专利名称：关于白三烯对抗剂的改进的制作方法
技术领域：
本发明涉及选择性白三烯对抗剂的新化学物质，他们可用于治疗变应性疾病，如用于气喘的治疗。
在肺的变应性反应领域中所得研究资料证明，各种疾病病态同由脂肪氧合酶作用所形成的花生四烯酸衍生物有关。人们已把其中一些花生四烯酸代谢物归类称作为白三烯的eicosatetraenoic酸属的成员。现在还认为这些物质中的其中三种是称作为低过敏性反应物质(SRS-A)中的主要成份。
在过去的十年中，已重视起白三烯与各种临床症状的关系。以前几年所获得的资料表明，在患有慢性支气管炎患者的痰中存在有白三烯(Turnbull等人，Lancet Ⅱ，526(1977))和在囊纤维变性患者的痰中存在有白三烯(Cromwell等人，Lancet Ⅱ，164(1981))，从而启示了白三烯在这些疾病的病理学中所占地位。而且，最近路易斯和他的同事[Int.J.Immunopharmacology，4，85(1982)]在风湿病样的滑液中检查到与抗体进行抗原反应得到LTD4的白三烯。这可以证明白三烯渗透性的存在，以及LTB4都加剧了发病关节的炎病变。
为了能治疗与过量白三烯有关而引起的各种症状，已制备出白三烯受体的多种对抗剂，例如参见美国专利4，661，505号。
本发明提供了具下式Ⅰ的化合物和其药物上可接受的盐
式中R1是C1至C8的烷基或苯基;
R2是C1至C8的烷基或C3至C6的链烯基;
L1是C3至C10的亚烷基或苯基;为下式的二取代1H-或2H-四唑基环
L2是1)C1至C10烷基亚;或2)下式的苄基
式中R7是氢原子，羟基，酰氧基，n是0至3(单个亚甲基也键合到[Tet]的四唑环上);
A)是1)式-COOH的基团;或2)5-(四唑基)基团;但当L1为苯基时，-L2-A必须不键合在[Tet]四唑环的5位上;
本发明还提供含有式Ⅰ化合物和药物上可接受载体的药物组合物，还提供了用于治疗直接过敏类型的气喘的方法，以及通常用于治疗哺乳动物中由过量白三烯C4，D4或E4或其组合物的释放或产生所引起疾病的方法。
在式Ⅰ中，术语“C1-C8烷基”表示1至8个碳原子的直链和支链的脂族基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，仲戊基，1，2-二甲基丙基，叔戊基(1，1-二甲基丙基)，己基，异己基(4-甲基戊基)，仲己基(1-甲基戊基)，2-甲基戊基，3-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，1，2，2-三甲基丙基，1，1，2-三甲基丙基，正庚基，正辛基，2-甲基己基，3，4-二甲基戊基，4-乙基戊基，3，3-二甲基戊基，3-(异丙基)戊基，4-甲基庚基，2，4-二甲基戊基等。在术语“C1-C8烷基”定义范围内包括术语“C2-C8烷基”的定义。
术语“C3-C6链烯基”指3至6个碳原子的直链和支链基团，例如烯丙基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，正己烯基等。
术语“C1-C10亚烷基”是指直链或支链的2价烃链，例如-CH2-，-CH(CH3)-，-C(CH3)2-，-CH(C2H5)-，-CH2CH2-，-CH2CH(CH3)-，-CH(CH3)CH2-，-CH(CH3)CH(CH3)-，-CH2C(CH3)2-，-CH2CH(C2H5)-，-CH2CH2CH2-，-CH(CH3)CH2CH2-，-CH2CH(CH3)CH2-，-CH2CH(C2H5)CH2-，-CH2CH2CH(C2H5)-，-C(CH3)2CH2CH2-，-CH(CH3)CH2CH(CH3)-，-CH2CH2CH2CH2-，-CH2C(CH3)2CH2CH2-，-CH2C(CH3)2CH2-，-CH2CH2CH(C2H5)CH2-，-CH2CH2CH2CH2CH2-，-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2CH2-，-(CH2)7-，-(CH2)8-，-(CH2)9--(CH2)10-，-CH2-CH(CH3)-(CH2)4-，-(CH2)2-CH(C2H5)-(CH2)3-，-CH2-CH(CH3)-(CH2)2-CH(C2H5)-(CH2)2-，等。术语“C1-C4亚烷基”包括术语“C3-C10亚烷基”中所示定义的直链或支链亚烷基。
本发明的此方案中的药物上可接受的盐包括由无机碱如铵和碱金属或碱土金属的氢氧化物，碳酸盐和碳酸氢盐等衍生得到的盐，以及由碱式有机胺如脂族和芳族胺，脂族二胺，羟基烷基胺等所衍生的盐。适用于制备本发明的盐的碱包括氢氧化铵，碳酸钾，碳酸氢钠，氢氧化钙，氢氧化钠，甲胺，二乙胺，二乙胺，1，2-乙二胺，环己胺，乙醇胺等。较好为钾和钠盐形式，最好是钠盐形式。
本技术领域的技术人员知道，当烷基或亚烷基是有支链时，本化合物便存在各种立体异构体。本发明并不仅仅限于任何具体的立体异构体，而是包括式Ⅰ和式Ⅱ化合物可能的各个异构体和外消旋体。同样，当存在链烯基时，本发明还包括每种顺式和反式异构体以及他们的混合物。
式Ⅰ化合物最终产物的较佳一类是由其中[Tet]为下式二取代的2H-四唑基环的化合物所组成
(内)5-(2H-四唑基)化合物的通常较佳类包括优先的5-(2H-四唑基)化合物，其中R1是甲基，R2是正丙基和L1是正(C3-C6)烷基。
较佳的5-(2H-四唑基)化合物包括两类特别重要的化合物在第一类中，L1是键合在2H-四唑基内环的5位上的正丁基;在第二类中，L1仍为正丁基，但它是键合在(内)2H-四唑基环的2(N-2)位上。为方便起见，这两类特别重要的化合物可分别称作5-(L1)-2H-四唑基产物和2-(L1)-2H-四唑基铩 当外连接基L2为(C3-C6)烷基或下式的取代苄基时，便产生较佳的5-(L1)-2H-四唑基产物，
式中n是0或1。
较佳的5-(L1)-2H-四唑基产物含有另三种较佳的类别;第一种另外的类别中，A为5-四唑基并且外连接基L2为正(C3-C5)烷基(本文称“双(四唑)化合物”);第二类中A为羧基并且L2仍为C3-C5的直链烷基(本文称“羧基烷基四唑”);第三类的A亦为羧基并且L2为下式的苄基(本文称“羧基苄基四唑”)，
式中n为0或1双(四唑)产物的其中之一为特别较佳的下式Ⅲ化合物
(以及相应的外四唑的2-H异构体)。并且式Ⅲ化合物的钠盐也为特别优选的产物。双(四唑)化合物中的其它特别优选产物的L2是直链C3烷基(例如正丙基)。
羧基烷基四唑类的产物含有两种特别优选的产物，这些产物中L2是在正丙基或是正戊基。
羧基苄基四唑包括一种特别优选产物，其中n为0，R7为氢原子并且苯环的取代类型是对位构型，亦即为式Ⅳ化合物
式Ⅳ产物的特别优选形式为其钠盐。
较佳的2H-四唑基产物(即2-(L1)-2H-四唑基产物)的另一(更佳)次级类是含有一种较佳类的产物。这个较佳类是L1为正丁基，而更重要的是其外连接基L2为正(C3-C5)烷基，或为下式的苄基。
式中n是0和R7是氢原子。在后一类的两种特别优选的产物中，A为羧基和L2为正丙基，并且A和L2组在一起时，为下式基团(即n为0并且环的对位有取代)
本发明另一方面是关于下式Ⅱ的中间体
式中R1是C1至C8烷基或苯基;
R2是C2-C8烷基或C3-C6链烯基，L1是C3-C10亚烷基或苯基; 是为下式的二取代的1H-或2H-四唑环
式中L2是1)C1-C10亚烷基;或2)下式的苄基;
其中R7i是乙酰氧基或保护的羟基，n为0至3;(单个亚甲基键接在[TetB]四唑基环上);以及B是1)式-COOR8的基团，其中R8是乙基或羧基保护基;
2)氰基;或3)卤;
但当L1为苯基时，-L2-B必须不键接在[TetB]四唑基环的5位上。
在上面式Ⅱ中，术语“卤”是指氯，溴或碘。
在式Ⅱ中，术语“羧基保护基”是指在化合物上进行其它官能团反应时，通常用来封闭或保护羧酸官能团的一种羧酸取代基。这种羧酸保护基的例子包括叔丁基，4-甲氧基苄基，二苯甲基，苄基，对硝基苄基，2，4，6-三甲氧基苄基，三苯甲基，4-甲氧基三苯甲基，4，4′-二甲氧基三苯甲基，4，4′，4″-三甲氧基三苯甲基等基团。对具体使用哪种羧基保护基并不严格，只要在以后式Ⅱ中间体的其它位置上进行反应(如烷基化)的条件下，所衍生的羧酸能够稳定，以及在适当阶段除去保护基时不影响分子中的其余部分。较好的羧酸保护基包括苄基，二苯甲基，对硝基苄基和4-甲氧基苄基，并且最好为二苯甲基和对硝基苄基。本术语还包括用于杂环领域的相类似羧基保护基。在E.Haslam的“有机化学保护基”的第五章，J.G.W.Mcomie，Ed.，PlenumPress，NewYork，N.Y.，1973，以及T.W.Greene的“有机合成中的保护基”的第五章，JohnWileyandSons，NewYork，N.Y.，1981描述了这些基团的进一步例子。
同样，术语“羟基保护基”或“保护的羟基”是指键接于羟基并且能容易离去的基团，如甲酰基，氯代乙酰氧基，二苯甲基，三苯甲基，对硝基苄基，三甲基甲硅烷基等。本术语所定义基团的更进一步例子可见下面所引文献，C.B.Reese和E.Haslam的“有机化学的保护基团”第三和第四章，J.G.W.McOmie，Ed.，PlenumPress，NewYork，N.Y.，1973，T.W.Greene的“有机合成中的保护基”的第2和第3章，JohnWiley和Sons，NewYork，N.Y.，1981。
式Ⅱ中间体的通常较佳类包括其中[TetB]为下式二取代的2H-四唑基环的化合物。
(内)5-(2H-四唑基)中间体的通常较佳类包括较佳的5-(2H-四唑基)中间体，其中R1是甲基，R2是正丙基以及L1是直链的C3-C6烷基。
较佳的5-(2H-四唑基)中间体包括两类特别重要的中间体(指最终产物的中间体)在第一类中，L1是键合在内5-(2H-四唑基)环的5位的正丁基，而第二类中L1仍为正丁基，只不同的是键合在内5-(2H-四唑基)环的2(即N-2)位上。这两种特别重要的类别在本申请文献中也分别称作为5-(L1)-5-(2H-四唑基)中间体和2-(L1)-(2H-四唑基)中间体。
较佳的5-(L1)-5-(2H-四唑基)中间体如下
a)B为氰基，L2是正(C3-C6)烷基或下式的苄基
式中n是0或1，R7i是氢;
b)B是乙酯部分，L2是1)正(C2-C5)烷基，或2)下式的苄基
式中R7i为邻位或间位乙酰氧基，n是0;或c)B是溴，L2是下式苄基
在较佳的5-(L1)-5-(2H-四唑基)中间体中，有两类中间体为更佳。其中一类L2为苄基，n为零，B为氰基并且在间或对仿取代，也就是说是间或对甲基苄腈;另一类B为氰基，L2为正(C3-C5)烷基或下式的苄基
式中R7i为氢原子，n是0或1。
在上面的更佳中间体中，其中后一类中最佳类的L2为正丁基。
同样，较佳的2-(L1)-5-(2H-四唑基)中间体中有一类为更佳的，即其中B为乙基酯(即B＝COOR8，R8为乙基)，L2为正(C3-C5)烷基或下式的苄基
