取代的吡啶并嘧啶化合物及其作为flt3抑制剂的用途
【专利摘要】本发明公开了式(I)的化合物和用于抑制激酶包括脾酪氨酸激酶的方法。还公开了通过对个体施用治疗有效量的式(I)的化合物治疗激酶介导的疾病或病症的方法。式(I)
【专利说明】取代的吡啶并嘧啶化合物及其作为FLT3抑制剂的用途
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2012年3月22日提交的美国临时专利申请第61/614, 274号的权益 和优先权，其全部内容通过引用的方式并入本文。
[0003] 发明背景
[0004] FLT3 (FMS样酪氨酸激酶3,又称为Flk2)是III型受体酪氨酸激酶（RTK)家族的一 员，在造血干细胞的增殖和分化中起重要的作用。在急性髓性白血病（AML)、急性淋巴细胞 白血病（ALL)、肥大细胞增多症以及胃肠道间质瘤（GIST)中发现该受体的激活突变和过表 达。除了激活突变以外，过表达野生型FLT3的自分泌或旁分泌配体刺激可导致恶性表型。
[0005] 用于FLT3的配体由骨髓基质细胞和其它细胞表达，且与其它生长因子协同加强 以刺激干细胞、祖细胞、树突细胞和自然杀伤细胞的增殖。FLT3涉及造血功能障碍，其是包 括骨髓增生障碍如血小板增多、原发性血小板增多症（ET)、特发性骨髓外化生（agnogenic myeloid metaplasia)、骨髓纤维化（MF)、髓样化生性骨髓纤维化（MMM)、慢性特发性骨髓 纤维化（MF)和真性红细胞增多症（PV)的前恶性障碍、细胞减少以及前恶性骨髓增生异 常综合征。恶性血液病包括白血病、淋巴瘤（非霍奇金淋巴瘤）、霍奇金病（也叫霍奇金淋 巴瘤）和骨髓瘤例如急性淋巴细胞性白血病（ALL)、急性髓性白血病（AML)、急性早幼粒细 胞白血病（APL)、慢性淋巴细胞性白血病（CLL)、慢性粒细胞白血病（CML)、慢性中性粒细胞 白血病（CNL)、急性未分化白血病（AUL)、间变性大细胞淋巴瘤（ALCL)、幼淋巴细胞白血病 (PML)、青少年骨髓单核细胞性白血病（JMML)、成人T细胞ALUAML伴骨髓三系细胞异常增 生（AML/TMDS)、混合谱系白血病（MLL)、骨髓增生异常综合征（MDS)、骨髓增生障碍（MPD)、 多发性骨髓瘤（MM)和髓系肉瘤。成人和儿童时期白血病中都已记录有FLT3的异常表达， 包括急性髓性白血病（AML)、AML伴骨髓三系细胞异常增生（AML/TMDS)、急性淋巴细胞白血 病（ALL)和骨髓增生异常综合征（MDS)。
[0006] FLT3受体还在大部分的树突细胞祖细胞中表达，并且刺激该受体引起这些祖 细胞增殖并分化为树突细胞（DC)。由于树突细胞是T细胞介导的免疫应答包括自体反 应性免疫应答的主要抑制剂，因此FLT3抑制是下调DC介导的炎性和自身免疫应答的机 制。一项研究示出FLT3抑制剂CEP-701有效地降低多发性硬化小鼠模型实验性自身免 疫性脑脊髓炎（EAE)中的髓鞘丢失。在患有朗格汉斯组织细胞增生症（Langerhans cell histocytosis)和系统性红斑狼疮的患者的血清中发现高水平的FLT3配体，这进一步表明 那些自身免疫疾病中树突细胞祖细胞的调节异常中的FLT3信号传导（Rolland et al.，J. Immunol.，2005, 174:3067-3071)。
[0007] 原癌基因受体酪氨酸激酶（RTK)MER(又称为MERTK、Nyk和Tyro 12)是MER/AXL/ TYR03受体激酶家族中的一员。在造血谱系内，MER在树突细胞、单核细胞/巨噬细胞、NK细 胞、NKT细胞、巨核细胞和血小板中表达。然而，MER不在正常淋巴细胞中表达。在T细胞ALL 的研究中，证明MER的异位表达促进淋巴细胞性白血病和淋巴瘤的发展。E2A-PBX1+B-ALL 中也已证明MER RNA表达。已知MER激活包括Akt和Erk 1/2的抗凋亡信号蛋白。此外， 最近的微阵列研究鉴定出作为在血清剥夺的条件下促进HEK-293细胞成活的基因的MER配 体gas6。儿科B细胞ALL中发现MER的异位表达。抑制MER阻止Erk 1/2的激活，通过促 进细胞凋亡增加 B-ALL细胞对体外细胞毒剂的敏感性，并延迟白血病小鼠模型中的疾病发 病时间。另外，发现MER和哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白（mTOR)信号通路之间的串扰。最近 MER 作为 ALL 的新型治疗靶点受到重视（Linger et al.，Blood, 2009, 114(13) :2678-87)。 MER的异常表达和激活为白血病细胞提供生存优势。而且，MER抑制可增强白血病细胞对细 胞毒剂的敏感性。
