其中R表示-环烷基或烷基，所述环烷基或烷基任选取代有卤素原子或环烷基、NR3R4、烷氧基、羟基、苯基或杂环烷基，它们本身任选被取代；-烷氧基，其任选取代有NR3R4、烷氧基、羟基或杂环烷基；0-苯基或O-(Cffi)n-苯基， 所述苯基任选被取代且η表示1至4的整数；或-基团NR1R2，其中Rl和R2是这样的R1和R2中的一个表示氢原子或烷基且Rl和R2 中的另一个表示氢原子、环烷基、杂环烷基或烷基，所述环烷基、杂环烷基或烷基任选取代有烷氧基或杂环烷基或NR3R4 ；或可替换地，Rl和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个或多个选自0、S、N和NH的其它杂原子的3-至10-元环状基团，所述环状基团包括它可能含有的NH在内任选被取代；其中NR3R4是这样的R3和R4可相同或不同，表示氢原子或烷基或杂环烷基，所有这些基团任选取代有选自下述的一个或多个可相同或不同基团烷氧基或杂环烷基或NH2、 NH烷基或N(烷基)2 ；或可替换地，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个或多个选自0、S、N和NH的其它杂原子的3-至10-元环状基团，所述环状基团包括它可能含有的NH在内任选被取代；所有上面定义的环烷基、杂环烷基和苯基以及可由Rl和R2与它们所连接的氮原子形成的环状基团或R3和R4与它们所连接的氮原子形成的环状基团任选取代有一个或多个选自卤素原子以及下述基团羟基、烷氧基、NH2、NHAlk, N(Alk) 2，以及烷基、杂环烷基、 CH2-杂环烷基、苯基、CH2-苯基和杂芳基，其中在所述烷基、杂环烷基、CH2-杂环烷基、苯基、CH2-苯基或杂芳基中，所述烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基本身任选取代有一个或多个选自卤素原子以及下述基团羟基、含有1至4个碳原子的烷基和含有1至4个碳原子的烷氧基、NH2、NHAlk 和 N(Alk) 2 ；所述式(I)的产物为任意可能的外消旋形式、对映异构的异构体形式或非对映异构的异构体形式，也为所述式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成Τττ . ο
4.前述权利要求中任一项的式(I)的产物，其中二、Ra和X具有前述权利要求中任一项定义的意义，且A表示NH或S ；W表示氢原子；任选取代有杂环烷基或NR3R4的烷基；或基团C0R，其中R表示 -环烷基或烷基，所述环烷基或烷基任选取代有基团NR3R4或烷氧基； -0-苯基或0- (CH2) η-苯基，所述苯基任选被取代且η表示1至2的整数；或 -基团NR1R2，其中Rl和R2是这样的R1和R2中的一个表示氢原子、环烷基或烷基且 Rl和R2中的另一个表示氢原子、烷基，所述烷基任选取代有杂环基团或NR3R4 ；或可替换地，Rl和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个或多个选自0、S、N和NH的其它杂原子的环状基团，所述环状基团包括它可能含有的NH在内任选被取代；其中NR3R4是这样的R3和R4可相同或不同，表示氢原子或烷基；或可替换地，R3和 R4与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个或多个选自0、S、N和NH的其它杂原子的环状基团，所述环状基团包括它可能含有的NH在内任选被取代；所有上面定义的环烷基、杂环基和苯基以及可由Rl和R2与它们所连接的氮原子形成的环状基团或R3和R4与它们所连接的氮原子形成的环状基团任选取代有一个或多个选自卤素原子以及下述基团羟基、烷氧基、NH2、NHAlk, N(Alk) 2，以及烷基和苯基，后面的基团烷基和苯基本身任选取代有一个或多个选自卤素原子以及下述基团羟基、含有1至4个碳原子的烷基和含有1至4个碳原子的烷氧基、NH2、NHAlk和N(Alk) 2 ；所述式(I)的产物为任意可能的外消旋形式、对映异构的异构体形式或非对映异构的异构体形式，也为所述式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
5.前述权利要求中任一项的式(I)的产物，其中A表示NH，所述基团二、Ra、X和W 选自所有前述权利要求中任一项对这些基团定义的所有意义，所述式(I)的产物为任意可能的外消旋形式、对映异构的异构体形式或非对映异构的异构体形式，也为所述式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
6.前述权利要求中任一项的式(I)的产物，其中A表示S，所述基团二、Ra、X和W选自所有前述权利要求中任一项对这些基团定义的所有意义，所述式(I)的产物为任意可能的外消旋形式、对映异构的异构体形式或非对映异构的异构体形式，也为所述式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
7.前述权利要求中任一项的式(I)的产物，其对应于式(Ia)或(Ib)
8.前述权利要求中任一项的式(I)的产物，其中二表示双键，对应于式(I”)的产物
9.前述权利要求中任一项的式(Ia)的产物，其中二表示双键，对应于式(I”a)的产
10.前述权利要求中任一项的式(Ib)的产物，其中二表示双键，对应于式(I、)的产
11.前述权利要求中任一项的式(I)的产物，其中二表示单键或双键，Ra表示-0-环烷基或-NH-环烷基，所述-0-环烷基或-NH-环烷基任选取代有羟基、烷氧基或-0-C0-R5基团； X表不S ； A表示S ；加成盐。W表示氢原子；任选取代有杂环烷基的烷基；或基团C0R，其中R表示 -环烷基或烷基，所述环烷基或烷基任选取代有基团NR3R4或烷氧基； -0-苯基；或-基团NR1R2，其中Rl和R2是这样的一个表示氢原子且另一个表示任选取代有杂环烷基的烷基；其中NR3R4是这样的R3和R4可相同或不同，表示氢原子或烷基； R5表示含有至多6个碳原子的烷基或含有至多6个碳原子的环烷基； 所述式(I)的产物为任意可能的外消旋形式、对映异构的异构体形式或非对映异构的异构体形式，也为所述式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐
12.前述权利要求中任一项的式(I)的产物，对应于下述化合物N--(6-116-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并4,3-b哒嗪-3--基]硫基}-1,3-苯并噻P坐--2-基)环丙烷甲酰胺1--(6-116-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并4,3-b哒嗪-3--基]硫基}-1,3-苯并噻P坐--2-基)-3_[2-(吗啉-4-基)乙基]脲1--(6-116-(环戊基氧基)[1，2，4]三唑并4,3-b哒嗪-3--基]硫基}-1,3-苯并噻P坐--2-基)-3_[2-(吗啉-4-基)乙基]脲1--(6-116-(环庚基氧基)[1，2，4]三唑并4,3-b哒嗪-3--基]硫基}-1,3-苯并噻P坐--2-基)-3_[2-(吗啉-4-基)乙基]脲N--(6-116-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并4,3-b哒嗪-3--基]硫基}-1,3-苯并噻P坐--2-基)乙酰胺1--(6-116-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