专利名称：一种琥珀酸美托洛尔的合成方法
技术领域：
本发明属于药物化学技术领域，更具体地说，涉及一种琥珀酸美托洛尔的合成方法。
背景技术：
美托洛尔是一种选择性3 I受体阻滞剂，是治疗高血压、冠心病慢性心力衰竭和心律失常的常用药物之一。美托洛尔属于2A类即无部分激动活性的P 1-受体阻断药(心脏选择性￠-受体阻断药)。它对P 1-受体有选择性阻断作用，无PAA (部分激动活性)，无膜稳定作用。美托洛尔无P受体激动作用，几乎无膜激活作用。P受体阻滞剂有负性变力和变时作用。美托洛尔的治疗可减弱与生理和心理负荷有关的儿茶酚胺的作用，降低心率、心排出量及血压。在应激状态下，肾上腺分泌的肾上腺素增加，美托洛尔不会妨碍生理性血管扩张。在治疗剂量，美托洛尔对支气管平滑肌的收缩作用弱于非选择性的P受体阻滞剂，该特性使之能与P 2受体激动剂合用，治疗合并有支气管哮喘或其他明显的阻塞性肺病的患者。美托洛尔的制备方法很多，而且大多数为化学合成方法，在国外大部分是采用全合成法，即先合成复杂的目标分子，再合成目标产物。而在国内主要是从基本的原料出发，按合成顺序合成目标产物。根据反应的原理以及所采用的基本原料的化学性质的不同，其反应类型主要可以归纳为如下几种:自交联型:
权利要求
1.一种琥珀酸美托洛尔的合成方法，有如下步骤: 1)4-(2-甲氧基乙基)苯酚为起始原料，与环氧氯丙烷在碱存在的条件下进行酚醚化反应，从而得到化合物Ml:
2.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤I)中4-(2-甲氧基乙基)苯酚与环氧氯丙烷的摩尔比为1:1-1.1 ;所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤2)中化合物Ml与异丙胺的摩尔比为1:1-3 ;所述的有机溶剂I为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、1，4- 二氧六环、四氢呋喃、DMF、二氯甲烷、或三氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤3)中美托洛尔与琥珀酸的摩尔比为1:0.5-0.8 ;所述有机溶剂2为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、1，4- 二氧六环、四氢呋喃、DMF、二氯甲烷、或三氯甲烷。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤I)中酚醚化的反应温度为30-80°C，反应时间为5-10小时。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤2)中胺化的反应温度为30-80°C，反应时间为3-10小时。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤3)中成盐的反应温度为30-80°C，析晶温度为10°C或25°C，时间为8-24小时。
8.一种琥珀酸美托洛尔的合成方法，包括如下步骤: 1)将氢氧化钠或氢氧化钾溶于纯化水中，搅拌使其充分溶解；然后加入4-(2-甲氧基乙基)苯酚，搅拌反应30分钟-1小时；再加入环氧氯丙烷，加热搅拌反应10小时，内温控制在30-80°C ;反应完毕，停止加热，加入乙酸乙酯进行萃取，有机相经无水硫酸镁干燥，过滤，滤液经减压蒸馏得化合物Ml ； 2)将化合物Ml加入有机溶剂I中，搅拌混合均匀，然后加入异丙胺，30-60°C搅拌反应3-10小时；反应完毕，将反应液转移至旋转蒸发仪中减压浓缩，浓缩液再加入石油醚冷却至10°C以下析出白色晶体，过滤得美托洛尔； 这里，所述的有机溶剂I选自无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、或三氯甲烷； 3)将美托洛尔与有机溶剂2加入玻璃反应釜中，搅拌加热至30-80°C，然后加入琥珀酸，搅拌至琥珀酸完全溶解；冷却至10°c或25°C，静置析晶8-24小时；过滤得到琥珀酸美托洛尔； 这里，所述的有机溶剂2选自无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、或三氯甲烷。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其中，步骤I)中氢氧化钠或氢氧化钾与纯化水的重量比为1:20 ;氢氧化钠或氢氧化钾与4- (2-甲氧基乙基)苯酚的摩尔比为1.1: I ；4-(2-甲氧基乙基)苯酚与环氧氯丙烷的摩尔比为1:1-1.1 ;乙酸乙酯与纯化水的体积比为 1:2。
10.根据权利要求8所述的合成方法，其中，步骤2)中化合物Ml与异丙胺的摩尔比为1:1-3 ;所述化合物Ml与有机溶剂I的重量百分比为1:1 ;所述化合物Ml与石油醚的重量百分比为1:2.5 ; 步骤3)中美托洛尔与琥珀酸的摩尔比为1:0.5-0.8 ;美托洛尔与有机溶剂2的重量百 分比为1:6。
全文摘要
本发明公开了一种琥珀酸美托洛尔的合成方法，主要有以下步骤1)以4-(2-甲氧基乙基)苯酚为起始原料，与环氧氯丙烷进行酚醚化反应；2)酚醚化产物在与异丙胺进行胺化反应得到美托洛尔；3)美托洛尔与琥珀酸成盐得到琥珀酸美托洛尔。本发明的合成方法，原料价廉易得，操作简便，适合工业化生产。
文档编号C07C213/04GK103102281SQ20131005508
公开日2013年5月15日 申请日期2013年2月20日 优先权日2013年2月20日
发明者米春来, 陈凯, 魏淑冬, 边玢, 姚文静, 龙永鹏 申请人:北京华素制药股份有限公司