式中n是0或1，R7i是氢原子。在这个更佳类中，最佳化合物为外连接基L2是正丙基或下式的苄基(即n为0，R7i为氢原子)。
本发明的再另一方面是提供一种制备式Ⅰ化合物的方法。
用本技术领域的已知方法，由中间体(式Ⅱ)直接合成最终产物(式Ⅰ)。例如，将B为卤的式Ⅱ中间体转化成氰基中间体(B＝氰基)，接着能再转化成5-四唑基或羧基(A分别为5-四唑基或羧基)的最终产物。例如，在SN2条件下，卤代中间体能同亲核的氰化物阴离子源反应。典型情况下，在一种极性非质子传递溶剂(例如二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺)中，较好于高温(50℃至混合物的回流温度，但也可采用室温)由该卤代中间体与氰化钠或钾(通常稍过量)进行反应。
使用本技术领域的已知方法将式Ⅱ的氰基中间体(B为氰基)转化成5-(四唑基)最终产物(A是5-(四唑基)，同样包括1H-或2H-异构体，或其混合物)或羧基最终产物(或其盐)。这可用碱金属叠氮化物，如叠氮化钠，氯化铵和(任选)氯化锂在非反应性的高沸点溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，较好于约60℃至约125℃处理该氰基中间体来完成。另外的方式，于溶剂如四氢呋喃，二甲氧基乙烷，二乙氧基乙烷等之中的叠氮化三正丁基锡或叠氮化四甲基鈲盐可用来替代碱金属叠氮化物，氯化铵，氯化锂以及DMF。
如上所述，水解该氰基中间体是合成羧基最终产物(A为羧基的式Ⅰ)的方法之一。该水解反应通常是在碱如氢氧化钠或钾存在下，对含水醇中加热氰基衍生物来的进行。合成羧基最终产物的另一个方法是将酯中间体(式Ⅱ中，B为式-COOR8的基团)水解。例如，在室温或高温(如50℃至混合物的回流温度)，用氢氧化钠或钾水溶液处理乙基酯中间体(R8是乙基)。通过酸化(已冷却的)反应混合物就能分离得到游离酸最终产物。如果R是羧基保护基，可用本技术领域已知的方法将之除去。例如，可通过在强有机酸如三氟乙酸或乙酸中搅拌(并可选择加热)，该种酯来除去二苯甲基酯。按一般方法，把该游离酸和适当的碱性反应能制得该羧酸最终产物的盐。
采用常规手段，较好是色谱法能从上述反应物中分离出目的产物。较好是采用柱色谱法，并且高压二氧化硅柱色谱法是分离最终产物的最有效方法。
式Ⅱ中间体能由多种方法制得。为方便起见，按内四唑取代的二大类式样讨论以下的合成方法。第一类反应(类别1反应)所合成的中间体中，[TetB](内四唑)是在5位键接在内连接基上，并用下式表示
在第二类反应(“类别2”)所合成的中间体中，[TetB]的构型恰好相反，其结构如下
类别1反应具有二大种类。一种是当四唑已为分子中的其余部分时，涉及到内四唑的烷基化，另一种涉及由化合两个互不相同的完整亚基(一个含有苯基酮和一个含有内四唑环)来组合得到该内连接基。
第一类反应称作为“中心一四唑烷基化”，见如下路线1的描述。
路线1
在上面的路线中，R1，R2，L1，L2和B的定义如式Ⅱ。“X”为SN2反应的好的离去基团，其中较好为氯或溴(注起始物质的四唑也可以是2H-异构体，或是1H-或2H-异构体的碱金属盐)。
上面所描述的反应通常是采用大约等摩尔量的起始物质和试剂来进行，也可在比率不等，尤其是烷基化剂为过量条件下进行。该反应最好是应用该四唑起始物质，在有碱(例如碱金属氢氧化物)存在下，于极性非质子传递溶剂中进行。较佳的反应条件是应用单取代四唑与碳酸钾于溶剂中，例如于丙酮或甲基乙基酮，或于乙腈和六甲基磷酰胺的混合物中进行。当溴为离去基团时，可加入具催化效用量的碘盐如碘化钾以加快反应。反应温度为约室温至约反应混合物的回流温度。当采用高温时，通常1至4小时便能完成反应。
路线1的描述的中心四唑烷基化作用提供作为中间体的N-1和N-2内四唑异构体。可以在任何中间步骤或制成最终产物时用标准技术分离这些异构体。这些技术包括分级结晶或较佳的柱色谱法技术，如高压液相色谱法。
第二类反应见下面路线2描述
路线2中，R1，R2和L2如式Ⅱ之定义，B为氰基或式-COOR8的基，L1还是苯基，Z为SN2反应条件下的好的离去基团，最好为氯或溴。
在上述路线Ⅱ描述的反应中，通常使用等摩尔量的二羟基苯某酮作用物和四唑前体，但不同的化学计量量也完全能够反应。最好在非反应性溶剂如酮(尤其是丙酮或甲基乙基酮)或二甲基甲酰胺中，有碱(较好是碱金属氢氧化物或碳酸盐，最好是碳酸钾)存在下进行本反应。特别当Z为氯时，可加入具催化效用量的碘化锂、钾或钠来加快反应速率。另外的方式，乙醇和与四唑前体等当量的氢氧化钠可作为路线Ⅱ中的反应介质。反应温度范围从约室温至反应混合物的沸点温度，并以室温为较好。
下面的路线3和4给出类别2反应的两大类型。
在这一类型的反应中，用其余的内连接基试剂(键接在苯基酮上)对该内四唑进行烷基化。用下面路线3描述该内四唑的烷基化反应路线3
用路线3能制得该内四唑的N-1和N-2异构体。其中的“B”不是卤素，按式Ⅱ的部分所用的其它全部符号如同式Ⅱ中的定义。在为亲电子试剂的连接基上的“X”为好的SN2离去基团，X较好为氯或溴。
在路线3的烷基化反应中，可使用等摩尔量的连接基亲电子试剂和四唑亲核试剂，但也可用某一方是过量进行反应。反应中使用极性非质子传递溶剂如酮(丙酮，甲基乙基酮)，并较佳的为甲基乙基酮。当离去基团X为氯或溴时，加进一种至少与四唑亲核试剂等摩尔量的碱(如碳酸钠或钾)，较好加入具催化效用量的碘化锂、钾或钠。在约25℃至该混合物回流温度进行反应，反应一般进行2小时即完成。较好用二氧化硅柱色谱法，最好用二氧化硅高压液相色谱法分离四唑产物的异构体。HPLC(高压液相色谱)较好用乙酸乙酯在己烷中并加入1%乙酸，或甲醇在二氯甲烷中进行梯度洗脱。
第二种的类别Ⅱ反应与路线2的类别Ⅰ反应极其类似。下面路线4列出类似于类别Ⅱ的反应。
路线4的各符号意义和反应条件与路线2相一致。在进行上述制备产物和中间体的反应后，可进一步采用常规的光谱和色谱技术分析和鉴别。这些技术包括红外和核磁共振光谱，薄层色谱，柱色谱和高压液相色谱，其中较好是色谱法。当监测技术显示出上述反应已基本完成时，就终止上述反应。
用上述反应所得用于合成最终产物和中间体的产物，可用本技术领域已知方法进行分离和纯化。这些方法中包括色谱法，并且较佳的是硅胶载体的高压液相色谱法。
上面路线1至4中的大多数试剂和起始物质均为本技术领域已知，并且有些还是市售的。例如，1987年4月28日颁布的W.S.Marshall等人的美国专利4，661，505号;1986年6月17日颁布的J.Goldsworthy等人的美国专利4，595，540号;1985年1月30日公开的R.D.Dielard的EPO的专利申请公开号132，366;1985年2月12日颁布的P.R.Bernstein等人的美国专利4，499，299号，以及EPO专利申请公开号28，063，110，501;132，124和146，333中，论述了许多不同的前体、起始物质和试剂，它们都列作为本文的参考文献。
上述路线2的四唑前体可更具体地按路线5的方式来合成路线5
在路线5中，X，L1，L2和B定义如同路线2，Y在上述路线中是羟基或保护的羟基。
路线5的第一步反应是将四唑烷基化得到四唑亲核试剂的N-1和N-2异构体的混合物。如果Y是羟基，反应中还会形成一些烷基四唑二聚物、三聚物和四聚物等。因此，较好Y是保护的羟基。在如同路线1所描述的条件下进行烷基化反应。烷基化反应后，用普通方法除去羟基保护基。用本技术领域的已知方法，例如使用φPCl2，φ3PBr2，(φO)3P
CH3l-，PCl5和PBr3等试剂将羟基转化成相应的卤代化合物。
下面路线6表示路线3的四唑亲核试剂之合成。
路线6
在路线6中，L2的定义如同式Ⅱ，B为式-COOR8的基或氰基。上面所采用的反应条件，类似于将式Ⅱ的氰基中间体转化成式Ⅰ的四唑最终产物(A＝5-(四唑基))所用的条件(当上述B也为氰基时，同时将这两个腈转化成四唑)。
当制备上面路线1中L1为苯基的起始物质时，可按路线7的乌尔曼反应(见Weingrten，有机化学杂志(J.Org.Chen.)29卷，977页)进行
在标准的乌尔曼条件下，进行制备苯氧基苄腈的反应。按此，在吡啶中加入得摩尔量的二羟基苯某酮作用物、对溴苄腈和碳酸钾和稍微过量摩尔量的金属铜粉，并在回流温度搅拌24至72小时。混合物蒸发至干，产物用一种极性有机溶剂(如乙酸乙酯)萃取，然后经中和，洗涤，干燥，过滤和浓缩。所得苯氧基苄腈可进一步用色谱法如硅胶HPLC(乙酸乙酯在己烷中的梯度洗脱)纯化。
按用于该氰基中间体转化为该四唑基最终产物的方法，把苯氧基苄腈转化成所要的5-四唑基。
本发明的另一方面提供了使用式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐，用于治疗哺乳动物遭受或易感白三烯过量释放引起的各种症状。
式Ⅰ化合物能用于有效治疗的症状包括由白三烯C4，D4或E4或其组合的过量释放为特征的临床症状。这些症状包括直接型的过敏性反应如气喘。由于本发明描述的化合物具有抗白三烯的能力，它们还应能缓解慢性支气管炎和囊纤维变形，也有可能缓解风湿性关节炎症状。本化合物还能起到抑制白三烯对心血管的作用，从而它们能用于治疗休克和心脏局部缺血疾病。业已证明白三烯与心血管症状和休克综合症有关连，可参见药理学与实验治疗杂志(J.Pharmacol，Exp.Ther.)，235，470-474(1985)，Cook等人的文章;美国生理学杂志(Am.J.Physiol.)，251，H700-H709(1986)，Eimerl等的文章;Circ.Shock，22，55-63(1987)，Etemadi等人的文章;以及Circ.Shock，17，263-272(1985)，Hock和Leber的文章。
所用术语白三烯“过量释放”是指足够引起与此量的白三烯有关的具体症状的白三烯量。被认为过量的白三烯量是取决于各种因素，包括具体涉及的白三烯类别，引起具体症状的白三烯所需量，(治疗)组织的部位和哺乳动物的种属。本技术领域的技术人员可以理解到，式Ⅰ化合物的治疗成败可通过测定经式Ⅰ化合物治疗，由于白三烯过量释放为特征所引起哺乳动物遭受或易感的症状的减退或阻止来制定。式Ⅰ化合物提供了格外高的血含量。
下面的试验步骤用来显示本发明最终产物对白三烯的对抗作用用断头术杀死体重200-450g的雄性Hartley豚鼠。取出末端回肠部分，清理其腔，并把这种组织分切成每节2.5cm。把回肠封藏于10ml组织浴中，组织浴是含有下列组成(mmole/L)的克雷布斯-碳酸氢盐溶液Kcl，4.6;CaCl2.2H2O，1.2;KH2PO4，1.2;MgSO4.7H2O，1.2;NaCl，118.2;NaHCO3，24.8以及葡萄糖，10.0。浴液维持在37℃并充入95%氧气和5%CO2的气体。此外，缓冲液中含1×10-6M阿托品来降低回肠的自发活性。使用Grass FT03C力位移变换器进行各向等量测量，并按力的克数变化用Grass多点描记器记录。把0.5g的被动力施加到该组织上，经过一个适当的平衡期后，获得对纯LTD4的单一次最大对照响应。接着将回肠暴露于实验药品5分钟，把对照浓度的LTD4加入该组织浴中，对在有药和无药存在下，回肠对LTD4的响应进行比较。使用在单一回肠上的2-4种不同浓度实验化合物，可得到各种程度的对LTD4对抗作用。使用线性回归法，从这些数据内推得到产生50%抑制LTD4响应(-Log IC54)的对抗剂浓度。
