专利名称：抗流感剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及可抑制A型流感病毒唾液酸酶、并因此是潜在的抗流感剂的化合物。
背景技术：
被流感病毒，特别是A型病毒感染，在几个世纪以来已对人类健康产生重大影响， 其中包括20世纪的三次大流行(HOrimOtO，KawaOka，2001)。疫苗可用来抵抗流感病毒，但只对特定的菌株有效。直到最近，治疗A型流感病毒感染的可选药物为基于金刚烷的M2离子通道蛋白抑制剂，即金刚乙胺和金刚烷胺(Douglas，1990)。然而据报导，这两种药物不仅具有明显的副作用，还导致抗药性流感病毒株的迅速出现。1999年以来，病毒表面唾液酸酶(神经氨酸酶，NA)的抑制剂已用于治疗和预防A 型和B型流感病毒感染。唾液酸酶在流感病毒的生命周期中起着重要的作用，其通过裂解细胞表面病毒附着的配体，促进子代病毒从被感染细胞表面的释放。唾液酸酶活性的抑制导致子代病毒在细胞表面的凝集，从而减少感染的传播(Palese, Compans, 1976)。尽管唾液酸酶具有快速抗原易突变性，但到二十世纪八十年代中期，研究中人们发现唾液酸酶活性部位的关键氨基酸(与底物和支撑框架接触的残基)在所有A型和B型流感病毒株的唾液酸酶中都是高度保守的(Varghese等，1992)。这一观察结果导致大量高效并有选择性的流感病毒唾液酸酶抑制剂的设计和开发(Rich等,2007),其中的两种,扎那米韦(zanamivir, von Itzstein等，1993)和奥司他韦羧酸酯(oseltamivir,Kim等，1993)至今都可以买到。 这两种抑制剂都是A型和B型流感病毒唾液酸酶的亚纳摩尔(sub-nanomolar)抑制剂。奥司他韦羧酸酯目前已被世界卫生组织(WHO)建议就A型(HlNl)流感病毒感染(治疗和预防)的药理管理而言，用作主要的抗病毒治疗(WHO指导方针，2007年8月)，并已被世界各国政府作为应对流感大流行爆发计划的一部分而储备。然而据报导，抗奥司他韦羧酸酯的流感病毒株已经在使用奥司他韦治疗的患者(Reece回顾，2007)以及近期野生鸟类种群中的流行株中出现。随着抗药性的增强，在最广泛使用的唾液酸酶抑制剂的疗效降低的阴影下，开发下一代唾液酸酶抑制剂的工作尤为重要。A型流感病毒唾液酸酶有2种系统发育完全不同的组-I组(N1、N4、N5、N8)和2组 (N2、N3、N6、N7、N9) (Russell等，2006)。在二十世纪，感染人类的A型流感病毒株携带的是 NI (I组)或N2(2组)唾液酸酶(虽然也有报导说少量人群感染的是N7病毒株)(Horimoto, Kawaoka, 2001)。携带I组唾液酸酶的A型流感病毒株引起了最具破坏性的二十世纪流感大流行(1914-1918(H1N1))。在过去的几年，禽流感病毒株H5N1菌株已引起全球的关注， 最近，已宣布包括HlNl菌株的流感大流行。这两个组的唾液酸酶最近被证明其结晶结构不同(Russell等，2006)。I组唾液酸酶在所谓的“ 150-环”中具有显著的构象柔性，这种情况一直可在2组唾液酸酶中的“闭合”构象中看到。在I组唾液酸酶中,在apo结构中(没有抑制剂或底物的结合)看到“开放”构象的150-环，形成比2组唾液酸酶潜力更大的活性/结合部位。迄今报导的以结构为基础进行的流感病毒唾液酸酶抑制剂的设计，已经通过使用A型流感病毒2组(N2和N9)唾液酸酶和B型流感病毒唾液酸酶的唾液酸酶的X射线晶体结构而实现。这些抑制剂显示出对A型流感病毒I组和2组唾液酸酶有类似的抑制力，然而，用来与具有150-环“开放”构象的I组唾液酸酶的结构结合的流感病毒唾液酸酶抑制剂尚未见有设计。
发明内容
本发明涉及新型的化合物，该化合物与具有“开放”构象的150-环的A型流感病毒I组唾液酸酶结合。同时，该化合物是A型流感病毒I组唾液酸酶的选择性抑制剂。本发明的第一方面提供一种通式(I)的化合物，该化合物是A型流感病毒I组唾
液酸酶的选择性抑制剂
权利要求
1. 一种通式(I)的化合物，该化合物是A型流感病毒I组唾液酸酶的选择性抑制剂
2.根据权利要求I所述的化合物，其中A为O。
3.根据权利要求I或2所述的化合物，其中X1为CO2H或P(O)(OH)2或其酯。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中X1为C02H。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中X2为烷基、芳烷基、烯基、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基或任选取代的烯基。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中X2为0R2、SR2,NR2R2'。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中X3'为氢，X3选自R3、OR3>NR3R3'、 NHC (NR3) N (R3) 2> N3> SR3,和任选取代的三唑，其中R3和R3'分别选自烷基、烯基、炔基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、-C(O)R8 或-S (O)2R8,其中R8选自任选取代的烷基和任选取代的烯基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中X4为-NR4R/，R4为任选取代的酰基，R4'为氢。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R4为酰基。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中X5代表CH2YR7、CHYR7CH2YR7或chyr7chyr7ch2 yr7,其中，Y为O、S，或NR/，以及X5基团中连续的Y的部分相同或不同，或其中，取代的YR7S= O、= N-OR7，或=CHR7，或其中，两个相邻的YR7基团共同形成环结构的一部分，其任选包括至少一个选自0、S和 N的杂原子，并可被任选取代；特别是，环氧化物，I-氮杂环丙烷，5或6元环状醚基团， 以及，R7和R/分别选自氢、任选取代的酰基、任选取代的磺酰基、-S(0)20H、-P(O) (OH)2、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳烷基，和任选取代的稀基。
