专利名称：用于合成米卡芬净及其衍生物的中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物合成领域，尤其是一种米卡芬净及其中间体的制备方法。
背景技术：
米卡芬净(Micafungin),又称FK462,结构式如下所示，是通过对Coleophomaempedri的天然产物进行改造,化学合成得到的新型棘白菌素类抗真菌药物；它对念珠菌如白念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌、克柔念珠菌和近平滑念珠菌有较好的抑制活性，对于曲霉也有良好的体外抑制活性。米卡芬净最早由日本藤泽公司开发，于2002年12月在日本上市,商品名为Fungusrd, 2005年3月通过美国FDA认证，目前仅被批准用于治疗食道念珠菌感染、骨髓移植及ADS患者中性粒细胞减少症的预防治疗。
权利要求
1.一种式I化合物的制备方法，其特征在于其包括如下步骤
2.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述式II所示α，β-不饱和酮化合物由包括如下步骤的方法制备
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于式III化合物由包括如下步骤的方法制备
4.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于N-羟基对甲苯磺酰胺由包括如下步骤的方法制备 将对甲苯磺酰氯I摩尔当量，三乙胺I. 2-3摩尔当量溶于去离子水中配制混合液A ;将盐酸羟胺2-5摩尔当量溶于四氢呋喃后，在冰浴冷却并剧烈搅拌下滴加到混合液A中；反应液升至室温继续搅拌2小时，反应完毕，分液，留取上层有机相；向有机相中加入5-15%浓度的稀盐酸，减压浓缩，析出大量白色固体，过滤后得N-羟基对甲苯磺酰胺。
5.如权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，R1为正戊基，R2为H或甲基。
6.如权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，由式II化合物合成式I化合物的具体反应条件为所述无机碱为碳酸钾或碳酸钠；所述的反应溶剂为甲醇或乙醇与水组成的混合溶剂，CV4的醇和水的体积比为6 1-12 I ;所述调节pH值的稀酸溶液浓度为5-15%。
7.如权利要求2-6任一项所述的制备方法，其特征在于，由式III化合物和式IV化合物合成式II所示α，β-不饱和酮化合物的具体反应条件为所述调节pH值的稀酸溶液浓度为5-15% ;所述Ch的醇为乙醇。
8.如权利要求3-7任一项所述的制备方法，其特征在于，由对羟基苯乙酮合成式III化合物的具体反应条件为无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种；后处理时加入的所述与水可以分层的有机溶剂选自石油醚、正己烷和乙酸乙酯中的一种或多种；反应温度为65 70°C。
9.如权利要求1-8任一项所述的制备方法，其特征在于，由式II所示α，β-不饱和酮化合物合成式I化合物过程中，所述调节反应液pH值步骤为将反应液pH值调节至.1.5-2. 5。
10.如权利要求2-9任一项所述的制备方法，其特征在于，由式III化合物和式IV化合物合成式II所示α，β-不饱和酮化合物过程中，所述调节反应液pH值步骤为将反应液pH值调节至I. 5-2. 5。
全文摘要
本发明提供了一种用于合成米卡芬净及其衍生物侧链的中间体化合物的制备方法，该方法是由α，β-不饱和酮化合物在N-羟基对甲苯磺酰胺和无机碱存在条件下发生反应实现的，该方法可以解决现有技术的不足，反应条件温和，整个反应过程中不需要加入昂贵的试剂，反应路线较短，可以方便地制得合成米卡芬净侧链的中间体化合物，而且反应收率较高。
文档编号C07D261/08GK102786488SQ20121027524
公开日2012年11月21日 申请日期2012年8月6日 优先权日2012年8月6日
发明者赵鑫 申请人:天津信汇制药股份有限公司