对于本系列中的一些药物，我们较详细分析了LTD4对抗作用。在这些实验中，获得在豚鼠回肠和气管中对LTD4的积累浓度响应曲线。然后用各种浓度的实验药物进行30分钟培育。然后在有对抗剂存在下，重测对LTD4的浓度响应曲线。在单个组织中只用一种浓度的对抗剂。按下面公式，借助Furchgott方法[Ann.N.Y.Acad.sci.，139，553(1967)]计算KB值KB＝ (对抗剂)/(剂量比-1)剂量比是指在有对抗剂存在下，能引起50%的最大响应(ED50)的所需显效药浓度与无对抗剂存在下的ED50的比值。用计算机和数字式绘图机进行该计算。在下表中给出一些化合物的离解KB的负对数(“pKB”)。
表Ⅰ列出在这两组操作中对式Ⅰ化合物的试验数据。
表Ⅰ抑制由LTD4引起回肠收缩的百分数实施例号 -LogIC50pKB23A7.65-246.14-257.42-267.63-277.05-287.57-297.35-307.54-317.757.190336.30-347.52-357.15-386.62-396.37-406.83-446.81-455.83-467.12-475.89-487.15-
表Ⅰ(续)实施例号 -log IC50pKB506.54-516.75-54-7.1055-6.8956-6.4057-7.0658-7.00597.50-607.26-615.20-626.47-647.51-656.18-677.25-686.66-＊A6.68-＊B5.88-＊C5.82-＊D5.95-＊E6.83-＊F6.59-＊G6.3-
A＊5-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯氧基)丁基]-2H-四唑-2-(乙酸)B＊5-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯氧基)丁基]-1H-四唑-1-(乙酸)C＊5-[3-(4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯氧基)丙基]-2H-四唑-2-(乙酸)5-[3-(4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯氧基)丙基]-1H-四唑-1-(乙酸)E＊5-[6-(4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯氧基)己基]-2H-四唑-2-(乙酸)F＊5-[6-(4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯氧基)己基]-1H-四唑-1-(乙酸)G＊5-[5-(4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯氧基)戊基]-2H-四唑-2-(乙酸)对最终产物活性的进一步测定是在经LTD4诱发的刺毁脑脊髓的鼠中，该最终产物降低压力响应的能力，按下面标准操作测定该活性。
用戊巴比妥钠(60mg/kg，腹膜内)将重约300-350g的成年雄性Sprague-Dawley大鼠麻醉。气管插入套管，并且用来自啮齿动物呼吸器(Harvard，680型，1ml定时涨落体积/100g体重，60周期/分)的室内空气对大鼠进行换气。把一根钢棒通过右眶并进入脊柱的全部长度，将大鼠进行刺毁脑脊髓。在实验过程中将棒维持在原位置。使用Slathamtransducer(P23ID)由插管的颈动脉测量搏动动脉的血压。按舒张血压1/3脉压方法计算平均动脉血压。经由放置在颈静脉内的导管采用静脉注射药物溶液。在多路示波记录器(Beckman，R511A型)上记录下动脉血压。
在用白三烯D4诱发(10μg/Kg，静脉注射)前15分钟，用试验化合物按剂量或只用载体(对照试验)静脉注射来预处理几组节刺毁脑脊髓的大鼠，每组通常为4-6只。在一次特定的研究中，通常是评价3-4种剂量的试验化合物。接着比较对照和经药物处理过的刺毁脑脊髓大鼠各自对白三烯D4的血压响应，估算出对抗剂的ED50剂量。ED50(95%置信区间)是指对白三烯D4压力响应降低50%所需对抗剂(mg/kg，静脉内注射)的计算剂量。
表2中列出所选择的式Ⅰ最终产物的ED50值。
表2刺毁脑脊髓大鼠的压力响应实施例号 ED50A＊＞30F＊27.1B＊＞30G＊＞30E＊＞305118.345＞3047＞305017.34410.6468.1489.9298.72712.7258.423A7.5289.72618.6
表2(续)实施例号 ED503925.83016.85422.43425.5316.55719.85522.03527.5
＊相应于表Ⅰ的字母本发明的更进一步的方面是提供一种药物配方，其中包括式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐，与一种或多种药物上可接受载体或用于稀释的稀释剂相组合。
本发明的化合物或配方可按下列方式给药，即口服，直肠途径，局部的，肠胃外的，例如注射和连续或不连续的静脉注射，采用的剂型例如片剂，锭剂，舌下片，香囊，扁囊剂，酏剂，悬浮液，气雾剂，软膏，例如在合适基质中含1至10%重量的活性化合物，软和硬明胶囊，栓剂，在生理学上可接受的介质中的可注射液和悬浮液，以及吸附于载体物质上的无菌包装粉剂(用于配制注射溶液)。为便利起见，可提供剂量形式的组合物，其每个剂量单位较好含约5至500mg(在肠胃外或吸入剂给药情况下，约5-50mg，在口服或直肠给药时，约25至500mg)的式Ⅰ化合物。为达到有效治疗和获得对抗白三烯作用，式Ⅰ化合物的每天给药剂量从约0.5至300mg/kg，较好是0.5至20mg/kg，当然，不言而喻，式Ⅰ化合物的实际给药量将取决于医生根据有关的因素来决定，包括需治疗的症状，给药化合物的选择和给药路线的选择。因此可见，不能认为上述较佳剂量范围是对本发明范围的限制。
本发明的药物配方一般由至少一种式Ⅰ化合物同一种载体混合，或由载体稀释，或由可食载体包封或包围而制成片剂，胶囊，香囊，扁囊剂，纸或其它的容器或采用一次性容器如安瓿。载体(或稀释剂)可以是固体，半固体或液体物质，它们用作为活性治疗物质的赋形剂，媒介物或介质。
本发明药物配方中可使用的一些药物上可接受的载体例子有乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露醇，丙二醇，液体石蜡，白色凡士林，高岭土，烘制的二氧化硅，微晶纤维素，硅酸钙，二氧化硅，聚乙烯吡咯烷酮，动物脂醇，淀粉，改性淀粉，阿拉伯树胶，磷酸钙，可可酯，乙氧基酯，可可油，花生停逅嵫危戚榻海鹘海墙谆宋兀垩跻一阉嚼娲嫉ピ鹿鹚狨ィ樗嵋阴ィ腔郊姿峒柞セ虮ィ阉嚼娲既退狨ィ阉嚼娲急栋胗退狨ヒ约坝痛迹褂型平粒缛却环淄椋却淄楹投却姆彝椤Ｔ谄林校杉尤肴蠡晾捶乐狗圩醋榉衷谀＞咧泻驮谥破某逋飞险掣胶驼辰帷Ｎ丝刹捎美缬蝉ニ崧痢⒚净蚋疲刍蚩笪镉偷热蠡痢 本发明的较佳药物制剂为胶囊，片剂，栓剂，注射液，乳膏和软膏。吸入使用的制剂例如气雾剂、口服摄入制剂以及静脉注射用溶液为更佳剂型。
本发明较佳药物制剂包括治疗有效量的较佳的式Ⅰ化合物和一种药物上可接受的载体，其中最佳的制剂包括治疗有效量的实施例23A的化合物(或其药物上可接受的碱加成盐)或实施例23A化合物的钠盐和一种药物上可接受的载体。
哺乳动物遭受或易感由白三烯C4，D4或E4以及其任意组合为特征而引起的任何症状的较佳治疗方法包括把对抗白三烯有效量的实施例23A化合物(或其药物水可接受的盐)，实施例23A化合物的钠盐或按本发明方法制得的较佳化合物给药于需治疗的哺乳动物。
下面的实施例和制备方法仅为用来进一步描述本发明，因此本发明并非限制在下面实施例所构成的范围内。
在下面实施例和制备方法中，熔点，核磁共振光谱，高压液相色谱，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，甲基乙基酮，1，2-二甲氧基乙烷和六甲基磷酰胺分别简写为m.p.，n.m.r.，HPLC，EA，DMF，MEK，DME和MMPA(所报道的熔点未经校正)。
核磁共振光谱是从General Electric Model QE-300 300MHz的仪器上所得。HPLC(数据)是由装有PREPPAR 500二氧化硅柱的Waters Asrociater Prep 500 Preparatory Scale HPLC所获得。
实施例15-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-(正丙基)苯氧基)丁基]-2-(5-戊腈)-2H-四唑和相应的1H-1-四唑异构体。
在氮气氛下，把5-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-(正丙基)苯氧基)丁基]-2H-四唑(15.92g，50.00mmol)，碳酸钾(6.95g，50.3mmol)，碘化钾(8.65g，52.1mmol)，MEK(500ml)和5-溴代戊腈(7.0ml，57mmol)进行混合，在回流温度搅拌所得反应混合物6小时。冷却反应混合物至室温并在室温搅拌48小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液，将所得剩余物在乙酸乙酯(500ml)和水(200ml)之间分配。分离液相，所得有机相用盐水(100ml)洗涤，经硫酸镁干燥和减压浓缩。剩余物经闪速色谱(Kieselgel 60，230-400目，色谱柱直径7.5cm，长15cm)，应用从1∶1的乙酸乙酯∶己烷至4∶1的乙酸乙酯∶己烷进行梯度洗脱，得13.6g具较高Rf值的区域异构体(5-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-(正丙基)苯氧基)丁基]-2-(5-戊腈)-2H-四唑)和5.50g具较低Rf值的(1H-1-四唑)异构体。由核磁共振光谱确定这二种异构体，它们无需纯化就能使用。标题产物的2-H(高Rf值)异构体n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.74(s，1H);7.59(d，1H);6.43(d，1H);4.64(t，2H);4.08(t，2H);3.00(t，2H);2.64(t，2H);2.58(s，3H);2.42(t，2H);2.18(m，2H);2.04(m，2H);1.94(m，2H);1.70(m，2H);1.54(m，2H);0.94(t，3H).
