一种二级、三级芳香酰胺化合物的合成方法
【专利摘要】本发明提供了一种由甲基直接官能团化形成二级、三级芳香酰胺化合物的合成方法。该方法以2-甲基-N-杂环芳香化合物与胺源为原料，以金属铜为催化剂，布朗斯特酸为添加剂，以分子O2(氧气)为氧化剂，在氧气氛围下通过活化2-甲基-N-杂环芳香化合物的sp3C-H键生成相应的醛，醛与不同胺源反应生成二级或三级芳香酰胺化合物。该方法的特征在于用价格低廉的金属铜作为催化剂，商业化2-甲基-N-杂环芳香化合物为底物，分子O2(氧气)为氧化剂进行氧化酰胺化反应。该方法反应条件温和，操作简单，适用性好，具有良好的工业应用前景。
【专利说明】-种二级、H级芳香醜胺化合物的合成方法 【【技术领域】】
[0001] 本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种由甲基直接官能团化形成二级、H级芳 香醜胺的合成方法。 【【背景技术】】
[0002] 醜胺键在药物合成、精细化工和高分子材料是最常见的官能团之一，据统计结果 显示超过25 %的芳香药物具有醜胺官能团。因此，芳香醜胺化合物的合成不仅一直是生物 学和药学领域关注的重点，更是有机合成及其他工业领域研究的热口课题之一。
[0003] 对于二级或H级芳香醜胺化合物的合成而言，最传统的合成方法莫过于由駿酸或 駿酸衍生物与胺的反应，该方法不但存在原子经济性不高的缺陷而且产生当量的副产物影 响反应的速率。由于二级或H级醜胺化合物有很高的利用价值，许多年来对于构建二级或 H级醜胺化合物的工作从未停止过。近年来，研究工作者从原料和催化剂上不断改进，陆续 报道关于二级或H级芳香醜胺化合物合成方法：（1)C. Ramalingan和Y. Park利用改良过的 传统方法Beckmann重排反应合成二级芳香醜胺，虽然克服了传统的苛刻条件，比如避免使 用大量的强酸W及很高的反应温度，但是需要毒性较大的化C12做催化剂；（2) Y. J. Wu等人 探究酵和胺的醜胺化反应，不可否认具有高转化率的优势，然而由于酵内在的特性，长久保 存和使用足W让人苦恼；（3)B. Robeds和D. Liptrot等人发现可W利用团代芳姪进行氨基 駿基化反应得到二级芳香醜胺，但该方法不仅需要过渡金属做催化剂而且需要大量的碱W 及配体的参与；(4) A. J. A. Watson和A. C. Maxwell利用醇和胺进行氧化生成二级或H级芳 香醜胺化合物，副产物只有氨气生成但是目前需要贵金属做催化剂（如：钉）。W上该些方 法不仅各自存在缺陷，而且他们有一个共同的不足之处在于依赖于功能性官能团的转化或 活化的官能团。众所周知，C-H键是大千世界中最普遍存在的化学键。
[0004] 因而，开发一种温和条件下直接由C-H键官能化高效制备二级或H级芳香醜胺 化合物的方法，是最直接和最理想的合成方法，也是有机合成迫不及待解决的技术难题之 一。（参考文献；a)Y. Y. Lai, L. J. Huang, K. H. Lee, Z. Y. Xiao, K. F. Bastow, T. Yamoric, S. C. Kuo, Bioorg. Med. Qiem. 2005, 13265 ;b)N. A. Owston, A. J. Parker, J. M. Williams, Org. Lett. 2007, 9, 3599 ; c) Y. J. Wu, S. W. Wang, L. J.化ang, G. S.化ng, X. C. Zhu, Z. H. Zhou, H. 化u, S. H. Wu, Eur. J. Org. Qiem. 2010, 326 ;d)B. Robe;rts, D. Liptrot, L. Alcaraz, T. Luker, M. J. Stocks, Org. Qiem. 2010, 75, 8410 ;e) A. J. A. Watson, A. C. Maxwell, J. M. J. Williams, Org. Lett, 2009, 11，2667.)
