一种甾类肌松药的精制方法
【专利摘要】本发明公开了一种甾类肌松药的精制方法，先将其与水、酸混合，得到酸式盐的水溶液，用有机溶剂A洗涤。然后将酸式盐的水溶液碱化，再用有机溶剂A萃取碱化后的水溶液，将收集的萃取有机溶剂A干燥，过滤，浓缩至小体积，搅拌下慢慢滴入有机溶剂B中，过滤，干燥得到精制品。本发明工艺简单，可控性好，可操作性强，易于工业化实现和生产，只需经过一次成盐碱化操作，杂质含量明显降低，工业化生产时具有较好的经济效益，能显著提高生产效率。
【专利说明】一种留类肌松药的精制方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种留类肌松药的精制方法。
【背景技术】
[0002]维库溴铵和罗库溴铵为留类肌松药，为中效非去极化肌松药，通过与乙酰胆碱受体竞争性结合产生作用。主要作为全麻辅助用药，用于全麻时的气管插管及手术中的肌肉松弛。罗库溴铵是留类非去极化型肌松药，欧洲专利EP0287150中公开了它的合成方法和用途。W00044334公开了罗库溴铵与其它传统肌松药组成的复方注射剂。US5767112罗库溴铵的肠外给药组合物含有肌松药和重量比为2-30%，且等离子点不大于7的两性离子物质，组合物的PH值为5.2-5.6。DE19903894公开了一种含有维库溴铵和罗库溴铵且具有协同作用的复方制剂。W005068487公开了罗库溴铵的中间体及其制备方法，以及通过该中间体制备罗库溴铵的方法。US2006009485该专利涉及罗库溴铵纯化的方法，即采用对罗库溴铵加热去烷基化，得到去烷基化的罗库溴铵，然后重结晶纯化，再加合成罗库溴铵。US2006058275该专利涉及制备一种纯的稳定的固体粉末的罗库溴铵的方法:将其中间体与过量的溴代烷化物反应，然后反应混合物倒入到搅拌的抗溶剂中(结晶)，沉淀分离，干燥湿的固体，用缓冲水溶液溶解，除去挥发的溶剂，收集干燥产品。US2006058276 —种制备纯的罗库溴铵的方法，将其中间体与过量的溴代烷化物反应，然后反应混合物倒入到搅拌的抗溶剂中(结晶)，分离湿的沉淀，干燥产品。US4894369公开了采用通过碱性氧化铝柱层析的方法纯化罗库溴铵，此方法需耗费大量有机溶剂，操作繁杂，工时长，收率低，成本高，不适合工业化生产。US2005/0159398，CN2006102000552, CN200710201922 先后对US4894369进行了改进，主要是通过控制后期水解反应的条件，加强水解反应的选择性，但主要针对的是3位羟基被乙酰化后产生的双乙酰化物杂质。然而按照现有的技术制备的罗库溴铵中含有多种杂质。
【权利要求】
1.一种维库溴铵或罗库溴铵的精制方法，其特征在于包括以下步骤: (1)将具有以下结构的维库溴铵或罗库溴铵与水、酸混合，得到维库溴铵酸式盐I或罗库溴铵酸式盐II的水溶液；
2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，维库溴铵或罗库溴铵与酸的摩尔比为1:0.5?1:1.5，优选为有机酸。
3.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，维库溴铵或罗库溴铵与水的重量比为 1:2 ?1:15。
4.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，酸式盐I或II制备过程(I)所用酸为草酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、枸橼酸、酒石酸、马来酸、苹果酸或琥珀酸的水溶液。
5.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，维库溴铵或罗库溴铵制备过程(2)所用的溶剂A为卤代烷烃，优选为氯代烷烃。
6.根据权利要求5所述的精制方法，其特征在于，其中氯代烷烃为二氯甲烷、三氯甲烧。
7.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，维库溴铵或罗库溴铵与溶剂A的重量体积(g/ml)比为 1:5-1:75。
8.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，维库溴铵或罗库溴铵制备过程(2)所用的碱化试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠的水溶液。
9.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，维库溴铵或罗库溴铵制备过程(2)所用的有机溶剂B为无水乙醚、乙酸乙酯。
10.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，维库溴铵或罗库溴铵与维库溴铵或罗库溴铵制备过程(2)所用的有机溶剂B的重量体积比(g/ml)为1:5-1:50。
【文档编号】C07J43/00GK103435675SQ201310441226
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2013年9月25日 优先权日:2013年9月25日
【发明者】张庆, 赵红卫, 汪淼, 郑华章, 田峦鸢, 李仕群, 郑炜, 李莉娥, 徐华斌, 晏涛 申请人:宜昌人福药业有限责任公司