m.p.33-35℃;
C21H29N5O3分析
理论值C，63.14;H，7.32;N，17.53;
实测值C，63.23;H，7.44;N，17.64;
标题产物的1-H(低Rf值)异构体m.p.57-59℃C21H29N5O3分析理论值C，63.14;H，7.32;N，17.53;
实测值C，63.01;H，7.17;N，17.66;
n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.75(s，1H);7.59(d，1H);6.42(d，1H);4.33(t，2H);4.10(t，2H);2.94(t，2H);2.62(t，2H);2.57(s，1H);2.44(t，2H);2.10(m，4H);2.00(m，2H);1.74(m，2H);1.52(m，2H);0.92(t，3H).
实施例25-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-(正丙基)苯氧基)丁基]-2-(4-丁腈)-2H-四唑和相应的1H-1-四唑异构体。
在氮气氛下，将碳酸钾(4.19g，30.3mmol)，碘化钾(5.05g，30.4mmol)，5-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2H-四唑(9.56g，30.0mmol)，MEK(300ml)和4-溴丁腈(3.5ml，34mmol)混合，在回流温度搅拌该反应混合物28小时，并在室温再搅拌反应混合物24小时。接着过滤，减压浓缩滤液。所得油状物溶于乙酸乙酯(250ml)和5%的碳酸氢钠水溶液中(100ml)。分离各相，用盐水(50ml)洗涤有机物相，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。浓缩物经制备色谱仪HPLC分离(PREPPAK
500二氧化硅柱)，由从1∶1的乙酸乙酯∶己烷(41)至3∶1的乙酸乙酯∶己烷(41)进行梯度洗脱。合并含高Rf值的各个区域异构体组分并进行浓缩，得7.70g(67%)的黄色油状的该异构体。同样合并含低Rf值区域异构体并进行浓缩得2.70g(23%)黄色油状的该异构体。所得高Rf值区域异构体进行闪速色谱纯化(Kieselgel
60，230-400目，1∶1的乙酸乙酯∶己烷洗脱)得9.5g(产率65%)的5-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-(4-丁腈)-2H-四唑n.m.r.
(300 MHz，CDCl3)δ12.74(s，1H);7.58(d，1H);6.43(d，1H);4.73(t，2H);4.08(t，2H);3.00(t，2H);2.64(t，2H);2.59(s，3H);2.50(t，2H);2.37(m，2H);2.04(m，2H);2.01(m，2H);1.54(m，2H);0.94(t，3H).
将低Rf异构体静置数日，然后从乙醚中重结晶得0.97g相应的1H-1四唑异构体m.p.62-63℃。
n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ(critical peak only);4.41(t，2H).
C20H27N5O3分析理论值C，62.32;H，7.06;N，18.17;
实测值C，62.48;H，6.91;N，18.38.
实施例35-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-(6-氰基己基)-2H-四唑使用下列给定量的试剂重复实施例2的操作碳酸钾(4.23g)，30.6mmol)，碘化钾(4.98g，29.5mmol)，1-溴-6-氰基己烷(5.4ml，33.4mmol)，MEK(300ml)和5-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2H-四唑(9.55g，30.0mmol)。
混合这些反应物并加热回流72小时，然后冷却，过滤和真空浓缩。用制备色谱仪进行HPLC分离(二氧化硅柱)，用从4∶6的乙酸乙酯∶己烷(41)至7∶3的乙酸乙酯∶己烷(41)，随后再用7∶3乙酸乙酯∶己烷(11)进行梯度洗脱。合并含产物的组分并减压浓缩得10.0g(78%产率)的5-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基)-2H-2-(6-氰基己基)-2H-四唑，无需进一步纯化即可应用。
n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.57(t，2H);4.07(t，2H);2.98(t，2H);2.62(t，2H);2.56(s，3H);2.34(t，2H);2.02(m，4H);1.93(m，2H);1.66(m，2H);1.52(m，4H);1.37(s，2H);0.92(t，3H).
实施例45-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-(6-己腈)-2H-四唑和相应的-1H-1-四唑异构体。
使用下列给定量的试剂，按实施例1的一般操作进行。
碳酸钾(4.15g，30.0mmol)，碘化钾(4.98g，29.5mmol)，6-溴己腈(5.90g，33.2mmol)，MEK(300ml)和5-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2H-四唑(9.55g，30.0mmol)。
将上述的反应混合物加热回流3小时，然后冷却和过滤。经常规处理所得的黄色油状物用制备色谱仪进行HPLC分离(二氧化硅柱)，用从(1∶1)乙酸乙酯∶己烷(41)至(3∶1)乙酸乙酯∶己烷(41)进行梯度洗脱，以及(3∶1)乙酸乙酯∶己烷(11)洗涤。合并含产物的组分并真空浓缩得10.0g(产率81%)的高Rf值区域异构体5-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基)-2-(6-己腈)-2H-四唑n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.75(s，1H);7.59(d，1H);6.43(d，1H);4.60(t，2H);4.09(t，2H);3.00(t，2H);2.64(t，2H);2.58(s，3H);2.37(t，2H);2.06(m，4H);1.94(m，2H);1.73(m，2H);1.55(m，4H);0.94(t，3H).
实施例55-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-(对甲基苄腈)-2H-四唑和相应的1H-1-四唑异构体使用下列给定量的试剂，按实施例1进行操作碳酸钾(13.89g，100.5mmol)，碘化钾(16.62g，100.1mmol)，α-溴-对甲基苄腈(20.0g，101mmol)，MEK(900ml)和5-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2H-四唑(31.84g，100.0mmol)。
将上述反应混合物加热回流2小时，然后室温静置248小时。经过通常的浓缩，洗涤和干燥操作后，得到47g红棕色油状物。按实施例2的操作，用制备色谱仪HPLC(使用20%至50%乙酸乙酯的己烷为洗脱剂)分离异构体。合并含产物的组分并真空浓缩。从乙醚和己烷的混合物中将高Rf值的区域异构体重结晶，得到22.2g(51%产率)的5-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-(对甲基苄腈)-2H-四唑m.p.73-75℃;
C24H27N5O3分析理论值C，66.50;H，6.28;N，16.16;
实测值C，66.46;H，6.43;N，15.99.
实施例65-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-(间甲基苄腈)-2H-四唑和相应的1H-1-四唑异构体使用下列给定量试剂进行类似于实施例1的操作碳酸钾(7.0g，51mmol)，碘化钾(9.4g，57mmol)，α-溴-间甲基苄腈(11.4g，55.2mmol)，MEK(500ml)和5-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2H-四唑(15.92g，50.0mmol)。
将上述反应混合物搅拌和加热回流3小时，然后室温搅拌过夜。经通常的浓缩，洗涤和干燥步骤后，所得的红棕油状浓缩物使用制备色谱仪进行HPLC分离(二氧化硅柱)，用从2∶8乙酸乙酯∶己烷和1%乙酸(41)至4∶6乙酸乙酯∶己烷和1%乙酸(41)进行梯度洗脱，以及用4∶6乙酸乙酯∶己烷和1%乙酸洗涤，然后再用从4∶6乙酸乙酯∶己烷和1%乙酸(21)至6∶4乙酸乙酯∶己烷和1%乙酸(21)进行梯度洗脱。合并含高Rf值区域异构体的组分并将其浓缩得12g红棕色油状物。静置下形成一些结晶体。从乙醚/己烷混合物中重结晶后，油状母液中加入前面所得晶种并静置过夜。收集晶体得到8.94g(产率41%)的5-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-(间甲基苄腈)-2H-四唑，熔点48-50℃，无需进一步纯化即可应用。
C24H27N5O3分析理论值C，66.50;H，6.28;N，16.16;
实测值C，66.72;H，6.44;N，16.23;
合并含低Rf值区域异构体(1H-1-四唑异构体)的组分并进行浓缩。将浓缩物各组分合并并静置过夜形成结晶体，收集并用乙醚冲洗晶体，然后在室温真空干燥约2小时，得到3.57g(产率16%)的相应1H-1-四唑异构体;m.p.102-105℃。
C24H27N5O3分析理论值C，66.50;H，6.28;N，16.16;
实测值C，66.42;H，6.46;N，16.33.
将上面这些晶体的滤液和仍含有相同异构体的一切色谱分离组分合并，然后浓缩和真空干燥过夜，得到另外3.9g粗制产物。粗制产物从乙酸乙酯/己烷的混合物中重结晶，得到3.45g(产率16%)的1H-1-四唑异构体。
实施例75-[5-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)戊基]-2-(4-丁腈)-2H-四唑和相应的1H-1-四唑异构体。
按实施例1叙述的操作，用下列给定量试剂进行反应。
碳酸钾(1.26g，9.12mmol)，碘化钾(1.54g，9.28mmol)，MEK(150ml)，4-溴丁腈(1.1ml，10.7mmol)和5-[5-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)戊基]-2H-四唑(3.02g，9.09mmol)。
将上面反应混合物在搅拌下加热回流4小时，然后再在室温搅拌24小时。过滤反应混合物，滤液在减压下浓缩，按一般方法用两相溶剂分配浓缩物。将分配所得的乙酸乙酯溶液于减压下浓缩，得到的油状物(4.17g)经闪速色谱(Kieselgel
60，230-400目，色谱柱直径7.5cm，长15cm)，用含50%乙酸乙酯的己烷(21)，含60%乙酸乙酯的己烷(21)和含65%乙酸乙酯的己烷(21)进行梯度洗脱。合并含产物的组分并进行浓缩，得到黄色油状(2.66g，72%得率)的5-[5-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)戊基]-2-(4-丁腈)-2H-四唑和呈白色晶体(0.77g，21%)的相应的1H-1-四唑异构体，熔点104-105℃。
标题产物的2H-四唑异构体C21H29N5O3分析理论值C，63.14;H，7.32;N，17.53;
实测值C，62.90;H，7.03;N，17.33.
