一种光学纯的右旋氯前列醇钠的制备方法
【专利摘要】一种光学纯的右旋氯前列醇钠的制备方法, 该方法用酮酸和S-苯乙胺拆分剂结合并进行手性拆分得到结构式为R-酮酸的S-苯乙胺盐；然后在分离得到R-氯酮制备得到R-氯前列醇钠。本发明的有益效果在于：本发明的光学纯的右旋氯前列醇钠，简称D-氯前列醇钠,用量只需现在市场上消旋体氯前列醇钠的三分之一，而药效反而显著强于三倍用量的氯前列醇钠。
【专利说明】-种光学纯的右旋氯前列醇钢的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种氯前列醇轴的制备方法，特别是一种光学纯的右旋氯前列醇轴的 制备方法。
【背景技术】
[0002] 中国兽药典2010版收载的氯前列醇轴及其注射液，也就是中国牧场目前普遍使 用的产品，是消旋体，产品由一对对映体构成：其一，为k氯前列醇轴；其二，为R-氯前列 醇轴。k氯前列醇轴，不仅无效，而且影响R-氯前列醇轴药效的发挥。光学纯的R-氯前列 醇轴，也就是R-氯前列醇轴，作为单一对映体，用药量只需消旋品的约H分之一，而它的药 代动力学与消旋品基本一致，所W更安全，更有效。但是至今还没有一种光学纯的右旋氯前 列醇轴的制备方法。
【发明内容】
[0003] 为了现有技术没有制备光学纯的右旋氯前列醇轴的制备方法，本发明提供一种光 学纯的右旋氯前列醇轴的制备方法。
[0004] 本发明解决其技术问题的技术方案是；一种光学纯的右旋氯前列醇轴的制备方 法，包括W下步骤：
【权利要求】
1. 一种光学纯的右旋氯前列醇钠的制备方法，其特征在于包括以下步骤： (1) 在多聚甲醛，甲酸和硫酸的溶液中，加结构式为
2, 5-降冰片二烯后生成结构式为
$三环二甲酯， (2) 结构式为
A降三环二甲酯氧化生成结构式为
b酮
酸； (3) 结构式为
的酮酸和结构式为 ]S-苯乙胺拆分剂结合并进 行手性拆分得到结构式为
的R-酮酸的S-苯乙胺盐；
(4) 结构式为 的R-酮酸的S-苯乙胺盐经过氯化氢加成反应， 并精制，最后得到结构式为
的精制R-氯酮； (5) 结构式为
隋制R-氯酮通过拜耳一维立格氧化反应生成结构式为
1 勺R-氯酯酸；
(6) 结构式为的R-氯酯酸通过水解，得到结构式）
kJ 的R-氯酯酸水解产物； (7) 结构式为
的R-氯酯酸水解产物经过乙酰化，得到结构式为
i勺R-乙酰环戊二酸； η (8) 结构式戈
的R-乙酰环戊二酸经过环合反应生成结构式为
勺R-内酯酸； (9) 结构式为
的R-内酯酸通过还原反应，生成结构式为
的R-内酯醇； (10) 结构式为
的R-内酯醇经过氧化拼接得到结构式为
的R-内酯醛； (11) 结构式戈
的R-内酯醛加入盐酸和碳酸钾得到结构式为
的R-甲缩醛；
* ! (12) 结构式为 的R-甲缩醛在经过碱水解得到结构式为
的R-羟基甲缩醛；
(13) 结构式为 的R-羟基甲缩醛经过酸水解得到结构式为
1J2 的R-羟基醛；
(14) 结构式为 的R-羟基醛与结构式为》 F侧链拼接 H 得到结构式为 R-下拼；
〇 (15) 结构式为
的R-下拼经过一次还原，得到结构式为
j勺R- -步还原产物； J)
(16) 结构式为 β R- -步还原产物经过二次还原，得到结 l· 构式为
i勺R-二步还原产物； (17) 结构式为
的R-二步还原产物与结构式为
的上侧链拼接得到结构式为
的 R-氯前列醇； (18)结构式为
勺R-氯前列醇最后加入氢氧化钠，得 到最终产物结构式戈
i勺R-氯前列醇钠； 所述的下侧链的的制备方法如下： (β-1)间氯苯酚加入氯乙酸反应，得到结构式为
Hj间氯苯氧乙酸； (β-2)结构式为：
4的间氯苯氧乙酸与甲醛酯化反应，得到结构式为
的间氯苯氧乙酸甲酯； (β-3)结构式）
?间氯苯氧乙酸甲酯与甲基磷酸二甲酯反应，得 到结构式为
下侧链；
所述的上侧链的的制备方法如下： (α-1) 5-溴戊酸与三苯基磷反应，得到结构式为 的上侧链。
