双功能酶制钳型分子的方法和用途
【专利摘要】本发明属于癌症治疗领域。更具体来说，它涉及作为有用试剂用于抑制细胞增殖性障碍，特别是以EGFR的活性过高和/或不适当活性为特征的障碍、包括EGFR相关癌症的化合物，以及治疗这些障碍的方法。
【专利说明】双功能酶制钳型分子的方法和用途
[0001]与相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求分别在2011年3月17日和2011年5月16日提交的美国临时申请系列号61/453，682和61/486，453的优先权，所述每个临时申请以其全部内容通过引用并入本文。
[0003]序列表
[0004]本申请含有通过EFS-Web以ASCII格式提交的序列表，并以其全部内容通过引用并入本文。所述ASCII拷贝在2012年3月14日产生，文件名为UPN-5734.txt，大小为8，152字节。
【技术领域】
[0005]本发明属于癌症治疗领域。更具体来说，它涉及作为有用试剂用于抑制细胞增殖性障碍，特别是以EGFR的活性过高和/或不适当活性为特征的障碍、包括EGFR相关癌症的化合物，以及治疗这些障碍的方法。
[0006]发明背景`
[0007]表皮生长因子受体(EGFR)是一种细胞表面受体，其针对的是细胞外蛋白配体的表皮生长因子家族(EGF家族)的成员。
[0008]引起EGFR过表达(被称为上调)或活性过高的EGFR的异常激活，已被暗示与癌症包括肺癌、肛门癌和多形性成胶质细胞瘤密切相关，并且已经作为几种抗癌治疗剂的靶点。EGFR或家族成员的突变、扩增或错误调控，已被暗示与所有上皮癌中的约30%相关。
[0009]将EGFR鉴定为癌基因，导致开发了针对EGFR的抗癌治疗剂。两种主要策略已被用于抑制异常的EGFR信号传导:受体胞外结构域的抗体靶向，和酪氨酸激酶结构域的小分子抑制。抗体方法提供高的靶特异性，但是由于治疗剂的蛋白质本质，在药物开发中存在着限制和挑战，包括成本和递送。西妥昔单抗和帕尼单抗是单克隆抗体抑制剂的实例。其他处于临床开发阶段的单克隆抗体是扎鲁目单抗、尼妥珠单抗和马妥珠单抗。单克隆抗体阻断细胞外配体结合结构域。在结合位点被阻断时，信号分子不再能够附连并激活酪氨酸激酶。
[0010]抑制异常EGFR信号传导的另一种方法是使用小分子抑制位于受体的细胞质一侧上的EGFR酪氨酸激酶。没有激酶活性时，EGFR不能激活自身，而所述自身激活是下游接头蛋白结合的先决条件。表面上，通过在依赖信号传导级联途径生长的细胞中暂停该途径，肿瘤增殖和迁移被减弱。吉非替尼、厄罗替尼和拉帕替尼(混合的EGFR和ERBB2抑制剂)是小
分子激酶抑制剂的实例。
[0011]
【权利要求】
1.一种多功能小分子化合物，其中一个官能团能够结合于由EGFR的残基G719-F723、V726、K745、L747、A755、E758、I759、D761、E762、C797、L799、D800、D837、R841、N842、D855、G857、L858、K875、P877之间的空腔所限定的EGFR的激酶结构域，以便模拟EGFR激酶结构域突变的药物敏化效应，并且同时另一个官能团能够结合于邻近的ATP结合位点，以便抑制异常的细胞增殖、分化或存活。
2.权利要求1的化合物，其在与EGFR相接触并使用酪氨酸特异性抗体测试时，与单独的EGFR在使用相同的酪氨酸特异性抗体测试时相比，提供总EGFR的提高的组成性磷酸化和/或Tyr845和/或Tyrl068的提高的组成性磷酸化，但是对Tyr992的组成性磷酸化仅有很小或没有影响。
3.权利要求1或2的化合物，其具有式I的结构:
4.权利要求1或2的化合物，其也是式III的化合物与式IV的化合物之间的反应的产物:
5.权利要求3或4的化合物，其中每个R1独立地是H、任选取代的C2_6炔基、任选取代的苯甲氧基或卤素。
6.权利要求3或4的化合物，其中每个R1独立地是Cl或F。
7.权利要求3或4的化合物，其中R2是H。
8.权利要求3的化合物，其中R3a是-NR2C(O) R5A。
9.权利要求4的化合物，其中R3b是-NR2C(O) R5B。
10.权利要求3或4的化合物，其中R4是H。
11.权利要求3的化合物，其中R5a是-CH2-S-R6-R7。