实施例85-[5-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)戊基]-2-(5-戊腈)-2H-四唑及其相应的1H-1-四唑异构体。
使用下面给定量的试剂，按实施例1的叙述方式进行操作碳酸钾(1.41g，10.2mmol)，碘化钾(1.71g，10.3mmol)，5-溴戊腈(1.4ml，11.4mmol)，MEK(100ml)和5-[5(-4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)戊基]-2H-四唑(3.32g，9.99mmol)。
上述反应混合物搅拌和加热回流过夜，然后冷却和过滤。减压浓缩滤液，并在室温静置过夜。用两相溶剂分配浓缩物，所得有机物相按通常方法进行洗涤，干燥和浓缩。用类似实施例7的色谱柱对浓缩物进行闪速色谱分离(40%乙酸乙酯/60%己烷洗脱)，得5-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)戊基]-2-(5-戊腈)-2H-四唑(2.76g，67%得率)和相应的1H-1-四唑异构体(0.89g，22%)。标题化合物的2H-2-异构体n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.74(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.63(t，2H);4.04(t，2H);2.93(t，2H);2.61(t，2H);2.56(s，3H);2.41(t，2H);2.17(m，2H);1.88(m，4H);1.68(m，2H);1.53(m，2H);0.92(t，3H).
实施例95-[6-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)己基]-2-(4-丁腈2H-四唑和相应的1H-1-四唑异构体使用下列给定量试剂，按实施例1的相似方法操作碳酸钾(1.40g，10.1mmol)，碘化钾(1.68g，10.1mmol)，MEK(150ml)，4-溴丁腈(1.2ml，11.7mmol)和5-[6-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)己基]-2H-四唑(3.49g，10.1mmol)。
搅拌和加热回流上述混合物3.5小时，然后在室温搅拌过夜。用通常方法分离粗产物，经浓缩的乙酸乙酯相用闪速色谱分离，得29.2g(70%)的5-[6-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)己基]-2-(4-丁腈)-2H-四唑和1.04g(25%)相应的1H-1-四唑异构体，1H异构体n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.74(s，1H);7.57(d，1H);6.41(d，1H);4.39(t，2H);4.02(t，2H);2.88(t，2H);2.61(t，2H);2.55(s，3H);2.50(t，2H);2.35(m，2H);1.85(m，4H);1.53(m，6H);0.92(t，3H).
实施例105-[6-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)己基]-2-(5-戊腈)-2H-四唑和相应的1H-1-四唑异构体使用下列给定量的试剂，按实施例1的相似方法进行操作碳酸钾(1.40g，10.4mmol)，碘化钾(1.75g，10.5mmol)，MEK(100ml)，5-溴戊腈(1.30ml，10.6mmol)和5-[6-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)己基]-2H-四唑(3.47g，10.0mmol)。
将上面反应混合物加热回流2.5小时，然后在室温搅拌8天。过滤反应混合物并真空浓缩。按实施8对剩余物进行闪速色谱分离，用(2∶3)乙酸乙酯;己烷混合物(21)，随后用(1∶1)乙酸乙酯∶己烷混合物(21)，再用(3∶2)乙酸乙酯∶己烷(31)进行洗脱。合并和浓缩含产物的组分，得3.02g(70%得率)的5-[6-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)己基]-2-(5-戊腈)-2H-四唑和0.98G(23%得率)相应的1H-1-四唑异构体。标题产物的2H-2-四唑异构体n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.74(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.62(t，2H);4.02(t，2H);2.90(t，2H);2.62(t，2H);2.56(s，3H);2.41(t，2H);2.17(m，2H);1.83(m，4H);1.69(m，2H);1.51(m，6H);0.93(t，3H).
C23H33N5O3分析理论值C，64.61;H，7.78;N，16.38;
实测值C，64.35;H，7.68;N，16.31.
标题产物的1H-1-四唑唑异构体C23H33N5O3分析理论值C，64.61;H，7.78;N，16.38;
实测值C，64.40;H，7.73;N，16.24.
n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ(仅一个明显的峰)4.32(t，2H)。
实施例115[4-(4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯氧基)丁基]-2H-四唑-2-(3-丙酸)乙酯和相应的1H-1-四唑异构体在氮气氛下，将碳酸钾(4.17g，30.2mmol)，碘化钾(4.99g，30.1mmol)和MEK(300ml)混合并搅拌，然后向该搅拌混合物中加入5-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2H-四唑(9.55g，30.0mmol)和3-溴丙酸乙酯(3.90ml，30.4mmol)。将混合物搅拌和加热回流1.75小时，并在室温搅拌24小时。然后再搅拌和加热回流混合物4小时，并且补充加入MEK(100ml)和3-溴丙酸乙酯(1.0ml)。将混合物回流搅拌2小时后，再室温搅拌过夜。过滤混合物，真空浓缩并将剩余物分配于乙酸乙酯(350ml)和乙醚(250ml)以及5%。碳酸氢钠溶液(100ml)的混合液中。分离各物相，所得有机物相同盐水洗涤，用硫酸镁干燥和减压浓缩得9.5g油状物。油状物经制备色谱仪HPLC分离(二氧化硅柱)，用从含20%乙酸乙酯的己烷(41)至含40%乙酸乙酯的己烷(41)，再用含40%乙酸乙酯的己烷(41)，1∶1的乙酸乙酯∶己烷(21)以及最后用乙酸乙酯(11)进行梯度洗脱。合并含有高Rf值异构体的组分并真空浓缩得油状物。将含有低Rf值异构体组分在室温静置整个周未。将高Rf值异构体用四氯化碳溶解二次，然后真空浓缩。把剩余物溶解于己烷和乙醚的混合液中，再浓缩得到2.08g的5-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯氧基)丁基]-2H-四唑-2-丙酸乙酯。
用每份为75ml的热乙醚研制含低Rf值异构体的剩余物三次。合并乙醚洗涤物，然后减压浓缩得油状物和固体物。将油状物和固体物进行闪速色谱分离(Kieselgel
60，230-400目)，用己烷∶乙酸乙酯(3∶2)混合液洗脱得1.2g相应的1H-1-四唑异构体。标题产物的2H-2-四唑异构体n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.73(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.85(t，2H);4.16(q，2H);4.06(t，2H);3.05(t，2H);2.97(t，2H);2.62(t，2H);2.56(s，3H);1.99(m，2H);1.92(m，2H);1.52(m，2H);1.25(t，3H);0.92(t，3H).
C21H30N4O5分析理论值C，60.27;H，7.23;N，13.39;
实测值C，60.51;H，7.14;N，12.98.
标题产物的1H-1-四唑异构体n.mr.
(300 MHz，CDCl3)δ12.74(s，1H);7.57(d，1H);6.41(d，1H);4.49(t，2H);4.11(m，4H);3.05(m，4H);2.62(t，2H);2.57(s，3H);2.08(m，2H);2.00(m，2H);1.52(m，2H);1.23(t，3H);0.92(t，3H).
实施例125-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯氧基)丁基]-2H-四唑-2-(4-丁酸)乙酯和相应的1H-1-四唑异构体在氮气氛下，将碳酸钾(4.15g，30.0mmol)，碘化钾(4.98g，30.0mmol)，MEK(300ml)和5-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2H-四唑(9.55g.，30.0mmol)混合并搅拌。在搅拌下向混合物中加入4-溴丁酸乙酯(5.00ml，33.2mmol)。再将混合物加热回流1.5小时并在室温搅拌过夜。用硅藻土(离)(CeLiteTM)薄层过滤反应混合物，滤液于减压下浓缩。将剩余物分配于乙酸乙酯(250ml)和5%碳酸氢钠溶液(100ml)中。分离各相，有机物相用盐水(50ml)洗涤，硫酸镁干燥和真空浓缩，得15g粗制产物。粗产物经制备色谱HPLc分离(二氧化硅柱)，用从含20%乙酸乙酯的己烷(41)至含50%乙酸乙酯的己烷(41)，随后再用1∶1的乙酸乙酯∶己烷混合液(41)，3∶2的乙酸乙酯∶己烷(21)以及7∶3的乙酸乙酯∶己烷(11)进行梯度洗脱。合并含高Rf值异构体组分并浓缩得9.34g(72%)的5-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯氧基)丁基]-2H-四唑-2-(4-丁酸)乙酯。
合并含低Rf值区域异构体的组分并浓缩得3.50g(27%)的相应的1H-1-四唑异构体，标题化合物的2H-2-四唑异构体n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.73(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.65(t，2H);4.14(q，2H);4.07(t，2H);2.98(t，2H);2.62(t，2H);2.56(s，3H);2.34(m，4H);2.00(m，2H);1.93(m，2H);1.52(m，2H);1.25(t，3H);0.92(t，3H).
实施例135-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯氧基)丁基]-2H-四唑-2-(5-戊酸)乙酯和相应的1H-1-四唑异构体按实施例12类似的操作，混合并搅拌下列给定量试剂碳酸钾(4.15g，30.0mmol)，碘化钾(5.00g，30.1mmol)，MEK(300ml)，5-溴戊酸乙酯(5.5ml，34mmol)和5-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2H-四唑(9.55g，30.mmol)。
将上述试剂搅拌并加热回流5小时，然后冷却，过滤和真空浓缩。如同实施例12，对剩余物进行两相间分配，干燥和过滤，然后经制备色谱荋PLc纯化(二氧化硅柱)，用从1∶3的乙酸乙酯∶己烷(41)至1∶1的乙酸乙酯∶己烷(41)，随后用1∶1的乙酸乙酯∶己烷(21)至3∶1的乙酸乙酯∶己烷(21)进行梯度洗脱。合并含高Rf值异构值组分并浓缩得8.95g(67%得率)的5-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯氧基]丁基]-2H-四唑-2-(5-戊酸)乙酯。同样合并含低Rf值异构体组分并浓缩得3.7g(28%)相应的1H-1-四唑异构体。标题化合物的2H-2-四唑异构体n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.74(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.58(t，2H);4.12(q，2H);4.07(t，2H);2.98(t，2H);2.63(t，2H);2.56(s，3H);2.35(t，2H);2.02(m，4H);1.93(m，2H);1.66(m，2H);1.52(m，2H);1.25(t，3H);0.92(t，3H).
标题产物的1H-1-四唑异构体C23H34N4O5分析理论值C，61.86;H，7.67;N，12.55;
实测值C，62.04;H，7.40;N，12.33.
实施例145-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯氧基)丁基]-2H-四唑-2-(6-己酸)乙酯和相应的1H-1-四唑异构体使用下列给定量试剂，按实施例12相似方法操作碳酸钾(4.15g，30.0mmol)，碘化钾(5.08g，30.6mmol)，MEK(300ml)，5-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2H-四唑(9.55g，30.0mmol)和6-溴己酸乙酸(7.70g，32.8mmol)。
将上面反应物合并，搅拌和加热回流3小时，然后冷却至室温并搅拌过夜。经通常方法操作后，剩余物经制备色谱仪HPLc分离(二氧化硅柱)，用从1∶3的乙酸乙酯∶己烷混合液至1∶1的乙酸乙酯∶己烷混合液梯度洗脱，得到约7.9g(57%)的5-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯氧基)丁基]-2H-四唑-2-(6-己酸)乙酯标题产物的2H-2-四唑异构体m.p.34.5-36℃;n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.73(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.55(t，2H);4.11(q，2H);4.06(t，2H);2.97(t，2H);2.62(t，2H);2.56(s，3H);2.29(t，2H);2.01(m，4H);1.92(m，2H);1.67(m，2H);1.52(m，2H);1.37(m，3H);1.24(t，3H);0.92(t，3H).