2.根据权利要求1所述的一种光学纯的右旋氯前列醇钠的制备方法，其特征在于：反 应步骤（1)中温度为5~70°C，反应时间为5~50小时。
3. 根据权利要求1所述的一种光学纯的右旋氯前列醇钠的制备方法，其特征在于：反 应步骤（2)中控制反应温度为5~70°C，反应时间为保温25°C下5~50小时。
4. 根据权利要求1所述的一种光学纯的右旋氯前列醇钠的制备方法，其特征在于：反 应步骤（3)中，酮酸的质量：S-苯乙胺的体积=Ig :0. l~2ml，反应时间为5~200分。
5. 根据权利要求1所述的一种光学纯的右旋氯前列醇钠的制备方法，其特征在于：反 应步骤（4)中R-酮酸S-苯乙胺盐的质量：盐酸的体积：水体积=Ig :10~50ml，盐酸 的质量浓度为36%，5~100°C保温1~10小时。
6. 根据权利要求1所述的一种光学纯的右旋氯前列醇钠的制备方法，其特征在于：反 应步骤（5)中醋酸的体积：醋酸钠的质量：R-氯酮的质量=Iml :0. 001~lg :0. 001~lg，并在 5~70°C情况下反应1~20小时。
7. 根据权利要求1所述的一种光学纯的右旋氯前列醇钠的制备方法，其特征在于：反 应步骤（6)中反应时间为1~70小时。
8. 根据权利要求1所述的一种光学纯的右旋氯前列醇钠的制备方法，其特征在于：反 应步骤（7)中反应时间为1~70小时。
9. 根据权利要求1所述的一种光学纯的右旋氯前列醇钠的制备方法，其特征在于：反 应步骤（9)中R-内酯酸的质量：THF的体积：还原剂的体积=Ig :l~20ml :l~30ml，反应时间 为1~10小时。
10. 根据权利要求1所述的一种光学纯的右旋氯前列醇钠的制备方法，其特征在于：反 应步骤（10)中二氯甲烷的体积：PTS的质量：硫酸钠的质量=IL :l~50g :l~50g，反应时间为 1~72小时。
11. 根据权利要求1所述的一种光学纯的右旋氯前列醇钠的制备方法，其特征在于：反 应步骤（14)中下侧链的质量：丙酮的体积=lg:l~50ml，调整pH=10~12,反应时间为1~10 小时；反应结束后，pH调整为6~8。
12. 根据权利要求1所述的一种光学纯的右旋氯前列醇钠的制备方法，其特征在于：各 步骤具体操作方式如下， (1) 将多聚甲醛置于三口瓶中，加入甲酸，硫酸，25°C下滴加2, 5-降冰片二烯，内温不 得超过30°C，反应16-18小时直至溶液变成棕黑色，提炼得到液态的降三环二甲酯； (2) 于三口瓶中加入丙酮及降三环二甲酯，冷至10°C _8°C滴加 Jones氧化剂，反应温度 控制在18-22°C左右，滴加完后，在25°C下保温反应12小时，提炼得到酮酸结晶； (3) 将水置于烧杯中，并将烧杯置于磁力加热搅拌仪上，边加热边搅拌，待温度逐渐升 高，将酮酸以及S-苯乙胺加入其中，约30min之后，酮酸完全溶解，即停止加热，进行冷却， 待有部分结晶析出，将该烧杯置入4°C冰箱，过夜冷却析晶；次日过滤，比旋度测定，得约 +16度酮酸盐湿品，滤液(约-20度)，湿品按1 :1比例加水复溶，置入冰箱进行二次结晶；次 日过滤，比旋度测定，得约+45度酮酸盐湿品，滤液(约+20度)，湿品同样按I : 1比例加水复 溶，置冰箱进行三次结晶；次日过滤；比旋度测定，得+52度酮酸盐湿品，滤液（+38度)，湿品 90°C鼓风烘干，得+59度酮酸盐干品，即R-酮酸的S-苯乙胺盐； (4) 将R-酮酸S-苯乙胺盐加入三口瓶中，在搅拌下加入盐酸溶液，65-70°C保温2-3小 时，冷却，析出固体，即为R-氯酮； (5) 三口瓶中加入醋酸，醋酸钠，R-氯酮，在30°C使R-氯酮彻底溶解，滴加40%过氧乙 酸，在室温下反应6-8小时至无氯酮时为终点，制成R-氯酯酸； (6) 三口瓶中加入R-氯酯酸溶液，滴加浓盐酸，进行搅拌，4-6小时后生成R-氯酯酸水 解产物； (7) R-氯酯酸水解产物中滴加乙酸酐，温度不超过35°C，保温反应12小时，TLC检测是 否达到终点；反应结束后，分离提纯制成R-乙酰环戊二酸； (8) R-乙酰环戊二酸中加入饱和碳酸氢钠溶液，慢慢加入固体碳酸氢钠，使溶液到达 pH=7时,再加入碳酸氢钠，反应12h,使达到pH=8,滴加盐酸中和至pH=l,搅拌2小时,过滤， 滤饼转入单口瓶中，加入醋酸乙酯回流使之溶解，冷却，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁 干燥，浓缩得白色结晶即R-内酯酸； (9) 单口瓶中加入R-内酯酸及THF，慢慢滴加还原剂，温度控制在25°C左右，反应 2. 