并4,3-b哒嗪-3--基]硫基}-1,3-苯并噻P坐--2-基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲N--(6-116-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并4,3-b哒嗪-3--基]硫基}-1,3-苯并噻P坐--2-基)环丙烷甲酰胺N--W-({6-[(反式-4-羟基环己基)氨基[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺N--(6-116-(环丙基氨基)[1，2，4]三唑并4,3-b哒嗪-3--基]硫基}-1,3-苯并噻P坐--2-基)环丙烷甲酰胺1--(6-116-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并4,3-b哒嗪-3--基]硫基}-1,3-苯并噻P坐--2-基)-3_[2-(吗啉-4-基)乙基]脲1--(6-116-(环丙基氨基)[1，2，4]三唑并4,3-b哒嗪-3--基]硫基}-1,3-苯并噻P坐--2-基)-3_[2-(吗啉-4-基)乙基]脲N--(6-116-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并4,3-b哒嗪-3--基]硫基}-1,3-苯并噻P坐--2-基)乙酰胺(6-116-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]哒嗪--3-基]硫基}_-1,3-苯并噻P坐--2-基)氨基甲酸苯酯1--(6-116-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3--基]硫基}-1,3-苯并噻P坐--2-基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲6-116-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]哒嗪_3_基]硫基}_N-[2_(吡咯烷-1-基)乙基]-1，3-苯并噻唑-2-胺N-(6-116-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]哒嗪_3_基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-基)-2-甲氧基乙酰胺N-(6-116-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]哒嗪_3_基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-基)-N2，N2- 二甲基甘氨酰胺N-(6-116-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]哒嗪_3_基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-基)-3-甲基丁酰胺N-(6-116-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]哒嗪_3_基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-基)-3-甲氧基丙酰胺6-116-(环戊基氧基)[1，2，4]三唑并W，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-胺N-(6-116-(环戊基氧基)[1，2，4]三唑并W，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺N-(6-116-(环戊基氧基)[1，2，4]三唑并W，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺6-116-(环庚基氧基)[1，2，4]三唑并W，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-胺N-(6-116-(环庚基氧基)[1，2，4]三唑并W，3-b]哒嗪_3_基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-基)乙酰胺反式-环丙烷羧酸4- {[3- ({2-[(环丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基}硫基) [1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基]氨基}环己酯N-W-({6-[(反式-4-羟基环己基)氨基][1，2，4]三唑并[4,3-b]哒嗪_3_基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺3-[(2_氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基]-N-环丙基[1，2，4]三唑并W，3_b]哒嗪-6-胺N-(6-116-(环丙基氨基)[1，2，4]三唑并W，3-b]哒嗪_3_基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-基)乙酰胺N-(6-116-(环丙基氨基)[1，2，4]三唑并W，3-b]哒嗪_3_基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-基)-3-甲氧基丙酰胺N-(6-116-(环丙基氨基)[1，2，4]三唑并W，3-b]哒嗪_3_基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-基)-N2，N2- 二甲基甘氨酰胺3-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基]-N-环己基-7，8-二氢[1,2,4]三唑并[4， 3-b]哒嗪-6-胺(6-116-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并W，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-基)氨基甲酸乙酯2-氯-N-(6-U6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺N-(6-116-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]哒嗪_3_基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-基)-N2-环丙基甘氨酰胺6-[(6-{14-(三氟甲基)环己基]氧基}[1，2，4]三唑并W，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-胺N-(6-116-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并W，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2- (4-乙基哌嗪-1-基)乙酰胺N-(6-116-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并W，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-N2，N2- 