C24H36N4O5分析理论值C，62.59;H，7.88;N，12.16;
实测值C，62.76;H，7.81;N，12.10.
实施例155-[6-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)己基]-2H-四唑-2-(4-丁酸)乙酯和相应的1H-1-四唑异构体使用下列给定量试剂，按实施例12方法进行操作碳酸钾(1.45g，10.5mmol)，碘化钾(1.75g，10.5mmol)，MEK(100ml)，5-[6-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)己基]-2H-四唑(3.47g，10.0mmol)以及4-溴丁酸乙酯(1.7ml，11mmol)。
将反应混合物在搅拌下加热回流过夜，然后以标准的操作处理得到剩余物。剩余物于乙酸乙酯(200ml)和水(50ml)中分配，有机物相经干燥后，用常用方法浓缩。得到的粗制产物经闪速色谱分离，(Kieselgel
60，230-400目，柱直径7.5cm，柱长15cm)，先用含35%乙酸乙酯的己烷液(31)，再用1∶1的乙酸乙酯∶己烷混合物洗脱得2.39g(52%)的5-[6-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)己基]-2H-四唑-2-(4-丁酸)乙酯和1.60g(35%)相应的1H-1-四唑异构体。标题产物的2H-2-四唑异构体n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.74(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.64(t，2H);4.14(q，2H);4.02(t，2H);2.90(t，2H);2.62(t，2H);2.56(s，3H);2.34(m，4H);1.82(m，4H);1.53(m，6H);1.26(t，3H);0.93(t，3H).
C24H36N4O5分析理论值C，62.59;H，7.88;N，12.16;
实测值C，62.29;H，8.02;N，11.89.
标题产物的1H-1-四唑异构体n.m.r.
(300 MHz，CDCl3)δ12.74(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.35(t，2H);4.13(q，2H);4.02(t，2H);2.87(t，2H);2.62(t，2H);2.56(s，3H);2.40(t，2H);2.22(m，2H);1.86(m，4H);1.53(m，6H);1.26(t，3H);0.92(t，3H).
实施例165-[6-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)己基]-2H-四唑-2-(5-戊酸)乙酯和相应的1H-1-四唑异构体本实例使用下列给定量试剂，按极类似于实施例15的方法进行操作碳酸钾(1.40g，10.4mmol)，碘化钾(1.76g，10.6mmol)，MEK(100ml)，5-溴戊酸乙酯(1.65ml，10.3mmol)，5-[6-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)己基]-2H-四唑(3.47g，10.0mmol)。
将反应混合物搅拌回流2.5小时，然后室温搅拌过夜。按实施例15处理和色谱处理反应混合物得2.74g(58%)的5-[6-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)己基]-2H-四唑-2-(5-戊酸)乙酯和1.34g(28%)相应的1H-1-四唑异构体标题产物的2H-2-四唑异构体n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.74(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.57(t，2H);4.12(q，2H);4.02(t，2H);2.90(t，2H);2.62(t，2H);2.56(s，3H);2.34(t，2H);2.04(m，2H);1.82(m，4H);1.66(m，2H);1.51(m，6H);1.24(t，3H);0.93(t，3H).
C25H38N4O5分析理论值C，63.27;H，8.07;N，11.81;
实测值C，63.53;H，8.29;N，12.04.
标题产物的1H-1-四唑异构体n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.73(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.25(t，2H);4.12(q，2H);4.02(t，2H);2.83(t，2H);2.62(t，2H);2.56(s，3H);2.35(t，2H);1.91(m，6H);1.69(m，2H);1.53(m，6H);1.24(t，3H);0.92(t，3H).
C25H38N4O5分析
理论值C，63.27;H，8.07;N，11.81;
实测值C，63.51;H，8.27;N，11.96.
实施例175-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-(α-溴-α′-对二甲苯基)-2H-四唑和相应的1H-1-四唑异构体使用下列给定量试剂，按实施例15的相似方法操作碳酸钾(4.17g，30.2mmol)，碘化钾(5.03g，30.3mmol)，MEK(300ml)，α，α′-二溴-对二甲苯(20.0g，74.3mmol)和5-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基-2H-四唑(9.55g，30.0mmol)。
反应混合物经回流温度搅拌1.5小时后，在室温搅拌过夜。用常用方式过滤冷却的反应混合物，进行沈缩，两相间分配，分离以及浓缩。所得粗制产物经制备色谱仪进行MPLc分离(硅胶)，用从1∶3至1∶1的乙酸乙酯∶己烷混合物液进行梯度洗脱。合并含产物组分并进行闪速色谱分离(Kieselgel 60，230-400目，柱径7.5cm，柱长15cm)，使用从1∶3的乙酸乙酯∶己烷(21)，至含30%乙酸乙酯的己烷(11)，以及含35%乙酸乙酯的己烷(21)(洗脱下第一区域异构体)，然后是含40%乙酸乙酯的己烷(11)，1∶1的乙酸乙酯∶己烷等进行梯度洗脱。后一步色谱分离得2.85g，(19%)5-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-(α-溴-α′-对二甲苯基)-2H-四唑mp 85-88℃;标题产物的2H-2-四唑异构体n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.74(s，1H);7.58(d，1H);7.39(m，4H);6.40(d，1H);5.70(s，2H);4.46(s，2H);4.05(t，2H);2.97(t，2H);2.60(t，2H);2.56(s，3H);1.99(m，2H);1.91(m，2H);1.51(m，2H);0.91(t，3H).
C24H29BrN4O3分析
理论值C，57.49;H，5.83;N，11.17;
实测值C，57.25;H，5.92;N，11.06.
实施例185-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-乙基-4-亚甲基(水扬酸酯))-2H-四唑使用下列给定量试剂，按实施例15相似方法进行操作碳酸钾(3.45g，25.0mmol)，4-溴乙基(乙酰水扬酸)乙酯，(7.60g，25.2mmol)，MEK(200ml)和5-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2H-四唑(7.95g，25.0mmol)。
搅拌和加热回流反应混合物17小时，然后将其冷却至室温并过滤，滤液在减压下浓缩。浓缩的滤液经制备色谱仪进行HPLc分离(硅胶)，用从1∶3至1∶1的乙酸乙酯∶己烷(41)，随后用1∶1的乙酸乙酯∶己烷(41)进行梯度洗脱。得到两种区域异构体以及游离羟基类似物的混合物，尤其得到2H-2-四唑的游离羟基类似物。还得到1.95g(16%)的1H-1-四唑异构体游离羟基类似物。另外还得到2H-2-四唑化合物的游离和保护的羟基衍生物的混合物(4.8g，约36%得率)以及1H-1-四唑异构体的游离和酰化的羟基衍生物(3.1g，约25%)。标题产物的2H-2-四唑异构体n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.73(s，1H);10.90(s，1H);7.84(d，1H);7.58(d，1H);6.90(s，1H);6.80(d，1H);6.41(d，1H);5.69(s，2H);4.40(q，2H);4.05(t，2H);2.98(t，2H);2.61(t，2H);2.56(s，3H);2.00(m，2H);1.91(m，2H);1.51(m，2H);1.40(t，3H);0.91(t，3H).
C28H34N4O7分析理论值C，62.89;H，6.50;N，11.28;
实测值C，62.65;H，6.48;N，11.10.
实施例195-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-(4-亚甲基-3-乙酰氧基苯甲酸乙酯)-2H-四唑和相应的1H-1-四唑异构体使用下列给定量试剂，按实施例18的类似方法进行操作碳酸钾(2.76g，20.0mmol)，MEK(200ml)，4-(溴甲基)(3-乙酰氧基)苯甲酸乙酯(6.68g，22.2mmol)和5-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2H-四唑(6.37g，20.0mmol)。
搅拌和加热回流上述反应混合物2.5小时，然后按实施例18对反应混合物进行处理和色谱分离，不同之处是在色谱操作终了时，再用3∶2的乙酸乙酯∶己烷(21)洗脱HPLc柱。经上述操作得5.8g(54%)的5-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-(4-亚甲基-3-乙酰氧基苯甲酸乙酯)-2H-四唑，以及4.4G(41%)相应的1H-1-四唑异构体。标题化合物的2H-2-四唑异构体n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.73(s，1H);7.94(d，1H);7.79(s，1H);7.58(d，1H);7.46(d，1H);6.40(d，1H);5.72(s，2H);4.37(q，2H);4.04(t，2H);2.94(t，2H);2.61(t，2H);2.56(s，3H);2.35(s，3H);1.94(m，2H);1.87(m，2H);1.50(m，2H);1.37(t，3H);0.90(t，3H).
标题产物的1H-1-四唑异构体 n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.73(s，1H);7.90(d，1H);7.79(s，1H);7.59(d，1H);7.11(d，1H);6.37(d，1H);5.52(s，2H);4.37(q，2H);3.97(t，2H);2.74(t，2H);2.62(t，2H);2.57(s，3H);2.35(s，3H);1.86(m，4H);1.49(m，2H);1.38(t，3H);0.90(t，3H).
C28H34N4O7分析理论值C，62.44;H，6.36;N，10.40;
实测值C，62.16;H，6.46;N，10.23.
实施例205-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-(α-氰基-α′-对二甲苯基)-2H-四唑在氮气氛下，将干燥的DMSO(25ml)，5-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-(α-溴-α′-对二甲苯基)-2H-四唑(1.40g，2.79mmol)和氰化钠(0.144g，2.88mmol)混合，并在60℃搅拌6.5小时。将反应溶液冷却至室温并在室温放置过夜。然后把反应溶液加入水(200ml)中然后用乙酸乙酯(200ml)萃取。所得有机物相用盐水洗涤，硫酸镁干燥和减压浓缩，得到黄色油状物。将油状物在室温放置一段时间后开始出现结晶体，然后用乙醚/己烷混合物将油状物全面结晶，在烧瓶的四周刮擦来引发结晶，并把烧瓶放入冰箱约2小时。通过吸滤收集晶体，并抽吸干燥得0.80g(64%)白色晶体的5-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-(α-氰基-α′-对二甲苯基)-2H-四唑mp 72-73℃;标题产物的2H-2-四唑异构体 n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.73(s，1H);7.58(d，1H);7.38(m，4H);6.42(d，1H);5.72(s，2H);4.05(t，2H);3.74(s，2H);2.94(t，2H);2.64(t，2H);2.56(s，3H);2.00(m，2H);1.90(m，2H);1.52(m，2H);0.92(t，3H).
C25H29N5O3分析理论值C，67.09;H，6.53;N，15.65;
实测值C，67.37;H，6.63;N，15.46.
