一种罗米地辛的制备方法
【专利摘要】本发明涉及医药合成领域，公开了一种罗米地辛的制备方法。本发明基于固相合成的方法，首先让树脂与3-羟基-7-巯基-4-庚烯酸上的羧基偶联，而后将罗米地辛上4个氨基酸按顺序依次偶联，随后脱除羟基、环化成二硫键、酰胺键，形成罗米地辛。本发明所述方法最终制备的产品纯度大于99%，总收率大于30%，并且该方法操作简单，合成周期短，成本低，利于作为罗米地辛的大规模生产。
【专利说明】一种罗米地辛的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种罗米地辛的制备方法。
【背景技术】
[0002]罗米地辛，英文名为Romid印sin，其化学名称为(1S，4S，7Z, 10S, 16E, 21R)-7-乙叉基-4，21-二异丙基-2-氧杂-12，13-二硫-5，8，20，23-四氮杂双环[8，7,6] 二十三碳-16-烯-3，6，9，19，22-五酮，分子式为C24H36N4O6S2,是一种双环四肽，具有稳定的疏水结构，其结构中特有的二硫键是发挥活性的关键基团。2009年，罗米地辛获得美国食品药品管理局(FDA)批准，用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。其化学结构如下:
[0003]
【权利要求】
1.一种罗米地辛的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: 步骤1、在活化剂的作用下，树脂与3-羟基-7- (R)巯基-4-庚烯酸上的羧基偶联得到式I化合物； 步骤2、Fmoc-L-Val-OH与式I化合物上的羟基偶联，脱Fmoc保护基后，依次逐个将Fmoc-L-Thr-OH, Fmoc-D-Cys (R) -OH、Fmoc-D-Val-OH 进行多肽链延伸偶联，得到式 2 化合物； 步骤3、式2化合物脱除Fmoc保护基以及L-Thr残基侧链上的羟基得到式3化合物； 步骤4、式3化合物通过碘氧化法环化形成二硫键得到式4化合物； 步骤5、式4化合物裂解脱除树脂得到式5化合物； 步骤6、式5化合物上的羧基和D-Val残基的N端环化形成酰胺键得到罗米地辛；
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述巯基保护基为三苯甲基或乙酰胺基甲基。
3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述树脂为CTC Resin或Wang Resin。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤I具体为: 3-羟基-7- (R)巯基-4-庚烯酸溶解后加入DIPEA活化，然后和经洗涤、溶胀后的树脂进行偶联得到式I化合物。
5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤2具体为: Fmoc-L-Val-OH溶解后加入偶联剂和DMAP，然后和式I化合物偶联，用DBLK脱除Fmoc保护基，接着重复上述加入偶联剂和DMAP、加入氨基酸以及脱除Fmoc保护基的步骤，依次逐个完成Fmoc-L-Thr-OH、Fmoc-D-Cys (R) -OH、Fmoc-D-Val_0H的多肽链延伸的偶联，得到式2化合物。
6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤3具体为: 向式2化合物中加入三乙胺和溶解后的DMAP活化，然后滴加甲基磺酰氯反应1-5小时，接着再加入溶解后的DABCO反应1-5小时脱除整个羟基，最后用DBLK脱除Fmoc保护基得到式3化合物。
7.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤4具体为: 碘溶解后加入式3化合物反应1-4小时，然后经洗涤、收缩树脂、干燥后得到式4化合物。
8.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤5具体为: 向式4化合物中加入裂解试剂反应2小时，过滤，滤液用乙醚沉淀，收集沉淀即为式5化合物，所述裂解试剂为体积比TFA = H2O为95:5的混合裂解液、体积比TFA: EDT: PHOH: H2O为95:5:3:2的混合裂解液或体积比TFA: EDT: TIS: PHOH: H2O为80:5:5:5:5的混合裂解液。
9.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤6具体为: 式5化合物溶解后加入偶联剂和DIPEA反应2-5小时得到罗米地辛。
10.根据权利要求5或9所述制备方法，其特征在于，所述偶联剂为H0BT/DIC双体系偶联剂、PyBOP/HOBt双体系偶联剂或TBTU/HOBt双体系偶联剂。
11.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，在步骤6之后还包括纯化罗米地辛并制成罗米地辛醋酸盐工序，具体为: 将步骤6得到的罗米地辛加水稀释，然后通过RP-HPLC系统纯化获得罗米地辛纯品，接着以乙腈-醋酸溶液为流动相继续用RP-HPLC系统转盐，收集目的峰馏分进行浓缩、冻干即为罗米地辛醋酸盐。
【文档编号】C07K5/10GK103897029SQ201210579007
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2012年12月27日 优先权日:2012年12月27日
【发明者】肖庆, 潘俊锋, 马亚平, 袁建成 申请人:深圳翰宇药业股份有限公司