管式反应连续制备维格列汀的方法及装置制造方法
【专利摘要】本发明涉及一种管式反应连续制备维格列汀的方法及装置，将3-氨基-1-金刚烷醇、1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷溶于溶剂的混合溶液，再与碱、催化剂溶于溶剂的混悬液混合，然后经预热器预热，预热后的混合液进入20～100℃的管式反应器，物料在管式反应器内的停留时间为30min～180min，然后收集从管式反应器中排出的反应液并进行过滤、洗涤、提纯得产物。本发明大大提高了反应速度，缩短了生产周期，增大了处理量，能有效提高产能。另外通过控制反应温度、物料运动速度、投料比、催化剂用量、碱的用量，有效的避免副产物二取代物的生成。
【专利说明】管式反应连续制备维格列汀的方法及装置
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种在管式反应器中连续制备维格列汀的方法及装置。
【背景技术】
[0002] 维格列汀由诺华公司开发，2007年获得欧盟批准上市。2011年8月15日CFDA正 式批准维格列汀在中国上市。维格列汀可以与双胍类、噻唑烷二酮类、磺脲类药物联合用药 治疗II型糖尿病。维格列汀具有降低空腹及餐后血糖水平、餐后胰高血糖素分泌及提高β 细胞功能的作用，为II型糖尿病患者的治疗提供了新选择。维格列汀上市后销售增长强劲， 2011年已达6. 77亿美元，2012年前3季度合计销售就接近6. 55亿美元。
[0003] 近几年随着维格列汀专利期的临近，国内仿制药厂家加快了维格列汀的研发，维 格列汀原料药的开发更是迫在眉睫。目前关于维格列汀原料药的制备方法主要有以下几 个：
【权利要求】
1. 管式反应连续制备维格列汀的方法，其特征是，包括步骤如下： (1) 将3-氨基-1-金刚烷醇、1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷溶于溶剂的混合溶液，再与 碱、催化剂溶于溶剂的混悬液混合，然后经预热器预热，3-氨基-1-金刚烷醇与1-氯乙酰 基-2-氰基吡咯烷的投料摩尔比为1?5:1 ; (2) 预热后的混合液进入20?KKTC的管式反应器，物料在管式反应器内的停留时间 为30min?180min，然后收集从管式反应器中排出的反应液并进行过滤、洗涤、提纯得产 物。
2. 根据权利要求1所述的管式反应连续制备维格列汀的方法，其特征是，步骤（1)所述 的3-氨基-1-金刚烧醇与1-氯乙酰基-2-氰基批咯烧的投料摩尔比选1. 5?3:1。
3. 根据权利要求1所述的管式反应连续制备维格列汀的方法，其特征是，步骤（1)混合 后3-氨基-1-金刚烷醇的浓度范围为0. 098g/ml?0. 17g/ml，1-氯乙酰基-2-氰基吡咯 烷的浓度范围为〇? lg/ml?0? 034g/ml。
4. 根据权利要求1所述的管式反应连续制备维格列汀的方法，其特征是，所述的催化 剂为碘化钾或碘化钠，催化剂与1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷的投料摩尔比为0. 01?1:1。
5. 根据权利要求1所述的管式反应连续制备维格列汀的方法，其特征是，所述的碱选 自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、三丁胺、批 啶、氨基钠、氢化钠、氢化钾，碱与1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷的投料摩尔比为1?5:1。
6. 根据权利要求1所述的管式反应连续制备维格列汀的方法，其特征是，所述的预热 温度为20?KKTC。
7. 根据权利要求1所述的管式反应连续制备维格列汀的方法，其特征是，步骤（2)所述 的反应温度选50?70°C。
8. 根据权利要求1所述的管式反应连续制备维格列汀的方法，其特征是，管式反应器 内物料流速为〇. 1?〇. 8m/s。
9. 实现权利要求1所述的管式反应连续制备维格列汀的方法的装置，其特征是，包括 与反应物的计量泵连接的静态混合器，静态混合器通过预热器与管式反应器连接，管式反 应器出口连接有反应液接收罐。
10. 根据权利要求9所述的装置，其特征是，所述的反应物的计量泵有两个，一个是 3_氨基-1-金刚烷醇、1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷的混合溶液计量泵，另一个是碱、催化剂 的混悬液计量泵。
【文档编号】C07D207/16GK104311467SQ201410461734
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2014年9月11日 优先权日:2014年9月11日
【发明者】刘振玉, 卢伟伸, 祖金祥, 吕义强, 周振宇 申请人:青岛国风药业股份有限公司