一种雷贝拉唑钠的制备方法
【专利摘要】本发明提供一种雷贝拉唑钠的制备方法，包括以下4个步骤：1)在2-氟-3-氯-5三氟甲基吡啶和乙醇的混合溶剂中加入雷贝拉唑，调控温度为35℃-40℃；2)向反应液中加入无水碳酸钠、无水硫酸钠，直至反应液pH为8.0-10.0，保持温度35℃-40℃，搅拌反应2小时；3)继续加入正己烷，在35℃-40℃，搅拌反应2小时；4)固液分离、减压烘干即得；该方法工艺简单、产品纯度高、水分低、稳定性好。
【专利说明】一种雷贝拉唑钠的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，特别是涉及雷贝拉唑钠的制备方法。
【背景技术】
[0002] 雷贝拉唑钠于1998年12月由日本卫材公司（EisaiCo.，Ltd)推出。雷贝拉唑钠是 一种具有抗分泌作用的可逆性质子泵抑制剂，在体外其抗分泌活性比奥美拉唑强2-10倍， 作用时间比奥美拉唑短。雷贝拉唑钠治疗胃、食道反流性疾病、胃食道十二指肠溃疡同奥美 拉唑比有同样的效果，而比安慰剂、法莫替丁、雷尼替丁更有效。
[0003] 目前有关雷贝拉唑钠合成报道的文献很多，公开的合成专利有US5045552、 US20050234103、TO2006117802、US20080161579、TO2006024890、TO03101452 等。总结合成 雷贝拉唑钠的主要方法有：
[0004] (1)W003101452用氢氧化钠水溶液与雷贝拉唑反应，然后采用冻干的方法获得雷 贝拉唑钠。此方法直接将雷贝拉唑钠的水溶液在低温下冻干，即冻干法结晶。有效地减少 了有机溶剂的引入。但对雷贝拉唑的质量要求高，设备投资大并且动力成本高、生产周期长 导致生产批量难以放大，因而难以满足工业生产的要求。
[0005] (?US5〇45552、US2〇〇 5〇2341〇3、US2〇〇8〇l 6l579、TO2〇〇6〇24 89〇 等用氢氧化钠水溶 液或醇溶液与雷贝拉唑反应，然后反复浓缩，残留物再用其他溶剂结晶得雷贝拉唑钠。此方 法以水溶液或单一醇作溶剂反应。因雷贝拉唑钠在水和醇中有很大的溶解度，故产物析晶 需要多次浓缩。考虑到拉唑类产品有着因长时间蒸馏而分解、过氧化变色的特性，大生产上 较难实现；另外产物浓缩至糖浆状，容易黏附在反应釜壁和搅拌上，给后续加入溶剂结晶时 操作带来不便。
[0006] (3) W02006117802用氢氧化钠水溶液与雷贝拉唑反应，然后用二氯甲烷萃取，浓缩 二氯甲烷，用乙酸乙酯溶解浓缩物再加入惰性溶剂结晶。本发明研究人员经过试验发现： 由于雷贝拉唑钠在水中的溶解度远大于二氯甲烷，虽在萃取时用大量的氯化钠可使体系饱 和，但需用大量二氯甲烷提取，在分液时亦会发生乳化现象，需静置10小时以上才能清晰 分层。
[0007] (4)CN101704811涉及一种高纯度雷贝拉唑钠化合物及其制备方法，但通过此法制 备需要多次调节PH，操作较繁琐，在大生产中仍不可避免对拉唑类潜在的破坏性且树脂洗 脱生产成本较高。
[0008] (5)CN102993179公开了将雷贝拉唑与含有钠离子的碱性化合物溶于烷基醇类与 芳香烃类溶剂组成的混合体系中，充分反应；再向反应后溶液中加入烷烃类和/或醚类溶 齐U ;最后将混合液固液分离，得到雷贝拉唑钠的制备方法。该方法中，发明人实际使用了二 甲苯等对人体危害较大的溶剂，不利于生产人员的身体健康及环境保护。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于克服现有技术中存在的不足之处，提供一种工艺简单、产品纯 度高、水分低、稳定性好的雷贝拉唑钠的制备方法。
[0010] 具体来说一种雷贝拉唑钠的制备方法，包括以下步骤：
[0011] 1)在2-氟-3-氯-5三氟甲基吡啶和乙醇的混合溶剂中加入雷贝拉唑，调控温度 为 35°C _40°C ;
[0012] 2)向反应液中加入无水碳酸钠、无水硫酸钠，直至反应液pH为8. 0-10. 0,保持温 度35°C -40°C，搅拌反应2小时；
[0013] 3)继续加入正己烧，在35°C _40°C，搅拌反应2小时；
[0014] 4)固液分离、减压烘干，得雷贝拉唑钠。
[0015] 上述的制备方法中，步骤1)中2-氟-3-氯-5三氟甲基吡啶与乙醇的体积比例为 1 ： 1〇
[0016] 上述的制备方法中，，步骤2)无水碳酸钠、无水硫酸钠的投料质量比为1-2 : 1，； 优选为1. 5 : 1。
[0017] 在本发明的一个具体实施方案中，在步骤2)和3)之间进一步包含活性碳脱水处 理的步骤。所述的活性碳脱水处理的时间为0. 5小时。
[0018] 本发明提供的方法无需浓缩、萃取或冻干，直接与烷烃类溶剂混合即可使雷贝拉 唑钠固体析出，解决了传统制备工艺中存在的种种不足；同时，相比于CN102993179的方 法，本方法更加安全有效，所制备得到的雷贝拉唑稳定性更好。 具体实施例
