2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法
【专利摘要】本发明公开了2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法。本发明提供了一种2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，其包括以下步骤：无水条件下，有机溶剂中，将无水化合物1或化合物1’进行裂解反应，制得2-溴-5-氟三氟甲苯。本发明中，所述的间三氟甲基苯胺的上氨基保护基的反应、溴化反应、脱除氨基保护基的反应都可以在同一个反应釜中进行，不需要转、存料。本发明的制备方法原料廉价易得、反应步骤短、反应条件温和、溴素利用率高，上溴的定位选择性高使得最终产品同分异构体杂质低、反应转化率高、收率高、产品纯度高、生产成本低、适合于工业化生产。
【专利说明】2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法。
【背景技术】
[0002] 2-溴-5-氟三氟甲苯是一种用途广泛的医药中间体，它可用于合成2-三氟甲 基-4-氨基苯甲腈，而2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈是用于合成抗肿瘤药物比卡鲁胺的原料 和中间体。比卡鲁胺是一种抗雄激素的非皮质类固醇，具有良好的耐受性，服用后无明显副 作用。目前，作为中间体的2-溴-5-氟三氟甲苯市场需求量正逐渐增大。
[0003] 目前公开报道过的文献专利中2-溴-5-氟三氟甲苯的合成主要是以间三氟甲基 氟苯为起始原料，在酸和溴化剂的存在下直接溴化得到2-溴-5-氟三氟甲苯（这里记为间 三氟甲基氟苯直接溴化法，CN200610038428. 0，CN20091024793(X 6)。溴化剂包括溴化铜、溴 化氢、N-溴代丁二酰亚胺（NBS)、溴化二甲基溴代硫（DMBS)、二溴海因、溴化钠、溴化钾、氯 化溴、1，3-二溴-2, 4-咪唑二酮、或其组合；酸包括浓硫酸、冰醋酸。间三氟甲基氟苯直接 溴化法使用的溴化剂昂贵，反应成本高。大连九信生物化工开发了一种间接溴化的方法，它 以间三氟甲基氟苯为起始原料，采用先硝化，再还原，再经过重氮化，最后加氢溴酸溴化来 合成2-溴-5-氟三氟甲苯（这里记为间三氟甲基氟苯间接溴化法，CN 201210457938. 7)。 间三氟甲基氟苯间接溴化法反应步骤较多，操作复杂，与直接溴化法相比，反应成本仍然没 有降低。
[0004] 无论是直接溴化法还是间接溴化法，都使用到间三氟甲基氟苯为原料，间三氟 甲基氟苯昂贵，成本高。文献报道合成间三氟甲基氟苯主要有以下两条路线：一是用间 三氟甲基苯胺与HF-吡啶（HF摩尔分数为0.86)、亚硝酸钠进行重氮化（反应温度需降 到-30°C以下）再加热裂解得到间三氟甲基氟苯（Tetrahedron, 1996, 52, 1，23-36)。二是 以间硝基三氟甲苯在Ph4PBr催化下-NO2被KF氟化得到间三氟甲基氟苯（Bull. Chem. Soc. Jpn.，1990, 63, 7, 2010-2017)。方法一使用的间三氟甲基苯胺原料虽然便宜，但是反应温度 需降到-30°C以下，在工业化生产上存在设备要求高，能耗大等缺点。方法二使用的催化剂 昂贵，收率低，只有53%，反应成本偏高。因此，寻找一种原料廉价易得、反应条件温和、步骤 短、收率1?、成本低、适合于工业化生广的2-溴_5_氟二氟甲苯的制备方法是目如急需解决 的技术问题。
【发明内容】
[0005] 本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法 原料价格昂贵、反应步骤长、反应条件苛刻、反应收率低、生产成本高、不适合工业化生产等 缺点而提供了一种2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法。本发明的制备方法原料廉价易得、反 应步骤短、反应条件温和、反应转化率高、收率高、产品纯度高、生产成本低、适合于工业化 生产。
[0006] 本发明提供了一种2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，其包括以下步骤：无水条件 下，有机溶剂中，将无水化合物1或化合物Γ进行裂解反应，制得2-溴-5-氟三氟甲苯即 可；
[0007]
【权利要求】
1. 一种2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：无水条件下， 有机溶剂中，将无水化合物1或化合物Γ进行裂解反应，制得2-溴-5-氟三氟甲苯即可；
2. 如权利要求1所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，其特征在于： 在2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法中，所述的有机溶剂为液体石蜡和/或卤代芳烃类 溶剂，所述的卤代芳烃类溶剂与水不混溶且沸点185°C?300°C; 和/或， 在2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的无水化合物1或化合 物1'的质量比为〇?5,但不包括O; 和/或， 在2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法中，所述的裂解反应的温度为155°C?175°C; 和/或， 在2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法中，所述的裂解反应的时间为1小时?5小时； 和/或， 所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法包括以下步骤：将有机溶剂与无水化合物 1或化合物Γ形成的浆液，滴加到有机溶剂中进行裂解反应，边裂解边蒸出产品，得到 2_溴-5-氟三氟甲苯即可； 和/或， 所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法包括以下后处理步骤：裂解反应结束后，过滤， 滤液与蒸出的产品合并，先常压精馏除去溶剂，然后在110?140°C，-0. 095MPa进行精馏， 收集IKTC?120°C，40mmHg的馏分，得到纯化后的2-溴-5-氟三氟甲苯。
