一种前列素药物杂质的制备方法
【专利摘要】本发明属于药物合成领域，具体涉及一种前列素类系列化合物关键杂质的新制备方法，该方法是以（-）α-蒎烯、硼氢化钠、三氯化硼作为原料，先制备手性还原剂，再将前列素类系列化合物的中间体——前体酮手性催化还原，即可得到该目标杂质；利用本发明提供的方法使该杂质的合成简便易行，收率高，光学纯度好，为工业化生产前列素系列产品的质量研究及杂质定量控制提供了较好的杂质对照品，图1为杂质A’的HPLC图谱。
【专利说明】一种前列素药物杂质的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物合成领域，涉及一种前列素药物杂质的制备方法，具体涉及一种前列素药物关键杂质前列素S-手性醇的制备方法。
【背景技术】
[0002]拉坦前列素(Latanoprost)、曲伏前列素(Travoprost)、贝美前列素(Bimatoprost)目前是用于临床用于治疗青光眼的一线药物，它们主要用于降低对其他降眼压制剂不能耐受或不够敏感的(多次用药无法达到目标眼内压值)的开角型青光眼及高眼压症患者的眼内压。
[0003]文献中提及到的拉坦前列素、曲伏前列素、贝美前列素的一个主要杂质为前列素S-手性醇。传统的合成经验做法是采用非手性催化还原羰基，如下:
[0004]
【权利要求】
1.一种如结构式I所述的前列素S-手性醇的制备方法，其特征在于:制备上述前列素S-手性醇的原料包括如结构式II的前列素手性醇前体酮、(-)α菔烯、硼氢化钠、三氯化硼溶液。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于:三氯化硼溶液包括有三氯化硼的二氯甲烷溶液、三氯化硼的正己烷溶液、三氯化硼的四氢呋喃溶液。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于:投料配比为:(-)-α-菔烯:硼氢化物:三氯化硼=6:1~3:1~3 (mol/mol)。
4.根据权利要求1至3任一所述方法，其制备方法包括: 氮气保护下，反应瓶中加入硼氢化钠、(_) α菔烯、硼氢化钠、三氯化硼溶液，在10°C下反应l_2h，升温至30~40°C，反应lh。降温至-25~-15°C，加入前列素手性醇前体酮，搅拌反应8-12h。TLC检测反应完毕后，反应液减压浓缩，浓缩液加入水，乙酸乙酯，分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分液，乙酸乙酯层加入无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液减压浓缩，经柱层析纯化得到油状物，即为前列素S-手性醇。
5.一种如结构式I所述的前列素S-手性醇，作为标准品或对照品用于前列素系列产品的质量控制。
【文档编号】C07D307/935GK103601708SQ201310670375
【公开日】2014年2月26日 申请日期:2013年12月11日 优先权日:2013年12月11日
【发明者】朱毅, 苏专专, 刘传志, 周峰, 沈媫, 陈国华 申请人:武汉武药科技有限公司