一种3,4,5-三甲氧基苯甲醛的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种重要医药化工中间体3，4，5-三甲氧基苯甲醛的制备方法。以1，2，3-三甲氧基苯为原料，经取代反应、氧化反应，经处理，获得3，4，5-三甲氧基苯甲醛晶体。此工艺采用全新工艺路线，所用原料廉价易得，环保安全，降低环境毒性，工艺过程易于操作，条件温和，能耗低，适合工业化生产。
【专利说明】
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学药物中间体的制备，具体的说是一种3,4,5_三甲氧基苯甲醛的 制备方法。 -种3,4,5-三甲氧基苯甲醛的制备方法
【背景技术】
[0002] 3,4,5-三甲氧基苯甲醒，CAS N0. 86-81-7，其化学名称为3,4， 5Trimethoxybenzaldehyde，分子式为C1(lH 1204,分子量为196. 2。白色至微黄色针状结晶，略 溶于水，可溶于甲醇、乙醇、丙酮、苯、甲苯、氯仿、四氯化碳、1，1，2-三氯乙烷、三氯乙烯等有 机溶剂，熔点为74-75°C。3,4, 5-三甲氧基苯甲醛是五倍子、塔拉等没食子单宁的一种衍生 产物，也可用作磺胺增效剂、抗菌增效剂TMP的重要中间体，是重要的有机合成中间体，广 泛用于药物合成等领域，近年来，随着下游产品技术的开发，用途越来越广。
[0003] 有关3,4, 5-三甲氧基苯甲醛制备工艺报道很多。
[0004] 中国专利CN1057254A报道，将没食子单宁经酸、碱或酶的水解，得到没食子酸，经 硫酸二甲酯甲基化和酯化得到3,4,5_三甲氧基苯甲酸甲酯，再与水合肼回流反应，得到3， 4, 5-三甲氧基苯甲酰肼，经赤血盐氧化得到产品3,4, 5-三甲氧基苯甲醛。
[0005] 目前工厂中多使用一锅法，即没食子单宁先不经水解，而是在同一反应釜中直接 甲基化、水解和酯化，产生3,4,5_三甲氧基苯甲酸甲酯，再与水合肼回流反应，得到3,4， 5-三甲氧基苯甲酰肼，经赤血盐氧化得到产品3,4, 5-三甲氧基苯甲醛。
[0006] 没食子单宁经水解得没食子酸，控制甲基化条件得3,4,5-三甲氧基苯甲酸，再经 二氯亚砜、五氯化磷、光气或双光气等氯化剂作用，得到3,4, 5-三甲氧基苯甲酰氯，再经氢 化还原或其它还原剂还原，得到产品3,4, 5-三甲氧基苯甲醛。此法为3,4, 5-三甲氧基苯 甲醛的传统合成路线，70年代后期已很少使用。
[0007] 由没食子单宁得到的没食子酸，经二氯亚砜等氯化剂的作用，得到没食子酰氯，再 经氨化处理得到没食子酰胺，经硫酸二甲酯的甲基化处理，得到3,4, 5三甲氧基苯甲酰胺， 在吡啶中经三氯氧磷、对甲苯磺酰氯等脱水剂的脱水处理，得到3,4,5_三甲氧基苯基腈， 在稀甲酸中铝镍合金催化还原，得到3,4,5_三甲氧基苯甲醛。此法合成路线较长，也很少 使用。
[0008] De Witt等报道，将3,4,5_三甲氧基苯甲酸与氯甲酸乙酯反应，可得到3,4,5_三 甲氧基苯甲酰氧基甲酸乙酯，经催化氢化，直接得到3,4, 5-三甲氧基苯甲醛，也可以氢化 至3,4, 5-三甲氧基苯甲醇，然后再用铬酸酐、次氯酸钠、高锰酸钾/相转移催化剂及其它氧 化剂氧化成3,4, 5-三甲氧基苯甲醛。
[0009] 张荣久等报道，将香兰醛直接使用液溴或碘进行取代，得到香兰醛的卤化物，再经 甲醇钠的甲氧基化，转化为紫丁香醛，再经硫酸二甲酯甲基化，得到产品3,4,5_三甲氧基 苯甲醛。
[0010] 潘显等报道，对甲酚经溴化得到3, 5-二溴-4-羟基甲苯，如果在高温下进一步溴 化，可得到3, 5-二溴-4-羟基二溴化甲基苯，在同一反应釜中再加入一定量的水发生水解， 得到3, 5-二溴4羟基苯甲醛。随后再进行甲氧基化、甲基化，得到产品3,4, 5-三甲氧基苯 甲醛。