3. 如权利要求1所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，其特征在于：所述的 2_溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，还包括以下步骤：将3-三氟甲基-4-溴苯胺与HF进行 重氮化反应，得到所述的化合物1即可；
和/或， 所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法还包括以下步骤：在溶剂中，将化合物2与氟 硼酸进行离子交换反应，得到所述的化合物Γ即可；
4. 如权利要求3所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，其特征在于： 所述的化合物1的制备方法在溶剂中或者无溶剂的条件下进行； 和/或， 在所述的化合物1的制备方法中，所述的3-三氟甲基-4-溴苯胺与所述的HF的摩尔 比为1:1?1:10 ; 和/或， 在所述的化合物1的制备方法中，所述的HF为氟化氢气体或者氢氟酸水溶液； 和/或， 在所述的化合物1的制备方法中，所述的重氮化反应的温度为-20°C?0°C; 和/或， 所述的化合物1的制备方法包括以下步骤：将3-三氟甲基-4-溴苯胺滴加到氢氟酸 中，反应1小时?10小时，再加入亚硝酸钠，进行重氮化反应，得到所述的化合物1即可； 和/或， 在所述的化合物1'的制备方法中，所述的溶剂为水； 和/或， 在所述的化合物Γ的制备方法中，所述的溶剂与所述的化合物2的质量比为0?10， 但不包括0 ; 和/或， 在所述的化合物Γ的制备方法中，所述的氟硼酸与所述的化合物2的摩尔比为3:1? 1:3 ； 和/或， 在所述的化合物Γ的制备方法中，所述的离子交换反应的温度为_40°C?0°C; 和/或， 所述的化合物Γ的制备方法包括以下步骤：将氟硼酸滴加到化合物2与溶剂形成的溶 液中，所述的滴加的温度为-40°C?0°C。
5. 如权利要求1所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，其特征在于：所述的 2_溴-5-氟三氟甲苯的制备方法还包括以下步骤：在溶剂中，将3-三氟甲基-4-溴苯胺与 盐酸和亚硝酸钠进行重氮化反应，得到所述的化合物2即可；
6. 如权利要求5所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，其特征在于： 在所述的化合物2的制备方法中，所述的溶剂为水； 和/或， 在所述的化合物2的制备方法中，所述的溶剂与所述的3-三氟甲基-4-溴苯胺的质量 比为50:1?1:50 ; 和/或， 在所述的化合物2的制备方法中，所述的3-三氟甲基-4-溴苯胺与所述的盐酸的摩尔 比为1:1?1:10 ; 和/或， 在所述的化合物2的制备方法中，所述的亚硝酸钠与所述的3-三氟甲基-4-溴苯胺的 摩尔比为1:1?1:1. 1 ; 和/或， 在所述的化合物2的制备方法中，所述的重氮化反应的温度为-20°C?0°C; 和/或， 所述的化合物2的制备方法包括以下步骤：将3-三氟甲基-4-溴苯胺滴加到盐酸中， 反应1小时?10小时，再加入亚硝酸钠，进行重氮化反应，得到所述的化合物2即可。
7.如权利要求1所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，其特征在于：所述的 2_溴-5-氟三氟甲苯的制备方法还包括以下步骤：在溶剂中，碱存在的条件下，将化合物4 进行脱除氨基保护基的反应，得到所述的3-三氟甲基-4-溴苯胺即可；
其中，R为C1?C4的烷基、C1?C4的烷氧基或C5?Cltl的芳基。
8.如权利要求7所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，其特征在于：当所述的R为 C1?C4的烧基时，所述的aC1?C4的烧基"为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁 基； 和/或， 当所述的R为C1?C4的烷氧基时，所述的"Ci?C4的烷氧基"为甲氧基、乙氧基、丙氧 基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基； 和/或， 当所述的R为C5?Cltl的芳基时，所述的"C5?Cltl的芳基"为苯基。
9.如权利要求7或8所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，其特征在于：在所述的 3_三氟甲基-4-溴苯胺的制备方法中，所述的溶剂为醇类溶剂； 和/或， 在所述的3-三氟甲基-4-溴苯胺的制备方法中，所述的溶剂与所述的化合物4的质量 比为1:10?10:1 ; 和/或， 在所述的3-三氟甲基-4-溴苯胺的制备方法中，所述的碱为氢氧化钠、碳酸钾、甲醇钠 和乙醇钠中的一种或多种； 和/或， 在所述的3-三氟甲基-4-溴苯胺的制备方法中，所述的碱与所述的化合物4的摩尔比 为 1:2 ?10:1 ; 和/或， 在所述的3-三氟甲基-4-溴苯胺的制备方法中，所述的脱除氨基保护基的反应的温度 为 80°C?100°C; 和/或， 所述的3-三氟甲基-4-溴苯胺的制备方法包括以下后处理步骤：反应结束后，温度降 低至O?65°C，有机层水洗，得到3-三氟甲基-4-溴苯胺。