二乙基甘氨酰胺N-(6-116-(环庚基氧基)[1，2，4]三唑并W，3-b]哒嗪_3_基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺1-(6-{[6-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]哒嗪_3_基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-基)-3- [3-(吗啉-4-基)丙基]脲1-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]哒嗪_3_基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-基)-3- [3-(吗啉-4-基)丙基]脲1-(6-116-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并W，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3- [2-(吗啉-4-基)乙基]脲1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-{6-[(6-114-(三氟甲基)环己基]氧基} [1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲N-(6-116-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]哒嗪_3_基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-基)-2-环丙基乙酰胺N-(6-116-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并W，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺外消旋-顺式/反式-N-{4-[(3-{[2-({[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3_苯并噻唑-6-基]硫基} [1，2，4]三唑并W，3-b]哒嗪-6-基)氧基]环己基} 乙酰胺N-{6-[(6-114-(三氟甲基)环己基]氧基} [1，2，4]三唑并[4,3-b]哒嗪_3_基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺1-[6-({6-[(反式-4-羟基环己基)氧基][1，2，4]三唑并[4,3-b]哒嗪_3_基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3- [2-(吗啉-4-基)乙基]脲6-116-( 二环[3. 1.0]己-3-基氧基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]哒嗪 _3_ 基]硫基}-1， 3-苯并噻唑-2-胺3-[(2_氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基]-N-环丁基[1，2，4]三唑并W，3_b]哒嗪-6-胺N-(6-U6-( 二环[3. 1.0]己-3-基氧基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]哒嗪 _3_ 基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁烷甲酰胺外消旋-6_({6-[(反式-2-氟环己基)氧基][1，2，4]三唑并[4,3-b]哒嗪_3_基} 硫基)-1，3-苯并噻唑-2-胺外消旋-N_{6-[(6-{[(反式-2-氟环己基]氧基} [1，2，4]三唑并W，3-b]哒嗪_3_基) 硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺N-(6-116-(环丁基氨基)[1，2，4]三唑并W，3-b]哒嗪_3_基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺N-(6-U6-( 二环[3. 1.0]己-3-基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3_b]哒嗪 _3_ 基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺外消旋-N2，N2-二乙基-N-[6-({6-[(反式-2-氟环己基)氧基][1，2，4]三唑并[4， 3-b]哒嗪_3_基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]甘氨酰胺外消旋-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-{6-[(6-{[反式-2-氟环己基]氧基} [1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}乙酰胺外消旋-N-{6-[(6-{[反式-2-氟环己基]氧基} [1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪_3_基) 硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基} -2-(吗啉-4-基)乙酰胺N-(6-116-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并W，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺外消旋-2- (4-环丙基哌嗪-1-基)-N- {6- [ (6- {[反式-2-氟环己基]氧基} [1，2，4] 三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}乙酰胺N-(6-116-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并W，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2- (4-环丙基哌嗪-1-基)乙酰胺N-(6-116-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并W，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2- (1，1- 二氧化硫吗啉-4-基)乙酰胺N-(6-116-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并W，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)乙酰胺N-(6-116-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并W，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-甲氧基丙酰胺N-(6-116-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并W，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(3，3-二氟哌啶-1-基)乙酰胺外消旋-顺式/反式-l-{6-[(6-{[3-甲基环己基]氧基} [1，2，4]三唑并[4, 