11.一种通式(II)的化合物，该化合物是A型流感病毒I组唾液酸酶的选择性抑制剂
12.—种通式(III)的化合物，该化合物是A型流感病毒I组唾液酸酶的选择性抑制剂
13.—种化合物，选自5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-O-乙酰基-2，6-脱水_3，5_双脱氧-3_C_(丙烯-2'-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯，5_乙酸氛基-2,6_脱水-3, 5_双脱氧-3-C-(丙稀_2 ' _基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸，5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-O-乙酰基-2，6-脱水-3，5-双脱氧-3-C-(4，4-二甲基戊烯-2'-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯，5-乙酰氨基-2，6-脱水-3，5-双脱氧-3-C-(4，4-二甲基戊烯-2'-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸，5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-O-乙酰基-2，6-脱水-3，5-双脱氧-3-C- (3'-环己基-丙烯-2'-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯，5-乙酸氨基-2,6-脱水-3, 5-双脱氧-3-C-(3 '-环己基-丙烯-2' _基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸，5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-O-乙酰基_2，6-脱水-3，5-双脱氧-3-(-(3'-苯基-丙烯-2'-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯，5_乙酸氛基-2,6_脱水-3, 5_双脱氧-3-C-(3'-苯基-丙稀-2' _基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸，5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-O-乙酰基_2，6-脱水-3，5-双脱氧-3-(-(3'-对甲苯基-丙烯-2'-基)-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯酸甲酯(8d，R = 4-CH3ph)，5-乙酸氨基-2,6-脱水-3, 5-双脱氧-3_C_ (3'-对甲苯基-丙烯-2' _基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸，5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-O-乙酰基_2，6-脱水-3，5-双脱氧-3-(-(3' _(4_叔丁氧苯基)-丙烯-2'-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯，5_乙酸氛基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3_C_(3 ' -(4-叔丁氧苯基)_丙烯-2'-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸，5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-O-乙酰基_2，6-脱水-3，5-双脱氧-3-(-(3'-萘基-丙烯-2'-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯，5-乙酰氨基_2，6-脱水-3，5-双脱氧-3-C-(3'-萘基-丙烯-2'-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸，5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-O-乙酰基 _2，6-脱水-3，5-双脱氧-3-(-(4' -(3，4-二甲氧基苯基)-丁烯-2'-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯，5_乙酸氛基-2,6_脱水_3, 5_双脱氧-3-C- (4 ' _ (3, 4-二甲氧基苯基)-丁烯-2'-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸，5-乙酰氨基-3-C- (3丨-乙酰氧基丙基)-4，7，8，9-四-O-乙酰基-2，6-脱水-3，5-双脱氧-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯，5-乙酰氨基-3-C- (3 '-羟丙基)_2，6-脱水-3，5-双脱氧-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸，5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-O-乙酰-2，6-脱水-3，5-双脱氧-3-C-丙基-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯，5-乙酰氨基_2，6-脱水-3，5-双脱氧-3-C-丙基-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸， 5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-O-乙酰基-2，6-脱水-3，5-双脱氧-3-C-丙烯基-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯，5_乙酸氛基-2,6_脱水_3，5_双脱氧-3-C-(丙稀_2 ' _基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯，5-乙酰氨基_2，6-脱水-3，5-双脱氧-8，9-0-异亚丙基-3-C-(丙烯_2'-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯，5-乙酰氨基-2，6-脱水-3，5-双脱氧-4-0-乙基-8，9-0-异亚丙基-3_C_(丙烯-2'-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯，5-乙酰氨基-2，6-脱水-3，5-双脱氧-4-0-乙基-8，9-0-异亚丙基-3_C_(丙烯-2'-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯，5-乙酰氨基-2，6-脱水-3，5-双脱氧-4-0-乙基-3-C-(丙烯_2'-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸，2-甲基-(7，8，9-三-O-乙酰基-2，6-脱水-3，5-双脱氧-3-C-(丙烯-2’ -基)-D-甘油-D-塔罗糖-壬-2-烯酸甲酯)-[4，5-d]-2-噁唑啉，5-乙酰氨基-7，8，9-三-O-乙酰基-2，6-脱水-4-叠氮-3-C-(丙烯_2'-基)-3，4， 5-三脱氧-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯，5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-O-乙酰基-2，6-脱水-3，5-双脱氧-3-0-乙基-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯，5-乙酰氨基_2，6-脱水-3，5-双脱氧-3-0-乙基-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸，5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-O-乙酰基_2，6-脱水-3，5-双脱氧-3-0-(2'-叠氮乙基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯，以及5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-O-乙酰基-2，6-脱水-3，5-双脱氧-3-0-〔 2' -(4"-异丁基-〔I"，2"，3"〕三唑-I"-基)乙基〕-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯。
14.一种化合物，该化合物为根据权利要求1-13中任一项所述的任一个化合物的多价表现形式，包括通过一接头与一多价模板结合的多个所述化合物，。
15.一种药物组合物，包括根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，以及药学上可接受的载体。
16.一种预防或治疗被治疗者的流感的方法，包括对所述被治疗者施用根据权利要求 1-14中的任一项所述的化合物。
17.根据权利要求1-14中的任一项所述的化合物在制造用于预防或治疗流感的药物中的用途。
18.根据权利要求1-14中的任一项所述化合物在预防或治疗流感中的用途。
19.一种制备根据权利要求1-10中的任一项所述通式(I)的化合物的方法，包括步骤I)提供一种通式(IV)的化合物，其中5X2，X3, X4和X5如权利要求1-10中任一项所限定，并可被保护基保护，X6 SX1，或为可被改性以形成X1的官能团，其中X6可以但不限于选自CH0、CN、CH2OR' 噻唑，以及Z为可被活化以能实现β-消去的基团；
20.根据权利要求19所述的方法，其中Z是卤化物，消去在碱性条件下完成；或Z是卤化物，消去在重金属试剂的存在下完成；或 Z是酰氧基，消去在路易斯酸的条件下完成；或 Z是烷氧基，消去在乙酰解的条件下完成；或 Z是亚磷酸盐，消去在路易斯酸的条件下完成。
21.一种制备根据权利要求1-10中任一项所述通式(I)的化合物的方法，包括步骤I)提供一种通式(V)的化合物，
全文摘要
本发明涉及选择性地抑制A型流感病毒(1)组唾液酸酶、并因此是潜在的抗流感剂的化合物。
文档编号C07D405/06GK102612514SQ201080040870
公开日2012年7月25日 申请日期2010年7月16日 优先权日2009年7月16日
发明者杰弗里·克利福德·戴亚森, 桑托什·鲁德拉沃, 罗宾·汤姆森, 莫罗·帕斯克鲁提, 马克·冯伊兹思坦 申请人:格里菲斯大学