10. 如权利要求1所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，其特征在于： 所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法还包括以下步骤：在溶剂中，催化剂存在的条 件下，将化合物3与溴化剂，进行亲电取代反应得到所述的化合4即可； 其中，R的定义如权利要求7或8所述。
11. 如权利要求10所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，其特征在于： 在所述的化合物4的制备方法中，所述的溶剂为无机酸类溶剂、有机酸类溶剂、酰胺类 溶剂、醚类溶剂、脂肪烃类溶剂和芳香烃类溶剂、氯代烃类溶剂、醇类溶剂和酮类溶剂中的 一种或多种； 和/或， 在所述的5-乙酰氨基-2-溴-三氟甲苯的制备方法中，所述的溶剂与所述的化合物3 的质量摩尔比为lg/mol?1000g/mol; 和/或， 在所述的化合物4的制备方法中，所述的溴化剂为溴化铜、溴化氢、N-溴代丁二酰亚 胺、溴化二甲基溴代硫、二溴海因、溴化钠、溴化钾、氯化溴、1，3-二溴-2, 4-咪唑二酮和溴 素中的一种或多种； 和/或， 在所述的化合物4的制备方法中，所述的溴化剂与所述的化合物3的摩尔比为 0· 5:1 ?2:1 ; 和/或， 在所述的化合物4的制备方法中，所述的催化剂为铁或FeX3,X为氯或者溴； 和/或， 在所述的化合物4的制备方法中，所述的催化剂与所述的化合物3的摩尔比为 0· 01:1 ?0· 1:1 ; 和/或， 在所述的化合物4的制备方法中，所述的亲电取代反应的温度为45°C?70°C; 和/或， 所述的化合物4的制备方法，当溴化剂为溴素时，在氧化剂存在的条件下进行，所述的 氧化剂为双氧水、氯酸钠和次氯酸钠中的一种或多种； 和/或， 在所述的化合物4的制备方法中，当溴化剂为溴素时，在氧化剂存在的条件下进行，所 述的氧化剂与所述的化合物3的摩尔比为0.Ol: 1?1:1 ; 和/或， 所述的化合物4的制备方法包括以下后处理步骤：反应结束后，滴加亚硫酸氢钠水溶 液或者亚硫酸钠水溶液，过滤，得到化合物4。
12. 如权利要求1所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，其特征在于： 所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法还包括以下步骤，将间三氟甲基苯胺与氨基保 护试剂进行上氨基保护基的反应，得到所述的化合物3即可；
其中，R的定义如权利要求7或8所述。
13. 如权利要求12所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，其特征在于： 所述的化合物3的制备方法，在溶剂中或者无溶剂的条件下进行，当在溶剂中进行时， 所述的溶剂为酰胺类溶剂、醚类溶剂、脂肪烃类溶剂、芳香烃类溶剂、氯代烃类溶剂、醇类溶 剂和酮类溶剂中的一种或多种； 和/或， 在所述的化合物3的制备方法中，所述的溶剂与所述的间三氟甲基苯胺的质量比为 50:1 ?1:50 ; 和/或， 在所述的化合物3的制备方法中，所述的氨基保护试剂为 R1 X、 O〇 O R2aJLa其中，R1和R1'各自独立的为C1?C4的烷基X1?C4的烷氧基或 C5?Cltl的芳基，R2为C1?C4的烷基或C5?Cltl的芳基，X为氯或溴； 和/或， 在所述的化合物3的制备方法中，所述的氨基保护试剂与所述的间三氟甲基苯胺的摩 尔比为1:1?10:1 ; 和/或， 在所述的化合物3的制备方法中，所述的上氨基保护基的反应的温度为-5°C?70°C; 和/或， 所述的3-三氟甲基-4-溴苯胺的制备方法包括以下步骤：将氨基保护试剂滴加到间三 氟甲基苯胺中，进行上氨基保护基的反应，得到化合物3即可。
14. 如权利要求13所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，其特征在于： 当R1和R1'各自独立的为C1?C4的烷基时，所述的?C4的烷基"为甲基、乙基、丙 基> 异丙基> 丁基 > 异丁基或叔丁基； 和/或， 当R1和R1'各自独立的为C1?C4的烷氧基时，所述的?C4的烷氧基"为甲氧基、乙 氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基； 和/或， 当R1和R1'各自独立的为C5?Cltl的芳基时，所述的"C5?Cltl的芳基"为苯基； 和/或， 当R2为C1?C4的烧基时，所述的aC1?C4的烧基"为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、 异丁基或叔丁基； 和/或， 当R2为C5?Cltl的芳基时，所述的"C5?Cltl的芳基"为苯基。
【文档编号】C07C25/13GK104447183SQ201410652217
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年11月17日 优先权日:2014年11月17日
【发明者】徐晓明, 樊小彬, 沈启富, 陈航, 郭胜强 申请人:联化科技(盐城)有限公司, 联化科技（德州）有限公司, 联化科技股份有限公司, 联化科技(上海)有限公司, 辽宁天予化工有限公司