实施例215-[对(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)苯基]-2-[对氰基苄基]-2H-四唑和其相应的1-取代的-1H-四唑异构体在氮气氛下，将5-[对(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯基]-2H-四唑(0.80g，2.4mmol)，α-溴-对甲基苄腈(0.50g，2.6mmol)，碳酸钾(0.35g，2.5mmol)和MEK(25ml)混合，将所得反应混合物搅拌和加热回流2.5小时，然后冷却至室温并过滤。真空浓缩滤液，剩余物经闪速色谱分离(Kieselgel 60，230-400目，柱径4cm，柱长17cm)用含30%乙酸乙酯的己烷进行恒溶剂洗脱。真空浓缩含2-取代的-2H-四唑异构体的组分，得到0.45g油状该异构体。将油状物静置即结晶，然后从乙醚/己烷混合液中重结晶得0.33g(30%)本标题产物的2-取代的-2H异构体m.p.114-115℃;n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.91(s，1H);8.12(d，2H);7.70(d，2H);7.53(m，3H);7.10(d，2H);6.38(d，1H);5.87(s，2H);2.74(t，2H);2.59(s，3H);1.62(m，2H);0.96(t，3H).
C26H23N5O3分析理论值C，68.86;H，5.11;N，15.44;
实测值C，69.08;H，5.32;N，15.56.
实施例225-[对(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)苯基]-2-[1-氰基丙-3-基]-2H-四唑和相应的1-取代的-1H-四唑异构体在氮气氛下，把(5-[对(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)苯基]-2H-四唑(1.00g，2.96mmol)，碳酸钾(0.41g，3.0mmol)，碘化钾(0.54g，3.3mmol)，4-溴丁腈(0.35ml，3.4mmol)和MEK(50ml)混合，搅拌和加热回流反应混合物4小时又45种印＠淙椿旌衔镏潦椅拢 用乙酸乙酯(250ml)稀释，有机物相用水(50ml)和盐水(50ml)先后洗涤。分离各物相，将有机物相在室温静置过夜，硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩，得1.7g油状物。将该油状物进行闪速色谱分离(Kieselgel 60，230-400目，柱径4cm，柱长15cm)，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷混合液进行恒溶剂洗脱，将含有两种异构体的组分分别合并并真空浓缩。标题产物的2H-2-四唑异构体n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.94(s，1H);8.15(d，2H);7.58(d，1H);7.12(d，2H);6.38(d，1H);4.83(t，2H);2.72(t，2H);2.60(s，3H);2.54(m，2H);2.46(m，2H);1.58(m，2H);0.97(t，3H).
实施例235-[3-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丙基]-2-[戊酸乙酯]-2H-四唑和相应的1-取代的1H-四唑异构体在氮气氛下，把5-[3-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丙基]-2H-四唑(2.00g，6.57mmol)，碳酸钾(0.91g，6.6mmol)，碘化钾(1.09g，6.57mmol)和MEK(75ml)混合并且在室温搅拌。向反应混合物中加入5-溴戊酸乙酯(1..16ml，7.26mmol)，然后加热回流5小时。反应混合物在室温搅拌过夜并且过滤，减压下浓缩滤液。将所得剩余物分配于乙酸乙酯(100ml)和5%碳酸氢钠水溶液(30ml)中。分离各液相，有机物相依次用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩，得3.68g黄色油状物。油状物经闪速色谱分离(Keiselgel 60，230-400目，柱径4cm，柱长15cm)，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷混合液恒溶剂洗脱，分别合并两种异构体的组分并真空浓缩得2.31g(81%)标题产物的2H-四唑异构体和0.7g 1H-四唑异构体。标题产物的2H-2-四唑异构体n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.76(s，1H);7.58(d，1H);6.44(d，1H);4.58(t，2H);4.13(m，4H);3.11(t，2H);2.64(t，2H);2.56(s，3H);2.35(m，4H);2.05(m，2H);1.66(m，2H);1.55(m，2H);1.25(t，3H);0.94(t，3H).
标题产物的1H-1-四唑异构体n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.75(s，1H);7.60(d，1H);6.42(d，1H);4.27(t，2H);4.17(t，2H);4.12(q，2H);3.06(t，2H);2.64(t，2H);2.57(s，3H);2.43(m，2H);2.31(t，2H);1.94(m，2H);1.63(m，2H);1.58(m，2H);0.95(t，3H).
C22H23N5O3分析理论值C，61.09;H，7.46;N，12.95;
实测值C，61.20;H，7.57;N，12.82.
实施例23A5-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-[4-(1H-四唑-5-基)丁基]-2H-四唑在氮气氛下，将5-[4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-(5-戊腈)-2H-四唑(4.04g，10.1mmol)，叠氮化三正丁基锡(9.6ml，36mmol)和DME(15ml)混合，回流搅拌反应溶液两天。将混合物冷却至室温，然后加入甲醇(50ml)和IN盐酸(40ml)，并在室温搅拌3.5小时。把混合物分配于乙酸乙酯(250ml)和水(50ml)中。分离各液相，所得有机物相用盐水(50ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩。剩余物经制备色谱仪HPLC分离(二氧化硅柱)，用从含30%乙酸乙酯的己烷和1%乙酸混合液(21)至6%乙酸乙酯的己烷和1%乙酸混合液(21)进行梯度洗脱。然后先用含60%乙酸乙酯的己烷和1%乙酸混合液(41)，再用含70%乙酸乙酯的己烷和1%乙酸混合液(41)洗脱该色谱柱。合并含产物的组分并真空浓缩。用最少量的热乙醚溶解浓缩物(约400ml，浓缩到约130ml)，将乙醚溶液冷却至室温，同时用沸腾棒加入晶种。先在室温结晶1小时，然后放入冰箱。过滤收集晶体得到2.98g(67%)的5-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-[4-(1H-四唑-5-基)丁基-2H-四唑m.p.79-80℃;
m.p.79-80℃;n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.75(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.64(t，2H);4.07(t，2H);3.10(t，2H);3.00(t，2H);2.60(t，2H);2.56(s，3H);2.14(m，2H);2.01(m，2H);1.92(m，4H);1.50(m，2H);0.89(t，3H).
C21H30N8O3分析理论值C，57.00;H，6.83;N，25.32;
实测值C，56.75;H，6.73;N，25.16.
实施例245-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基]-1H-四唑-1-[5-戊酸]搅拌混合5-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基]-1H-四唑-1-(5-戊酸)乙酯(3.3g，7.4mmol)和无水乙醇(100ml)，然后加入4N氢氧化钾溶液(17ml)，所得反应液体于室温搅拌1.5小时。加入6N盐酸(11ml)，调节反应液体的pH值至1.9。真空除去乙醇，所得浓缩物分配于乙酸乙酯(100ml)和去离子水(40ml)中。分离各液相，所得有机物相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩得暗黄色油状物。室温静置该油状物让其结晶，所得晶体从乙酸乙酯和己烷的混合液中进行重结晶，得到2.1g(68%)的5-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基]-1H-四唑-1-[5-戊酸]m.p.103-104℃
n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.75(s，1H);7.58(d，1H);6.44(d，1H);4.26(t，2H);4.08(t，2H);2.92(t，2H);2.60(t，2H);2.55(s，3H);2.40(t，2H);2.07(m，2H);1.98(m，4H);1.66(m，2H);1.51(m，2H);0.90(t，3H).
C21H30N4O5分析理论值C，60.27;H，7.23;N，13.39;
实测值C，60.04;H，6.96;N，13.31.
实施例255-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-[3-(1H-四唑-5-基)丙基]-2H-四唑在氮气氛下，将5-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-(4-丁腈)-2H-四唑(7.51g，19.5mmol)，DME(40ml)和叠氮化三正丁基锡混合，搅拌和加热回流反应混合物5天。将反应液体冷却至室温，经甲醇(65ml)稀释后，加入1N盐酸(65ml)。酸化的混合物在室温搅拌1小时后，进行减压浓缩。剩余物经制备色谱仪进行HPLC分离(二氧化硅柱)，用1∶3的含1%乙酸的乙酸乙酯∶己烷混合液(41)至含1%乙酸的1∶1的乙酸乙酯∶己烷混合液梯度洗脱，得到8.9g的油状物。对油状物进行闪速色谱(Kieselgel
60，230-400目，柱径4cm，柱长14cm)，用含1%乙酸的3∶1的乙酸乙酯∶己烷混合物洗脱得到(真空浓缩后)8g油状物。经从乙醚中结晶，第一批得1.12g(13%)本标题产物(m.p.74-77℃)和第二批3.7g(44%)的标题产物(m.p.76-78℃)n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.75(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.70(t，2H);4.08(t，2H);3.03(m，4H)(overlapping triplets);2.58(m，4H);2.57(s，3H);2.02(m，2H);1.93(m，2H);1.51(m，2H);0.90(t，3H).
C20H28N8O3分析理论值C，56.06;H，6.59;N，26.15;
实测值C，56.11;H，6.67;N，25.90.
实施例265-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-[6-(1H-四唑-5-基)己基]-2H-四唑在氮气氛下，将5-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-(7-庚腈)-2H-四唑(5.5g，12.9mmol)，叠氮化三正丁基锡(10ml，37.3mmol)和DME(15ml)混合，搅拌和加热回流反应混合物6天，然后冷却至室温。反应溶液先后用甲醇(50ml)稀释和IN盐酸(40ml)酸化。所得酸化混合物在室温搅拌过夜。
减压浓缩反应混合物，浓缩物用制备色谱仪进行HPLc分离(二氧化硅柱)，用从含40%乙酸乙酯的己烷和1%乙酸混合液(41)至含70%乙酸乙酯的己烷和1%乙酸混合物(41)梯度洗脱，然后再用含70%乙酸乙酯的己烷和1%乙酸混合液(31)作恒溶剂洗脱。合并含产物的组分然后浓缩和在真空下存放过夜。
将浓缩物溶于最少量的热乙醚中，然后冷却至室温。从沉积物中析出乙醚溶液。将溶液冷却至0℃，过滤收集所生成的结晶体，得2.15g(35%)5-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-[6-(1H-四唑-5-基)己基]-2H-四唑n.m.r.
(300 MHz，CDCl3)δ12.77(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.56(t，2H);4.07(t，2H);3.00(m，4H);2.61(t，2H);2.57(s，3H);1.97(m，8H);1.45(m，6H);0.90(t，3H).
C23H34N8O3分析理论值C，58.71;H，7.28;N，23.81;
实测值C，58.95;H，7.49;N，23.98.
实施例275-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯氧基)丁基]-2H-四唑-2-(7-庚酸)使用下列给定量试剂，按与实施例29相似的方法操作5-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-(7-庚腈)-2H-四唑(4.27g，9.99mmol)，无水乙醇(15ml)和2.5N氢氧化钠溶液(80ml)。
将上面的组分搅拌回流过夜，然后冷却至室温并搅拌4天。按一般方式酸化反应混合物，萃取和闪速色谱分离(用含1%乙酸的(1∶1)乙酸乙酯∶己烷洗脱)。合并含产物组分并减压浓缩得油状物。油状物放置结晶，并加入晶种从乙醚/己烷中重结晶，得0.82g(18%)的浅米色粉状的标题产物 n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.73(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.55(t，2H);4.07(t，2H);2.98(t，2H);2.63(t，2H);2.57(s，3H);2.35(t，2H);2.00(m，4H);1.93(m，2H);1.63(m，2H);1.52(m，2H);1.37(m，4H);0.92(t，3H).
