专利名称：一种高纯度环肽化合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种高纯度环肽化合物及其制备方法，也涉及到这种高纯度环肽化合物的用途。
背景技术：
真菌感染已经成为免疫缺陷病人发病率和死亡率居高不下的主要原因。在过去的20年里，霉菌感染的发病率显著增加。真菌感染的高危人群包括重症病人，外科病人以及那些患有HIV感染，血癌和其它肿瘤疾病的病人。那些经过器官移植的病人同样是真菌感染的闻危人群。棘球白素作为ー类新的抗真菌药物，在治疗由念珠菌或曲霉引起的感染方面效果良好。这类药物又以卡泊芬净和米卡芬净为代表。棘球白素类药物通过抑制I，3-β糖苷键的形成来抑制真菌，从而更好地减小了对人体的伤害，在高效的同时尽可能的降低了副作用，因此它们在使用过程中比传统抗真菌药更安全。FK463，又名米卡芬净钠，为如式II所示的化合物(R为钠离子)，由日本藤泽公司(Japan Fujisawa Toyama Co. ,Ltd,Takaoka Plant)开发，其商品名为米开民(Mycamine),目前作为静脉给药的抗真菌药在多个国家销售。它是以FR901379，如式III所示化合物(R为钠离子或氢离子)为前体通过酶解除掉侧链后得到FR179642，如式I所示化合物，(R为氢离子或钠离子)，(具体方法參见美国专利US5376634，EP0431350及中国专利CN1161462C，)然后经过化学修饰得到的，具体制备及纯化方法參见专利公开W09611210，W09857923, W02004014879。
权利要求
1.一种高纯度环肽化合物，其结构如式I所示，其特征在于，所述环肽化合物纯度大于等于99. O%，其中，R表示H或者能形成药学上可接受的盐的阳离子；
2.如权利要求I所述的高纯度环肽化合物，其特征在于，所述式I化合物的纯度用HPLC测定。
3.如权利要求2所述的高纯度环肽化合物，其特征在于，所述HPLC测定方法为 色谱柱ACE 3AQ, 150 X 4. 6mm，3 y m ; 流动相A 1000ml水，IOml甲醇，lOOyl三氟乙酸； B 600ml水，400ml甲醇，IOOiU三氟乙酸；流速0. 55ml/min ； 柱温50°C ； 梯度
4.如权利要求I所述的高纯度环肽化合物，其特征在于，所述高纯度环肽化合物中杂质A的含量小于等于0. 25%，所述杂质A在HPLC上的相对保留时间约为0. 45。
5.如权利要求I所述的高纯度环肽化合物，其特征在于，所述高纯度环肽化合物中杂质B的含量小于等于0. 25%，所述杂质B在HPLC上的相对保留时间约为0. 65。
6.如权利要求I所述的高纯度环肽化合物，其特征在于，所述高纯度环肽化合物中杂质C的含量小于等于0. 25%，所述杂质C在HPLC上的相对保留时间约为0. 88。
7.如权利要求I所述的高纯度环肽化合物，其特征在于，所述高纯度环肽化合物中杂质D的含量小于等于0. 20%，所述杂质D在HPLC上的相对保留时间约为I. 08。
8.如权利要求I所述的高纯度环肽化合物，其特征在于，所述高纯度环肽化合物中杂质E的含量小于等于0. 15%，所述杂质E在HPLC上的相对保留时间约为I. 29。
9.如权利要求I所述的高纯度环肽化合物，其特征在于，所述高纯度环肽化合物中杂质F的含量小于等于0. 15%，所述杂质F在HPLC上的相对保留时间约为I. 92。
10.如权利要求I所述的高纯度环肽化合物，其特征在于，所述高纯度环肽化合物中其他相关杂质含量均小于等于0. 10%，所述其他相关杂质指A-F以外可能存在的杂质。
11.如权利要求1-10任一所述的高纯度环肽化合物，其特征在于，所述式I化合物纯度和/或杂质含量的计算方法为在HPLC图中式I化合物和/或某个杂质的峰曲线下面积除以HPLC图的总曲线下面积。
12.—种制备如权利要求1-11任一所述的高纯度环肽化合物的方法，其特征在于，所述的方法包括步骤 (a)将如式I所示化合物粗品溶解在水或有机溶剂(i)的水性溶液中，控制溶解液pH; (b)通过降温和/或添加有机溶剂(i)得到所述高纯度环脂肽化合物。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)的溶解液pH控制在2.0-5. 0 ;优选 3. 5-4. 5。