[0011] Formanek. K.报道，愈创木酚经轻甲基化反应得到4,6-二轻甲基愈创木酚，在Pd/ C催化剂存在下氧化成二醛，再经过氧化氢氧化得到3甲氧基-4, 5-二羟基苯甲醛，甲基化 处理后就得到3,4, 5-三甲氧基苯甲醛。
【发明内容】
[0012] 本发明的目的在于提供一种以1，2,3_三甲氧基苯为起始原料的3,4,5_三甲氧基 苯甲醛的制备方法。
[0013] 本发明采用如下技术方案：
[0014] 该3,4,5_三甲氧基苯甲醛的制备方法包括以下步骤：
[0015] (1)以1，2,3_三甲氧基苯为原料，在路易斯酸的催化活化作用下，加入乙醛酸和 盐酸，加热条件下，发生取代反应，生成1，2,3-三甲氧基苄基氯；
[0016] (2)待上述反应液冷却，向反应液中加水和有机溶剂萃取，静置分层，取有机相。向 有机相中加入乌洛托品和有机酸，发生氧化反应，反应液水洗，静置分层，取有机相减压浓 缩，冷却后，得到3,4,5_三甲氧基苯甲醛晶体。
[0017] 所述步骤（1)中，1，2,3_三甲氧基苯、路易斯酸、乙醛酸、盐酸的摩尔比为 1.0 : 0.1-1. 0 : 1.0-3. 0 : 1.0-3. 0。最适宜摩尔比为 1.0 : 0.4 : 1.5 : 1.5。
[0018] 所述步骤（1)中，可用路易斯酸为三氟甲磺酸盐、三氟化硼、氟化铌、氯化镍、氯化 铝、氯化铁。
[0019] 所述步骤⑴中，盐酸的浓度为20% -37%，最适宜浓度为35%。
[0020] 所述步骤（1)中，反应温度为40-KKTC，最适宜温度为70°C。
[0021] 所述步骤⑴中，反应时间为3-10h，最适宜反应时间为8h。
[0022] 所述步骤（2)中，1，2, 3-三甲氧基苄基氯与水、有机溶剂的重量比约为 1.0 : 5-20 : 5-20,最适宜重量比约为1.0 : 10 : 8。
[0023] 所述步骤⑵中，可用有机溶剂为石油醚、乙酸乙酯中的一种或两种。
[0024] 所述步骤（2)中，1，2,3_三甲氧基苄基氯与乌洛托品、有机酸的摩尔比约为 1.0 : 1.0-3.0 : 1.0-3.0。
[0025] 所述步骤（2)中，可用有机酸为乙酸、丙酸中的一种或两种。
[0026] 本发明的优点是：
[0027] 1、采用全新工艺路线，所用原料廉价易得，环保安全，降低环境毒性。
[0028] 2、工艺过程易于操作，条件温和，能耗低。
【专利附图】
【附图说明】
[0029] 附图为3,4,5_三甲氧基苯甲醛的合成反应式。
【具体实施方式】
[0030] 以下实施案例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
[0031] 实施例1 :
[0032] 在250mL玻璃三口瓶中加入16. 8gl，2, 3-三甲氧基苯，开启搅拌，加入催化剂三氟 甲磺酸钠7g，滴加35%盐酸溶液16mL，滴加乙醛酸8ml，加完后升温至70°C，反应8h。反应 结束后，待反应液冷却，加入l〇〇ml水和100ml石油醚萃取，分出下层水层。上层有层滴加 8ml乙酸，加入20g乌洛托品，常温搅拌反应2h，反应液水洗，静置分层，取有机相减压浓缩， 冷却后，得到3,4,5_三甲氧基苯甲醛晶体。收率68%，纯度85.0% (GC)。
[0033] 实施例2 :
[0034] 在250mL玻璃三口瓶中加入16. 8gl，2, 3-三甲氧基苯，开启搅拌，加入催化剂三氟 甲磺酸钠7g，滴加35%盐酸溶液16mL，滴加乙醛酸8ml，加完后升温至70°C，反应5h。反应 结束后，待反应液冷却，加入l〇〇ml水和100ml石油醚萃取，分出下层水层。上层有层滴加 8ml乙酸，加入20g乌洛托品，常温搅拌反应2h，反应液水洗，静置分层，取有机相减压浓缩， 冷却后，得到3,4,5_三甲氧基苯甲醛晶体。收率60%，纯度65. 5% (GC)。