[0008] VEGFR3(血管内皮生长因子受体3,又称为FLT4、PCL)是血管内皮生长因子（VEGF) C和D的VEGFR 1、2、3家族的酪氨酸激酶受体，在淋巴内皮的淋巴管生成和维持中起重要 作用。VEGF是参与血管新生（angiogenesis)和血管生成（vasculogenesis)调节的信号 蛋白。还已知VEGF-C/VEGFR-3轴不仅能由淋巴内皮细胞表达，还能由各种人类肿瘤细胞表 达。淋巴内皮细胞中VEGF-C/VEGFR-3轴的激活可通过增加肿瘤内及周围的淋巴血管的形 成（淋巴生成）来促进转移。VEGF-C/VEGFR-3轴在白血病细胞增殖、存活以及对化疗的抗性 中起着关键的作用。此外，发现激活的VEGF-C/VEGFR-3轴增强癌细胞移动性和侵袭能力， 促进几种类型的实体瘤如胃癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、前列腺癌、卡 波西肉瘤、头部和颈部鳞状细胞癌、子宫内膜癌和间皮瘤中的癌细胞转移（Su et al.，Br. J. Cancer. 2007 96 (4):541-5)。
[0009] Aurora-B (又称为丝氨酸/苏氨酸激酶12和ARK2)，Aurora家族A、B、C中的一 种，是细胞内丝氨酸/苏氨酸激酶，已知其直接参与调节极性纺锤体微管的分裂，并且是有 丝分裂期间出现胞质分裂的关键调节子。Aurora B的重要靶点是组蛋白H3,其是染色体浓 缩的关键调节子。Aurora激酶与人类癌症进展有很密切的联系。在许多癌症如前列腺癌、 结肠癌、胰腺癌、乳腺癌和甲状腺癌中观察到Aurora A和B的过表达。还发现恶性血液细 胞包括来自急性髓性白血病（AML)、急性淋巴细胞性白血病（ALL)和慢性髓细胞样白血病 (CML)的那些异常表达 Aurora A 和 B 激酶（Ikezoe et al·，Blood, 2006, 108:563a)。
[0010] 蛋白激酶对于治疗一系列人类疾病的新型治疗剂例如格列卫（Gleevec)和特罗 凯（Tarceva)是有吸引力的且已证明的靶点。由于FLT-3、MER、VEGFR和Aurora-B激酶与 许多人类癌症特别是白血病和淋巴瘤的关联以及其在这些癌症细胞增殖中起到的作用，因 此特别受到关注。
[0011] W02011053861公开了对多种激酶包括但不限于FLT3(FMS样酪氨酸激酶）表现抑 制活性的激酶抑制剂。
[0012] 因此，仍需要鉴别出对FLT3酶具有有效活性、对其它激酶有更高选择性并具有对 治疗FLT3相关疾病有利的良好药代动力学特性（profile)的其它化合物。
[0013] 发明概述
[0014] 本发明提供了式I的化合物，以及其各自的立体异构体、异构体的混合物或药学 上可接受的盐，
[0015]
[0016] 其中：
【权利要求】
1. 式（I)的化合物，
其中： R1是可选地由R3取代的芳基、芳基焼基、Cg-Ce环焼基或Cg-Ce环焼基甲基； R3独立地是氣、氯、漠、楓、Q-Ce焼基或CFg ; X 是 F、Cl、Br、I、CH3 或 CF3 ; Y是氯、漠、楓、-C1-C3焼基或苯基； R2是Cs-Q环焼基或C4-C,杂环焼基，其中Cs-Q环焼基在碳原子处可选地由1或2个 R4取代，且其中C4-C7杂环焼基具有选自氮、氧、硫、讽或亚讽的1或2个杂原子，且独立地在 碳处由R 4取代或在氮处由R5取代； R4是轻基、轻基（Ci-Ce)焼基、氨基、氨基化-Ce)焼基、NHCi-Cs焼基、N(Ci-C3焼基）2、 焼基或团素； R5是H、Ci-C3焼基或C(0)Ci-C3焼基，其中C1-C3焼基可选地由1-3个氣原子取代； 或其药学上可接受的盐。
2. 如权利要求1所述的化合物，其中Ri表示可选地由R2取代的苯基、予基、环己基、环 戊基、环己基甲基或环戊基甲基。
3. 如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R2表示氮处被R5取代的脈巧或化 咯焼。