[0005] 本发明提供一种由甲基直接官能化，金属铜催化，条件温和、操作简单、原料易得 W及高适用性制备二级或H级芳香醜胺化合物的合成方法。 【
【发明内容】
】
[0006] 本发明的目的是发展一种由甲基直接官能化，用金属铜做催化剂、布朗斯特酸做 添加剂，廉价易得2-甲基-N-杂环芳香化合物和馈源为原料，选用氧气做氧化剂，高适用性 制备二级或H级芳香醜胺化合物的方法。
[0007] 本发明的发明目的是通过如下技术方法实现的：
[0008] -种如结构式（I)所示的二级或H级芳香醜胺化合物的合成方法，
[0009]
【权利要求】
1. 一种具有下述结构式（I)的二级或三级芳香酰胺化合物的合成方法，
包含如下反应步骤： 将装有金属铜催化剂、布朗斯特酸、胺源、2-甲基-N-杂环芳香化合物的反应容器抽真 空，填充氧气，然后加入有机溶剂密封；加热到100?150°C反应8?24h，反应结束后冷却 至室温，用饱和碳酸氢钠洗涤，然后用三氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品 经柱色谱分离，即得目标产物； 所述N-杂环是选自吡啶环、噻唑环、吡嗪环、苯并噻唑环、喹喔啉环、喹啉环或菲啰啉 环； 所述R1是选自氨基、三甲基乙酰氨基、甲基、氟、氯、溴、硝基、甲酸甲酯或甲氧基； 当R2是氢!时，R3是苯基、2_甲氧基苯基、2_氣苯基、4-甲基苯基、4 -氣苯基、4-硝基苯 基或异丙基或正丁基； 当R2=R3,R2?R3为哌啶环、吗啉环或四氢吡咯环。
2. 根据权利要求1所述的二级或三级芳香酰胺化合物的合成方法，其特征在于，所 述的金属铜催化剂、布朗斯特酸、2-甲基-N-杂环芳香化合物和胺源的摩尔比为[0. 05? 0· 2] : [0· 5 ?1. 0] :1 :[1· 0 ?2. 0]。
3. 根据权利要求1所述的二级或三级芳香酰胺化合物的合成方法，其特征在于，所述 有机溶剂是选自1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、氯苯、苯甲醚、甲苯或四氢呋喃的一种 或两种以上。
4. 根据权利要求1所述的二级或三级芳香酰胺化合物的合成方法，其特征在于，所述 的金属铜催化剂是选自Cu、Cufc、CuCl、CuI、Cu(OAc) 2、Cufc、Cufc2、Cul2、CuO或Cu(OTf)2 的一种或两种以上。
5. 根据权利要求1所述的二级或三级芳香酰胺化合物的合成方法，其特征在于，所述 的布朗斯特酸是选自醋酸、苯甲酸、苯乙酸、苯磺酸或二苯基磷酸的一种或两种以上。
6. 根据权利要求1所述的二级或三级芳香酰胺化合物的合成方法，其特征在于，所述 的胺源是选自苯胺、对硝基苯胺、对氯苯胺、对甲基苯胺、邻氯苯胺、邻甲氧基苯胺、异丙胺、 正丁胺、哌啶、吗啉或四氢吡咯。
7. 根据权利要求1所述的2-甲基-N-杂环芳香化合物选自2-甲基吡陡、2-甲基噻 唑、2-甲基吡嗪、2-甲基苯并噻唑、2-甲基喹喔啉、2-甲基喹啉、2-甲基-4-氨基喹啉、2-甲 基-4-三甲基乙酰胺基喹啉、2, 6-二甲基喹啉、2-甲基-6-氟喹啉、2-甲基-6-氯喹啉、 2-甲基-6-溴喹啉、2-甲基-6-硝基喹啉、2-甲基-6-甲酸甲酯喹啉、2-甲基-6-甲氧基 喹啉、2-甲基-8-甲氧基喹啉或2, 9-二甲基-1，10-菲啰啉。
【文档编号】C07D215/48GK104447539SQ201410634539
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年11月12日 优先权日:2014年11月12日
【发明者】尹双凤, 陈铁桥, 韩立彪, 黄尧, 周永波 申请人:湖南大学