5-3.0小时生成R-内酯醇； (10) 三口瓶中加入二氯甲烷、PTS、硫酸钠搅拌5分钟，稍加热至40°C，待二氯甲烷微微 回流时加入PCC氧化剂及R-内酯醇，40°C下反应3小时；反应结束后，过滤即可；滤渣加乙 醇静置72小时以上生成R-内酯醛； (11) 在放有R-内酯醛的三口瓶中加入盐酸和甲醇，反应3-4小时，加入碳酸钾，搅拌 5-6小时，第二天过滤，浓缩至干，待水解生成R-甲缩醛； (12) 在放有R-甲缩醛的三口瓶中加入甲醇，溶解后，加入碳酸钾，反应0. 5~1小时，温 度在35 °C左右，生成R-羟基甲缩醛； (13) 在放有R-羟基甲缩醛的三口瓶中加入水及少量多次的加入盐酸和丙酮，加完后 应全部溶解，反应2-3小时，反应结束后，加入碳酸钾至pH=7,生成R-羟基醛； (14) 在放有R-羟基醛的三口瓶中加入下侧链，再用碳酸钾使溶液调至pH=9,反应2-3 小时，温度30°C左右，反应结束后，以盐酸中和至pH=7,过滤，滤去盐类，蒸去丙酮，用乙酸 乙酯提取3次，饱和氯化钠液洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩后层析，生成R-下拼； (15) 三口瓶内加入2, 6-二叔丁基对甲酚，然后加入甲苯，搅拌，冷却至-5°C以下，滴加 DIBALH温度控制在5°C以下，反应1小时； 待反应物温度降至-72°C，滴加 R-下拼，滴加时温度控制在_20°C以下，滴加完毕 在-72°C下反应2小时；反应结束后，加入饱和氯化铵液，终止反应得反应液，提纯得R- - 步还原产物； (16) 将R- -步还原产物置于三口瓶中，加入THF和甲苯，在充氩气下冷至-72°C，滴加 DIBALH ;控制在-65°C以下，反应0. 5小时左右；提纯得R-二步还原产物； (17) 上侧链在通氩气下加入新处理的THF，搅拌成悬浮液，加入叔丁醇钾，反应液呈桔 红色，搅拌〇. 5小时，投入R-二步还原产物，反应2小时；经分离层析得游离酸形式的R-氯 前列醇； (18) R-氯前列醇加氢氧化钠成盐，生成R-氯前列醇钠； 所述的下侧链的的制备方法如下： (β-l)三口瓶中加入间氯苯酚、氢氧化钠溶液，滴加氯乙酸溶液，温度控制在40°C左 右，滴加结束后，水浴上加热反应1小时，反应结束后，加入水使之全溶，反应物加入浓盐酸 使PH=1，析出油状物，提纯干燥得到间氯苯氧乙酸； (β-2)三口瓶中加入间氯苯氧乙酸及甲醇、硫酸，加热回流5小时，蒸去甲醇，用固体 碳酸氢钠中和至中性，分离提纯即得氯苯氧乙酸甲酯； (β -3)将甲基磷酸二甲酯加入THF中，置于干冰浴中，使内温低于-60°C，滴加2. 4Μ 丁 基锂，再滴加间氯苯氧乙酸甲酯使温度一直低于_65°C，滴加完毕后，反应2-3小时，反应结 束后，在内温-70°C下加冰乙酸中和至pH=7,提纯干燥，浓缩得下侧链； 所述的上侧链的的制备方法如下： (α -1)将5-溴戊酸和三苯基磷加入到三口瓶中，并加入甲苯，在搅拌下加热至回流15 分钟，冷却过滤；滤液浓缩除去甲苯；再加入四氢呋喃，搅拌下加热至回流，冷却过滤；所得 白色固体真空干燥即上侧链。
【文档编号】C07C405/00GK104513186SQ201510015175
【公开日】2015年4月15日 申请日期:2015年1月13日 优先权日:2015年1月13日
【发明者】王凯林 申请人:宁波第二激素厂