4. 如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R5是甲基、己基、H氣己基或异丙基。
5. 如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R3表示H或F。
6. 如权利要求5所述的化合物，其中所述化合物是8-漠-2-((l-甲基脈巧-4-基） 氨基）-4-((3-苯氧基苯基）氨基）化巧并[4, 3-d]嚼巧-5化H)-丽盐酸盐或 8-漠-4-((3-(3-氣代苯氧基）苯基）氨基）-2-(Q-甲基脈巧-4-基）氨基）化巧并 [4, 3-d]嚼巧-5化H)-丽盐酸盐。
7. 如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中Y代表漠。
8. 如权利要求1所述的化合物，其中X代表氣或甲基。
9. 如权利要求8所述的化合物，其中所述化合物是8-漠-4- ((3-氣-4-苯氧基苯基） 氨基）-2-(a-甲基脈巧-4-基）氨基）化巧并[4, 3-d]嚼巧-5化H)-丽盐酸盐。
10. 权利要求1所述化合物的同分异构体。
11. 药物制剂，包含权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，结 合药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
12. 权利要求1所定义的化合物或其药学上可接受的盐用于制备可通过抑制化T3、 MER、VEGRF3和Aurora-B酶来治疗的疾病的药物的用途。
13. 权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗恶性血液病，例如白血 病、淋己瘤（非霍奇金淋己瘤）、霍奇金病（也叫霍奇金淋己瘤）和骨髓瘤例如急性淋己细 胞性白血病（A化)、急性髓性白血病（AML)、急性早幼粒细胞白血病（APL)、慢性淋己细胞性 白血病（化L)、慢性粒细胞白血病（CML)、慢性中性粒细胞白血病（CNL)、急性未分化白血病 (AUL)、间变性大细胞淋己瘤（ALCL)、幼淋己细胞白血病（PML)、青少年骨髓单核细胞性白 血病（JMML)、成人T细胞ALL、AML伴骨髓H系细胞异常增生（AML/TMDS)、混合谱系白血病 (MLL)、骨髓增生异常综合征（MDS)、骨髓增生障碍（MPD)、多发性骨髓瘤（MM)和髓系肉瘤； 成人和儿童时期白血病中都已记录有化T3的异常表达，包括急性髓性白血病（AML)、AML 伴骨髓H系细胞异常增生（AML/TMDS)、急性淋己细胞白血病（ALL)和骨髓增生异常综合征 (MD 巧。
14. 权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗自身免疫性疾病如自 身免疫性脑脊髓炎、多发性硬化、朗格汉斯组织细胞增生症和系统性红斑狼疮。
15. 权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗恶性实体瘤如胃癌、乳 腺癌、非小细胞肺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、前列腺癌、卡波西氏肉瘤、头部和颈部鱗状细胞 癌、子宫内膜癌和间皮瘤。
16. 治疗由化T3、MER、VEGRF3或Aurora-B介导的疾病或病症的方法，所述方法包括 对有需要的个体施用有效量的权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的 丈h ITTT. 〇
17. 如权利要求16所述的方法，其中所述化合物是单独施用或与一种或多种其它治疗 剂联合施用。
18. 如权利要求16或权利要求17所述的方法，其中所述化合物通过静脉内给药、皮下 注射给药、吸入、口服给药、直肠给药、肠胃外给药、玻璃体内给药、肌内给药、鼻内给药、经 皮给药、局部给药、眼部给药、眼内给药、口腔给药、气管内给药、支气管给药或舌下给药进 行施用。
【文档编号】C07D471/04GK104428298SQ201380025782
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年3月15日 优先权日:2012年3月22日
【发明者】金宏宇, 李希奎, 宋浩俊, 李宰奎, 高钟盛, 金政浩, 金世园, 李任勇 申请人:盖诺斯克公司, 奥斯克技术有限公司