12.权利要求4的化合物，其中R5b是-CH2-CL
13.权利要求3的化合物，其中R1是乙炔基，η是1，R2是H，R3a是-NR2C(O) R5A, R4是H，并且 R5a 是-CH2-S-R6-R7。
14.权利要求4的化合物，其中R1是乙炔基，η是1，R2是H，R3b是-NR2C(O) R5B, R4是H，并且 R5b 是-CH2-Cl。
15.权利要求3的化合物，其中每个R1独立地是Cl或F，R2是H，R3a是-NR2C(O) R5A, R4是 H,并且 R5a 是-CH2-S-R6-R7。
16.权利要求4的化合物，其中每个R1独立地是Cl或F，R2是H，R3b是-NR2C(O) R5B, R4是 H,并且 R5b 是-CH2-Cl。
17.权利要求3-16任一项的化合物，其中R6是C6杂芳基，R7是含有1-3个杂原子并被R2取代以及被卤素取代的苯甲氧基取代的C5杂芳基。
18.权利要求3-16任一项的化合物，其中R6是连键并且R7是被至少一个-OH或-COOH取代的Cy-烷基。
19.权利要求18的化合物，其中R6是连键并且R7是CH2CH2OH或CH2CH2C00H。
20.权利要求3-16任一项的化合物，其中R6是连键并且R7是含有1-3个杂原子并被R2和-X-R8取代的C5杂芳基。
21.权利要求3-16任一项的化合物，其中X是S。
22.权利要求3-21 任一项的化合物，其中 R8 是-CH2COOR2、-CH(CH3) COOR2 或-CH2-CC3H7。
23.权利要求4的化合物，其中所述式IV的化合物是:
24.权利要求1或2的化合物，其具有下列结构或是其可药用盐:
25.一种药物组合物，其包含权利要求1-24任一项的化合物，所述化合物的量能够有效抑制以受体的活性过高和/或不适当活性为特征的细胞增殖性障碍。
26.权利要求1-24任一项的化合物，其用于治疗以表皮生长因子受体(EGFR)的活性过高和/或不适当活性为特征的细胞增殖性障碍。
27.—种抑制以受体的活性过高和/或不适当活性为特征的细胞增殖性障碍的方法，所述方法包括给药药学有效量的权利要求1-24任一项的化合物。
28.权利要求27的方法，其中所述细胞增殖性障碍是癌症。
29.权利要求27的方法，其中细胞增殖性障碍影响肛门、乳房、结肠、前列腺、肺、胰腺、卵巢或胃。
30.权利要求27的方法，其中患者是人类。
31.权利要求27的方法，其与以下相组合:向患者给药药学有效量的抗癌试剂、或对患者执行非药物疗法、或两者。
32.权利要求31的方法，其中权利要求1-13任一项的化合物和所述抗癌试剂同时给药。
33.权利要求31的方法，其中所述非药物疗法是手术、高血压化疗、基因疗法、热疗、低温疗法、光动力疗法、激光烧灼和/或放疗。
34.一种患有以表皮生长因子受体(EGFR)的活性过高和/或不适当活性为特征的疾病的患者的治疗方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者给药药学有效量的权利要求1-24任一项的化合物的步 骤。
35.权利要求34的方法，其中细胞增殖性障碍是癌症。
36.权利要求34的方法，其中细胞增殖性障碍影响肛门、乳房、结肠、前列腺、肺、胰腺、卵巢或胃。
37.权利要求34的方法，其中所述患者是人类。
38.权利要求34的方法，其与以下相组合:向患者给药药学有效量的抗癌试剂、或对患者执行非药物疗法、或两者。
39.权利要求34的方法，其中权利要求1-24任一项的化合物与所述抗癌试剂同时给药。
40.权利要求38的方法，其中所述非药物疗法是手术、高血压化疗、基因疗法、热疗、低温疗法、光动力疗法、激光烧灼和/或放疗。
41.权利要求39的方法，其中在手术移除起因于细胞增殖性障碍的肿瘤之后，给药权利要求1-24任一项的化合物。
【文档编号】C07D401/00GK103648500SQ201280023245
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2012年3月16日 优先权日:2011年3月17日
【发明者】马克·I·格林, 张洪涛, 艾伦·别列佐夫, 蔡征 申请人:宾夕法尼亚大学理事会