[0019] 实施例1 :
[0020] 将在500ml2_氟-3-氯-5三氟甲基吡啶和乙醇混合溶剂（2-氟-3-氯-5三氟甲 基吡啶：乙醇为1 : 1)中加入30g雷贝拉唑，调控温度为36°C;向反应液中加入无水碳酸 钠1. 5g、无水硫酸钠 lg，测得反应液pH为8. 5,保持温度35°C -40°C，搅拌反应2小时。加 入lg活性炭脱色〇. 5小时，抽滤，加入400ml正己烷，在36°C搅拌反应2小时，抽滤，用适量 正己烷洗涤滤饼，烘干得类白色粉末31. 8g，收率97. 85%，纯度99. 9%。
[0021] 实施例2:
[0022] 将在500ml2_氟-3-氯-5三氟甲基吡啶和乙醇混合溶剂（2-氟-3-氯-5三氟甲 基吡啶：乙醇为1 : 1)中加入30g雷贝拉唑，调控温度为36°C;向反应液中加入无水碳酸 钠2g、无水硫酸钠 lg，测得反应液pH为9. 0,保持温度35°C -40°C，搅拌反应2小时。加入 1 g活性炭脱色〇. 5小时，抽滤，加入400ml正己烷，在36°C搅拌反应2小时，抽滤，用适量正 己烷洗涤滤饼，烘干得类白色粉末32. 3g，收率98. 00 %，纯度99. 9 %。
[0023] 实施例3 :
[0024] 将在500ml2_氟-3-氯-5三氟甲基吡啶和乙醇混合溶剂（2-氟-3-氯-5三氟甲 基吡啶：乙醇为1 : 1)中加入30g雷贝拉唑，调控温度为36°C;向反应液中加入无水碳酸 钠1. 2g、无水硫酸钠 lg，测得反应液pH为8. 0,保持温度35°C -40°C，搅拌反应2小时。加 入lg活性炭脱色〇. 5小时，抽滤，加入400ml正己烷，在36°C搅拌反应2小时，抽滤，用适量 正己烷洗涤滤饼，烘干得类白色粉末31. 5g，收率97. 95%，纯度99. 9%。
[0025] 实施例4 :稳定性及引湿性试验
[0026] 对照例1 (参照CN102993179实施例2制备雷贝拉唑钠）
[0027] 将20. Og(55. 7mmol)雷贝拉唑和20ml无水乙醇、160ml甲苯的混合溶剂加入反应 瓶中，搅拌下加入氢氧化钠3. 3g(82. 5mmol)，20-30°C搅拌反应2小时，加入活性炭lg搅拌 脱色0. 5小时，过滤，滤液加入正庚烷200ml在20-30°C搅拌2小时后升温至30-40°C搅拌1 小时，再冷却至20-30°C搅拌2小时后继续冷却至0-KTC搅拌3小时得到悬浊液，过滤，滤 饼用正庚烷50ml淋洗，所得滤饼60°C减压干燥12h得雷贝拉唑钠20. 0g，收率90. 4%，纯 度：99· 4%。
[0028] 对照例2 (参照CN102219777A实施例1制备雷贝拉唑钠）
[0029] 将氢氧化钠3. 34g(83. 5mmol)加入2-氟-3-氯-5三氟甲基吡啶300ml中20-30°C 搅拌至溶解，加入雷贝拉唑30. 0g(83. 5mmol)，52°C搅拌反应2小时，加入lg活性碳搅拌脱 色0. 5小时，抽滤，加入200ml正己烷，52°C搅拌反应2小时，抽滤，滤饼用50ml正己烷洗涤， 减压干燥12h得白色粉末30. 9g，收率97. 1 %，纯度99. 1 %。
[0030] 取本发明实施例1所得钠盐与对照例1及对照例2所得钠盐适量，置玻璃平皿中， 分别于条件为高温（60°C ±2°C )、强光照射（45001x±5001x)，高湿（92. 5%，RH)放置，分 别于第〇天、第5天、第10天、第15天、第20天取样，考察指标为外观、纯度（见表1-表 3)。
[0031] 表1高温（60°C ±2°C )条件影响因素试验结果
[0032]
【权利要求】
1. 一种雷贝拉唑钠的制备方法，包括以下步骤： 1) 在2-氟-3-氯-5三氟甲基吡啶和乙醇的混合溶剂中加入雷贝拉唑，调控温度为 35 °C -40 °C ； 2) 向反应液中加入无水碳酸钠、无水硫酸钠，直至反应液pH为8. 0-10. 0,保持温度 35°C -40°C，搅拌反应2小时； 3) 继续加入正己烷，在35°C -40°C，搅拌反应2小时； 4) 固液分离、减压烘干，得雷贝拉唑钠。
2. 根据权利要求1的制备方法中，所述的步骤1)中2-氟-3-氯-5三氟甲基吡啶与乙 醇的体积比例为1 : 1。
3. 根据权利要求1的制备方法中，所述的步骤2)无水碳酸钠、无水硫酸钠的投料质量 比为1-2 : 1。
4. 根据权利要求3的制备方法中，所述的步骤2)无水碳酸钠、无水硫酸钠的投料质量 比优选为1.5 : 1。
5. 根据权利要求1的制备方法中，在步骤2)和3)之间进一步包含活性碳脱水处理0. 5 小时的步骤。
【文档编号】C07D401/12GK104119315SQ201410222567
【公开日】2014年10月29日 申请日期:2014年5月21日 优先权日:2014年5月21日
【发明者】王燕清, 谭伟, 莫德欢, 周禹 申请人:丽珠医药集团股份有限公司