14.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)溶解液中式I化合物的浓度为 10-500mg/ml。
15.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)和/或(b)中有机溶剂⑴选自C1-C4的低级醇；优选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种的混合物。
16.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)-(b)可以重复一次或一次以上。
17.—种如权利要求1-11任一所述的高纯度式I化合物的用途，其特征在于，用于制备高纯度的式II化合物；
18.—种如权利要求1-11任一所述的高纯度式I化合物的用途，其特征在于，用于制备治疗真菌感染的药物。
19.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中含有如权利要求1-11任一所述的高纯度式I化合物和药学上可接受的载体。
20.一种如权利要求19所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤 将如权利要求1-11任一所述的高纯度式I化合物和药学上可接受的载体混合，得到如权利要求19所述的药物组合物。
21.一种高纯度的环脂肽化合物，结构如式II所示，其特征在于，所述环脂肽化合物的纯度大于等于98. 8% ;其中，R表示H或者能形成药学上可接受的盐的阳离子。
22.如权利要求21所述的式II化合物，其特征在于，所述式II化合物的纯度用HPLC测定。
23.如权利要求21所述的式II化合物，其特征在于，所述的式II化合物中杂质6的含量小于0. 3%，其结构如式IV所示；其中，R表示H或者能形成药学上可接受的盐的阳离子；
24.如权利要求21所述的式II化合物，其特征在于，所述式II化合物中杂质7和8的总含量小于0. 5%,其结构如式V,式VI所示；其中,R表示H或者能形成药学上可接受的盐的阳离子；
25.如权利要求21所述的式II化合物，其特征在于，所述式II化合物中杂质9含量小于0.2%，其结构如式VII所示；其中，R表示H或者能形成药学上可接受的盐的阳离子；
26.如权利要求21所述的式II化合物，其特征在于，所述式II化合物中杂质10含量小于0.2%，其结构如式VIII所示；其中，R表示H或者能形成药学上可接受的盐的阳离子；
27.如权利要求21所述的式II化合物，其特征在于，所述式II化合物中杂质11的含量小于等于0. 15%，所述杂质11在HPLC上的相对保留时间约为0. 96。
28.如权利要求21所述的式II化合物，其特征在于，所述式II化合物中其他相关杂质含量均小于等于0. 02% ;所述其他相关杂质指杂质6-11以外可能存在的杂质。
29.一种制备权利要求21-28任一所述高纯度式II化合物的方法，其特征在于，使用如权利要求1-11任一所述的高纯度式I化合物作为原料，制备如式II所示的化合物。
30.一种如权利要求21-28任一所述的高纯度式II化合物的用途，其特征在于，用于制备治疗真菌感染的药物。
31.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中含有如权利要求21-28任一所述的高纯度式II化合物和药学上可接受的载体。
32.—种如权利要求31所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤 将如权利要求21-28任一所述的高纯度式II化合物和药学上可接受的载体混合，得到如权利要求31所述的药物组合物。
全文摘要
本发明公开了一种高纯度的环肽化合物，化学结构如式I所示，其中，R表示H或者能形成药学上可接受的盐的阳离子，纯度大于等于99.0％。还公开了上述高纯度环脂肽化合物的制备方法以及用途。
文档编号C07K7/56GK102627688SQ201210090338
公开日2012年8月8日 申请日期2012年3月30日 优先权日2012年3月30日
发明者何兵明, 刘石东, 唐志军, 季晓铭, 张兆利, 张晓 , 焦广俊, 王修胜 申请人:上海天伟生物制药有限公司