[0035] 实施例3 :
[0036] 在250mL玻璃三口瓶中加入16. 8gl，2, 3-三甲氧基苯，开启搅拌，加入催化剂三氟 甲磺酸钠78，滴加35%盐酸溶液161^，滴加乙醛酸81111，加完后升温至501：，反应1011。反 应结束后，待反应液冷却，加入50ml水和50ml石油醚萃取，分出下层水层。上层有层滴加 8ml乙酸，加入20g乌洛托品，常温搅拌反应2h，反应液水洗，静置分层，取有机相减压浓缩， 冷却后，得到3,4,5_三甲氧基苯甲醛晶体。收率68%，纯度84.8% (GC)。
[0037] 实施例4 :
[0038] 在250mL玻璃三口瓶中加入16. 8gl，2, 3-三甲氧基苯，开启搅拌，加入催化剂三氟 化硼5g，滴加20%盐酸溶液28mL，滴加乙醛酸8ml，加完后升温至70°C，反应8h。反应结束 后，待反应液冷却，加入50ml水和50ml石油醚萃取，分出下层水层。上层有层滴加8ml乙 酸，加入20g乌洛托品，常温搅拌反应2h，反应液水洗，静置分层，取有机相减压浓缩，冷却 后，得到3,4,5_三甲氧基苯甲醛晶体。收率67%，纯度85. 1% (GC)。
[0039] 实施例5 :
[0040] 在250mL玻璃三口瓶中加入16. 8gl，2, 3-三甲氧基苯，开启搅拌，加入催化剂三氟 甲磺酸钠7g，滴加35%盐酸溶液16mL，滴加乙醛酸8ml，加完后升温至70°C，反应8h。反应 结束后，待反应液冷却，加入l〇〇ml水和100ml石油醚萃取，分出下层水层。上层有层滴加 6ml乙酸，加入15g乌洛托品，常温搅拌反应2h，反应液水洗，静置分层，取有机相减压浓缩， 冷却后，得到3,4,5_三甲氧基苯甲醛晶体。收率60%，纯度58. 7% (GC)。
【权利要求】
1. 一种3,4,5_三甲氧基苯甲醛的制备方法，其特征在于以1，2,3-三甲氧基苯为起始 原料，在路易斯酸的催化活化作用下，加入乙醛酸和盐酸，发生取代反应，生成1，2, 3-三甲 氧基苄基氯；待上述反应液冷却，向反应液中加水和有机溶剂萃取，静置分层，取有机相，向 有机相中加入乌洛托品和有机酸，发生氧化反应，反应液水洗，静置分层，取有机相减压浓 缩，冷却后，得到3,4,5三甲氧基苯甲醛晶体。
2. 根据权利要求1所述的3,4,5_三甲氧基苯甲醛合成方法，其特征在于所述1，2， 3_三甲氧基苯、路易斯酸、乙醛酸、盐酸的摩尔比为1.0 : 0.1-1. 0 : 1.0-3. 0 : 1.0-3. 0; 2,3_二甲氧基苄基氯与乌洛托品、有机酸的摩尔比约为1.0 : 1.0-3.0 : 1.0-3.0。
3. 权利要求1、2所述路易斯酸为三氟甲磺酸盐、三氟化硼、氟化铌、氯化镍、氯化铝、氯 化铁。
4. 权利要求1、2所述盐酸的浓度为20% -37%。
5. 根据权利要求1所述的3,4, 5-三甲氧基苯甲醛的合成方法，其特征在于所述的反应 温度为40KKTC。
6. 根据权利要求1所述的3,4, 5-三甲氧基苯甲醛的合成方法，其特征在于所述的反应 时间为3-10h。
7. 权利要求1、2所述有机溶剂为石油醚、乙酸乙酯中的一种或两种。
8. 权利要求1、2所述有机酸为乙酸、丙酸中的一种或两种。
【文档编号】C07C47/575GK104098451SQ201410222672
【公开日】2014年10月15日 申请日期:2014年5月26日 优先权日:2014年5月26日
【发明者】彭学东, 张梅, 赵金召, 申造 申请人:张家港威胜生物医药有限公司