饱和脂肪链醇，地塞米松和His-Gly-Glu的缀合物，其制备，纳米结构及应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了式lOa-f代表的6种饱和脂肪链醇修饰的地塞米松-His-Gly-Glu缀合物，在饱和脂肪链醇中n=7，9，11，13，15，17。公开了它们的制备方法。公开了它们的纳米结构。公开了它们的免疫抑制活性，抗炎活性及镇痛活性。公开了它们不存在骨质疏松副作用。本发明通过lOa-f对脾淋巴细胞丝裂原增殖反应的抑制作用以及对小鼠耳后心肌移植后的存活时间，表明它们具有优秀的免疫抑制作用。研究10a-f对小鼠二甲苯致炎的耳肿胀度，表明它们具有优秀的抗炎作用。研究lOa-f对小鼠热辐射思尾时间的影响，表明它们具有优秀的镇痛作用。研究lOa-f对小鼠股骨的影响，表明它们没有骨质疏松副作用。因而10a-f在制备免疫抑制药物中具有广泛的应用前景。
【专利说明】饱和脂肪链醇，地塞米松和H i s-G I y-G I u的缀合物，其制 备，纳未结构及应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及式10a-f代表的6种饱和脂肪链醇修饰的地塞米松-His-Gly-Glu缀 合物，在饱和脂肪链醇中η = 7,9,11，13,15,17,涉及它们的制备方法，涉及它们的纳米结 构，涉及它们的免疫抑制，抗炎及镇痛活性，涉及它们的骨质疏松副作用。本发明通过l〇a-f 对脾淋巴细胞丝裂原增殖反应的抑制作用以及对小鼠耳后心肌移植后的存活时间，表明它 们具有优秀的免疫抑制作用，研究l〇a-f对小鼠二甲苯致炎的耳肿胀度，表明它们具有优 秀的抗炎作用，研究l〇a-f对小鼠热辐射甩尾时间的影响，表明它们具有优秀的镇痛作用， 研究10a-f对小鼠股骨的影响，表明它们没有骨质疏松副作用。因而10a-f在制备免疫抑 制药物中具有广泛的应用前景。本发明属于生物医药领域。
[0002]
【权利要求】
1. 式10a-f代表的6种具有免疫抑制活性的饱和脂肪链醇修饰的地塞米 松-His-Gly-Glu 缀合物，式中 η = 7,9,11，13,15,17。
2. 权利要求1的10a-f代表的6种具有免疫抑制活性的饱和脂肪链醇修饰的地塞米 松-His-Gly-Glu缀合物的制备方法，该方法包括以下步骤： (1) 在（Boc) 20和NaOH存在下将L-Gly转化为Boc-Gly ; (2) 在（Boc)2O和三乙胺存在下将L-His转化为Boc-His (Boc); (3) 在二环己基羰二亚胺（DCC)，N-羟基苯并三氮唑（HOBt)，无水四氢呋喃（THF)， N-甲基吗啉（NMM)存在下将Boc-Glu(OBzl)与饱和脂肪醇[CH3(CH2)nOH]缩合，生成饱和 Boc-Glu (OBzl)-O-(CH2) nCH3 ； (4) 在氯化氢的乙酸乙酯溶液（4M)中将B0c-Glu(OBzl)-O-(CH2)nCH 3脱除％(3,生成 Glu (OBzl)-O-(CH2) nCH3 ； (5) 在 DCC，HOBt，无水 THF，NMM 存在下将 Glu(0Bzl)-0-(CH2)nCH3 与 Boc-Gly 缩合，生 成 Boc-Gly-Glu (OBzl) -O- (CH2) nCH3 ; (6) 在氯化氢的乙酸乙酯溶液（4M)存在下将Boc-Gly-Glu(OBzl)-O-(CH2)nCH 3脱除 Boc，生成 Gly-Glu (OBzl) -0- (CH2) nCH3 ; (7) 在 DCC，HOBt，无水 THF，NMM 存在下将 Gly-Glu (OBzl) -0- (CH2) nCH3 与 Boc-His (Boc) 缩合，生成 Boc-His (Boc) -Gly-Glu (OBzl) -0- (CH2) nCH3 ; (8) 在氯化氢的乙酸乙酯溶液（4M)存在下将B0c-His(B0c)-Gly-Glu(OBzl)-O-(CH 2) nCH3 脱除 Boc，生成 His-Gly-Glu (OBzl)-O-(CH2) nCH3 ; (9) 将 His-Gly-Glu (OBzl) -0- (CH2) nCH3 氢解，生成 His-Gly-Glu-O- (CH2) nCH3 ; (10) 在4-二甲氨基吡啶（DMP)，无水THF存在下将地塞米松与丁二酸酐缩合，生成地 塞米松3-羧基丙酸酯； (11) 在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐（HCPEDC)，无水二甲基甲 酰胺（DMF)，NMM存在下将地塞米松3-羧基丙酸酯与N-羟基琥珀酰亚胺（HOSu)缩合，生成 地塞米松3-N-甲酰琥珀酰亚胺基丙酸酯； (12) 在无水DMF，NMM存在下将地塞米松3-N-甲酰琥珀酰亚胺基丙酸酯与 His-Gly-Glu-O- (CH2) nCH3缩合，生成地塞米松 3-甲酰-His-Gly-Glu-O- (CH2) nCH3丙酸酯。
3. 权利要求1的10a-f代表的6种具有免疫抑制活性的饱和脂肪链醇修饰的地塞米 松-His-Gly-Glu缀合物的纳米结构。
4. 权利要求1的10a-f代表的6种具有免疫抑制活性的饱和脂肪链醇修饰的地塞米 松-His-Gly-Glu缀合物的免疫抑制活性。
5. 权利要求1的10a-f代表的6种具有免疫抑制活性的饱和脂肪链醇修饰的地塞米 松-His-Gly-Glu缀合物的抗炎活性。
6. 权利要求1的10a-f代表的6种具有免疫抑制活性的饱和脂肪链醇修饰的地塞米 松-His-Gly-Glu缀合物的镇痛活性。
7. 权利要求1的10a-f代表的6种具有免疫抑制活性的饱和脂肪链醇修饰的地塞米 松-His-Gly-Glu缀合物的消失的骨质疏松副作用。
8. 权利要求1的10a-f代表的6种具有免疫抑制活性的饱和脂肪链醇修饰的地塞米 松-His-Gly-Glu缀合物在制备免疫抑制药物中的应用。
9. 权利要求1的10a-f代表的6种具有免疫抑制活性的饱和脂肪链醇修饰的地塞米 松-His-Gly-Glu缀合物在制备微乳或脂质体靶向药物中的用途。
【文档编号】C07K1/02GK104211761SQ201310225684
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2013年6月5日 优先权日:2013年6月5日
【发明者】彭师奇, 赵明, 吴建辉, 王玉记, 董翘巧 申请人:首都医科大学