3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基} -3- [2-(吗啉-4-基)乙基]脲外消旋-顺式/反式-N-{6-[(6-{[3-甲基环己基]氧基} [1，2，4]三唑并[4, 3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺外消旋-顺式/反式-l-[6-({6-[(4-甲基环己基)氧基][1，2，4]三唑并[4, 3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3- [2-(吗啉-4-基)乙基]脲N-(6-116-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪_3_基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-基)-3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺外消旋-顺式/反式-N-W-({6-[ 甲基环己基)氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)_1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺N-(6-116-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪_3_基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚烷-6-甲酰胺N-(6-116-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪_3_基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-基)-3-(吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺外消旋-N_{6-[(6-{[反式-2-甲基环戊基]氧基} [1，2，4]三唑并W，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺外消旋-1-{6-[(6-{[反式-2-甲基环戊基]氧基}[1，2，4]三唑并w，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基} -3- [2-(吗啉-4-基)乙基]脲N-(6-116-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]哒嗪_3_基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺1-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]哒嗪_3_基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-基)-3-氧杂环丁烷-3-基脲夕卜消旋—顺式/反式"I" {6-[ (6- {[3-甲基环戊基]氧基} [1，2，4]三唑并[4，3_b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基} -3- [2-(吗啉-4-基)乙基]脲外消旋-顺式/反式-N-{6-[(6-{[3-甲基环戊基]氧基} [1，2，4]三唑并W，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑_2_基}环丙烷甲酰胺，以及所述式(I)的产物与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
13.制备前述权利要求中任一项的式(I)的产物的方法。
14.制备前述权利要求中任一项的式(I)的产物的方法，其中A表示NH。
15.制备前述权利要求中任一项的式(I)的产物的方法，其中A表示S。
16.权利要求1至12中任一项的式(I)的产物，以及所述式(I)的产物与药用无机酸和有机酸的加成盐或与药用无机碱和有机碱的加成盐，其作为药物。
17.权利要求12的式(I)的产物，以及所述式(I)的产物与药用无机酸和有机酸的加成盐或与药用无机碱和有机碱的加成盐，其作为药物。
18.药物组合物，其含有作为活性成分的至少一种权利要求1至12中任一项的式(I) 的产物或其药用盐或其前药，以及药用载体。
19.权利要求1至12中任一项的式(I)的产物或其药用盐在制备用于抑制激酶蛋白 MET及其突变体形式的活性的药物中的用途。
20.权利要求19的用途，其中激酶蛋白位于细胞培养物中。
21.权利要求19或20的用途，其中激酶蛋白位于哺乳动物中。
22.权利要求1至12中任一项的式(I)的产物在制备用于治疗或预防选自下述的疾病的药物中的用途血管增生障碍、纤维变性疾病、“肾小球系膜”细胞增生障碍、代谢障碍、变态反应、哮喘、血栓形成、神经系统疾病、视网膜病、牛皮癣、类风湿性关节炎、糖尿病、肌肉变性和癌症。
23.权利要求1至12中任一项的式(I)的产物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
24.权利要求23的用途，用于治疗实体瘤或液体瘤。
25.权利要求23或M的用途，用于治疗对细胞毒素剂耐受的癌症。
26.权利要求23至M中一项或多项的用途，用于治疗原发肿瘤和/或转移，特别用于治疗在胃癌、肝癌、肾癌、卵巢癌、结肠癌或前列腺癌、肺癌(NSCLC和SCLC)、恶性胶质瘤、甲状腺癌、膀胱癌或乳腺癌中，在黑素瘤、淋巴或骨髓造血肿瘤中、在肉瘤中、在脑癌中、在喉癌中、在淋巴系统癌症中、在骨癌和胰腺癌中的原发肿瘤和/或转移。
27.权利要求1至12中任一项的式(I)的产物在制备用于癌症化疗的药物中的用途。
28.权利要求1至12中任一项的式(I)的产物在制备以单独或联用方式用于癌症化疗的药物中的用途。
29.权利要求1至12中任一项的式(I)的产物，其用作激酶抑制剂。
30.权利要求1至12中任一项的式(I)的产物，其用作MET抑制剂。
31.作为新工业产品的式E’、Ml、M2、M3和N的合成中间体
全文摘要
本发明涉及新的式(I)产物，其中为单键或双键；Ra为-O-环烷基或-NH-环烷基；X为S、SO或SO2；A为NH或S；W为H、烷基或COR，其中R为环烷基、烷基、烷氧基、O-苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n＝1至4或NR1R2，其中R1为H或烷基且R2为H、环烷基、杂环烷基或烷基，或R1、R2与N形成任选含有O、S、N和/或NH的环，所有所述基团任选被取代；其中所述产物可为任意的异构体或盐形式，所述式(I)产物可用作药物，特别是用作MET抑制剂。
文档编号C07D487/04GK102388029SQ201080015053
公开日2012年3月21日 申请日期2010年2月4日 优先权日2009年2月6日
发明者A.乌戈里尼, B.罗南, C.内梅切克, D.达莫, E.巴克, S.温茨勒 申请人:赛诺菲