3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硝酸盐的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硝酸盐的制备方法，该方法包括将液体醇钠与甲脒盐酸盐进行接触后，再与式（1）所示的化合物接触，并得到4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶；将4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶与碱性水溶液接触后，再与二硫化碳及γ-氯代乙酰丙醇接触，并得到式（2）所示的化合物；将酸性水溶液与式（2）所示的化合物接触并得到式（3）所示的化合物；将式（3）所示的化合物与过氧化氢接触后，再与硝酸盐接触后，再与碱进行中和，然后固液分离得到3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硝酸盐。使用该获得的3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硝酸盐能够对去甲基硫胺素进行精确地定性和定量。
【专利说明】3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硝酸盐的制备方法【技术领域】
[0001]本发明涉及一种3-[ (4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硝酸盐的制备方法。
【背景技术】
[0002]3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4_甲基噻唑，又名去甲基硫胺素，其英文名称为:{3-[ (4-aminopyrimidin-5-yl) methyl] -5-( 2-hydroxyethyI )-4-methyI thiazolium-(desmethylthiamine)}，其结构式如下:
[0003]
【权利要求】
1.一种3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硝酸盐的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤: (1)将液体醇钠与甲脒盐酸盐进行接触，得到接触后的产物； (2)在环合反应条件下，将步骤(1)中得到的接触后的产物与式(I)所示的化合物进行接触，得到含有4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶的产物，将得到的含有4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶的产物进行固液分离得到4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)中，所述液体醇钠中的醇钠与甲脒盐酸盐的摩尔比为1-1.2:1。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，步骤(1)中，所述液体醇钠与甲脒盐酸盐进行接触的条件包括:接触温度为0-40°C，接触的时间为10-240分钟。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤(2)中，以步骤(1)中所述甲脒盐酸盐的摩尔量计，所述甲脒盐酸盐与步骤(2)中所述式(I)所示化合物的摩尔比为1:0.7-1.2。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其中，步骤(2)中所述环合反应条件包括:反应温度为40-80°C，反应时间为1-10小时；优选，步骤(2)中所述环合反应条件包括:反应温度为60-70°C，反应时间为2-5小时。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(3)中，相对于1g的所述4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶，所述碱性水溶液中碱的用量为0.007-0.02摩尔。
7.根据权利要求1或6所述的制备方法，其中，步骤(3)中所述碱性水解反应条件包括:反应温度为80-100°C，反应时间为0.5-2小时；所述碱性水溶液中碱的浓度可以为1 -1 Ommol/ml。
8.根据权利要求1或6所述的制备方法，其中，步骤(3)中所述碱性水溶液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液和氢氧化铵水溶液中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(4冲，以步骤(3冲所述4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶的重量计，相对于Ig的所述4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶，所述二硫化碳的用量为0.7-lg,所述Y-氯代乙酰丙醇的用量为1-1.4g。
10.根据权利要求1或9所述的制备方法，其中，步骤(4)中，所述缩合反应条件包括:反应温度为20-40°C,反应时间为1-6小时；优选,步骤(4)中所述缩合反应条件包括:反应温度为25-35°C，反应时间为3-5小时。
11.根据权利要求1或9所述的制备方法，其中，步骤(4)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇和丙醇中的一种或多种。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(5)中，相对于Ig的所述式(2)所示的化合物，所述酸性水溶液中的酸的用量为0.004-0.016摩尔。
13.根据权利要求1或12所述的制备方法，其中，步骤(5)中所述环合反应条件包括:反应温度为50-70°C，反应时间为1-3小时；所述酸性水溶液中酸的浓度为1-lOmmol/ml。
14.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(6)中，相对于Ig的所述式(3)所示的化合物，所述过氧化氢的用量为0.35-0.45g。
15.根据权利要求1或14所述的制备方法，其中，步骤(6)中所述氧化反应条件包括:反应温度为10-30°C，反应时间为3-24小时，pH为3-6 ;优选，步骤(6)中所述氧化反应条件包括:反应温度为15-25°C，反应时间为6-10小时，pH为4_5。
16.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(6)中，相对于Ig的所述式(3)所示的化合物，以硝酸根计的硝酸盐的用量为0.004-0.01摩尔。
17.根据权利要求1或16所述的制备方法，其中，步骤(6)中，将得到的含有3-[(4_氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硫酸盐的产物与硝酸盐接触的条件包括:接触温度为10_30°C，接触的时间为30-120分钟。
18.根据权利要求17所述的制备方法，其中，步骤(6)中，所述硝酸盐为硝酸钾、硝酸钠、硝酸锂、硝酸铵、硝酸锌和硝酸铜中的一种或多种。
19.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(7)中，所述碱为氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铵、碳酸锂、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铵和碳酸氢铵中的一种或多种。
【文档编号】C07D417/06GK103896935SQ201210579046
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2012年12月27日 优先权日:2012年12月27日
【发明者】万真, 郭军, 曾传经, 李生炎, 李全国, 余小兵 申请人:江西天新药业有限公司