C23H34N4O5分析理论值C，61.86;H，7.67;N，12.55;
实测值C，61.60;H，7.87;N，12.50.
实施例285-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-[5-(1H-四唑-5-基)戊基]-2H-四唑按实施例25相似方法，应用下面反应条件制备标题化合物5-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-(6-乙腈)-2H-四唑(4.53g，11.0mmol)，叠氮化三正丁基锡(10.0ml，37.3mmol)和DME(15ml);
回流时间2天甲醇(150ml)1NHCl(40ml)搅拌时间，温度室温搅拌1.5小时，HPLC柱二氧化硅梯度洗脱剂从含40%EA的己烷和1%HOAc(41)至含70%EA的己烷和1%HOAc(41);
恒溶剂洗脱含70%EA的己烷和1%HOAc(21);
剂含75%EA的己烷和1%HOAc(31);
结晶从乙醚得油状物，油状物放入冰箱中静置结晶，得率2.65g，53%m.p.79-82℃n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.74(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.58(t，2H);4.07(t，2H);3.02(m，4H);2.59(t，2H);2.56(s，3H);2.03(m，4H);1.91(m，4H);1.48(m，4H);0.89(t，3H).
C22H32N8O3分析理论值C，57.88;H，7.07;N，24.54;
实测值C，57.75;H，6.95;N，24.32.
实施例295-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2H-四唑-2-(6-己酸)将5-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-(6-己腈)-2H-四唑(5.03g，12.2mmol)，无水乙醇(20ml)和2.5N氢氧化钠溶液(100ml)混合和在回流温度搅拌过夜。混合物用6N盐酸(50ml)酸化和用乙酸乙酯(300ml)萃取。有机物相用盐水(50ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得棕色油状物。静置油状物过夜，然后用闪速色谱分离(Kieselgel60，230-400目，柱径7.5cm，柱长15cm)，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷和1%乙酸混合液洗脱。合并含产品的组分，浓缩得到黄色油状物，将该油状物溶于最少量热的乙醚中并将己烷慢慢加入直至浑浊为止，溶液任其放置过夜得到油状物。该油状物再经闪速色谱分离(用与上述相同色谱柱)，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷混合液洗脱，得到较高Rf值的物料，然后用3∶2的乙酸乙酯∶己烷的混合物洗脱得到目的酸。产生的油状物静置后结晶，试图用乙醚/己烷混合液重结晶仍再得到油状物，该油状物放置过夜即固化，用1∶1乙醚/己烷混合物洗涤得0.62g(12%)标题产物m.p.55-57℃n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.73(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.58(t，2H);4.06(t，2H);2.99(t，2H);2.62(t，2H);2.57(s，3H);2.00(m，4H);1.92(m，2H);1.68(m，2H);1.49(m，2H);1.38(m，2H);0.91(t，3H).
C20H32N4O5分析理论值C，61.09;H，7.46;N，12.95;
实测值C，61.24;H，7.41;N，12.68.
实施例305-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基-丁基]-2-[对-(1H-四唑-5-基)苄基]-2H-四唑按类似于实例25的方法，用下列反应条件制备标题化合物5-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-(对甲基苄腈)-2H-四唑(4.3g，10.0mmol)叠氮化三(正丁基)锡(10.0ml，37.3mmol)DME(12ml)回流时间3天15小时甲醇(40ml)INHCl(40ml)搅拌时间，温度室温搅拌1小时，HPLC柱二氧化硅梯度洗脱液从在己烷中的30%乙酸乙酯加1%HOAC至在己烷中的60%乙酸乙酯加1%HOAC结晶在热乙醚中研制，热乙醚渐渐冷却至室温，然后放置冰箱中结晶收率1.62g，34%m.p.127-129℃n.m.r.(300 MHz，DMSO-d6)δ12.84(s，1H);8.05(d，2H);7.79(d，1H);7.56(d，2H);6.62(d，1H);6.00(s，2H);4.10(t，2H);2.94(t，2H);2.58(s，3H);2.51(t，2H);1.84(m，4H);1.42(m，2H);0.91(t，3H).
C23H28N8O3分析理论值C，60.49;H，5.92;N，23.51;
实测值C，60.48;H，5.98;N，23.23.
实施例315-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯氧基)-丁基]-2H-四唑-2-(2-亚甲基-对苯甲酸)使用下列给定量试剂，按实施例27相似方法进行操作5-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)-丁基]-2-(对甲基苄腈)-2H-四唑(8.00g，18.5mmol);无水乙醇(25ml);和2.5N氢氧化钠溶液(150ml)将该混合物搅拌并加热至回流温度过夜，然后静置冷却至室温，冷却时生成黄色沉淀物。过滤反应混合物，滤液用6N盐酸(70ml)酸化，搅拌酸化的滤液，过滤收集如此形成的米色固体物，用水洗涤，该固体溶于乙酸乙酯然后过滤。滤液通过制备级HPLC(二氧化硅柱)分离，用1∶1乙酸乙酯∶己烷加1%乙酸(41)恒溶剂洗脱。浓缩含产物的组分，产生结晶，母液进一步在真空浓缩，剩余物从乙酸乙酯/己烷中重结晶，室温静置过夜。结晶混合物移至冰箱放置几小时，吸滤收集结晶物并于敞开条件干燥，得到标题产物6.1g(73%)。
n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.73(s，1H);8.10(d，2H);7.58(d，1H);7.44(d，2H);6.40(d，1H);5.79(s，2H);4.05(t，2H);2.99(t，2H);2.61(t，2H);2.56(s，3H);1.99(m，2H);1.90(m，2H);1.51(m，2H);0.90(t，3H).
C24H28N4O5分析
理论值C，63.70;H，6.24;N，12.38;
实测值C，63.88;H，6.08;N，12.20.
实施例325-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)-丁基]-1-[对-(1H-四唑-5-基)苄基]-1H-四唑按类似于实施例25的方法，用下列反应条件制备标题化合物5-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基]-1-[对-亚甲基苄腈]-1H-四唑(4.50g，10.4mmol)叠氮化三(正丁基)锡(10.0ml，37.3mmol)DME(15ml)回流时间6天甲醇(30ml)INHCl(40ml)搅拌时间，温度在室温搅拌几小时HPLC闪速色谱Kieselgel
60，230-400目柱直径4cm长15cm用下列混合物(全部含有1%HOAC)梯度洗脱1∶1乙酸乙酯∶己烷(21);
3∶2乙酸乙酯∶己烷(21);
7∶3乙酸乙酯∶己烷(21);
4∶1乙酸乙酯∶己烷(21);
得到产物为黄色油状物，放置后结晶得到标题产物3.15g(64%)。
n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.70(s，1H);8.10(d，2H);7.50(d，1H);7.30(d，2H);6.31(d，1H);5.60(s，2H);3.95(t，2H);2.91(t，2H);2.53(s，3H);2.12(m，2H);1.89(m，2H);1.41(m，2H);0.81(t，3H).
实施例335-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正-丙基苯氧基)-丁基]-1H-四唑-1-[对-亚甲基苯甲酸]按类似于实例29进行操作，用下列反应条件制得羧酸标题化合物5-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基]-1-[对-亚甲基苄基腈]-1H-四唑(4.30g，9.92mmol)无水乙醇(20ml)2.5NNaOH(80ml)回流时间过夜6NHCl(适量)乙酸乙酯(萃取)(适量)闪速色谱柱(Kieselgel
60，230-400目，直径14cm长15cm)洗脱液1∶1乙酸乙酯∶己烷结晶从乙醚中(约125ml)收率1.8g(40%)m.p.(在干燥后)68-72℃标题产物n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.73(s，1H);8.10(d，2H);7.58(d，1H);7.25(d，2H);6.37(d，1H);5.59(s，2H);3.98(t，2H);2.83(t，2H);2.58(t，2H);2.56(s，3H);1.97(m，2H);1.87(m，2H);0.89(t，3H).
元素分析C24H28N4O5理论值C，63.70;H，6.24;N，12.38;
实测值C，63.91;H，6.26;N，12.18.
实施例345-[4-(4-乙酰-3-羟基-2正丙基苯氧基)-丁基]-2-[间(1H-四唑-5-基)苄基]-2H-四唑按类似于实例25方法，用下列反应条件制备标题化合物5-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-(间甲基苄腈)-2H-四唑(4.33g，10.0mmol)叠氮化三(正丁基)锡(10.0ml，37.3mmol)DME(15ml)回流时间2天(然后在室温过夜)甲醇(50ml)INHCl(40ml)搅拌时间，温度室温搅拌2.5小时HPLC柱二氧化硅梯度洗脱从含30%至含60%乙酸乙酯/己烷加1%乙酸结晶从乙酸乙酯/己烷重结晶得4.46g(94%)固体物m.p.123-124℃n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.74(s，1H);8.24(m，2H);7.60(m，3H);6.39(d，1H);5.86(s，2H);4.05(t，2H);3.04(t，2H);2.56(m，5H);2.01(m，2H);1.91(m，2H);1.47(m，2H);0.86(t，3H).
元素分析C24H28N8O3理论值C，60.49;H，5.92;N，23.51;
实测值C，60.69;H，5.98;N，23.23.
实施例355-〔4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)-丁基〕-2H-四唑-2-(α-亚甲基-间苯甲酸)使用下列给定量试剂，按实施例29相似方法进行操作将5-〔4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)-丁基〕-2-(间甲基苄腈N-2H-四唑(4.30g，9.92mmol)，无水乙醇(15ml)，和2.5N氢氧化钠溶液(80ml)混合，将该反应混合物搅拌回流过夜。混合物进行酸化并按常规方式浓缩，然后用乙酸乙酯(40ml)和水进行分配(水的用量应足以使生成的棕色固体物溶解)，按常规处理有机物相。产生的油状物按常规方法进行色谱屋析，浓缩含产物的组分，放置过夜，收集产生的晶种放置一边，浓缩后组分加入己烷并从中结晶得到产物，然后将混合物放入冰箱内几小时将得白色结晶标题产物2.76g，61%。
m.p.124-126℃。
n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.73(s，1H);8.12(m，2H);7.56(m，3H);6.41(d，1H);5.79(s，2H);4.05(t，2H);2.99(t，2H);2.61(t，2H);2.55(s，3H);1.99(m，2H);1.90(m，2H);1.51(m，2H);0.90(t，3H).
元素分析C24H28N4O5理论值C，63.70;H，6.24;N，12.38;
实测值C，63.87;H，6.21;N，12.40.
实施例365-〕4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)-丁基〕-1-〔间-(1H-四唑-5-基)苄基〕-1H-四唑使用下列反应条件，按实施例25相似方法制备标题化合物5-〔4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基〕-1-(间亚甲基苄腈)-1H-四唑(2.16g，4.98mmol)叠氮化三正丁基锡(5.0ml，18.8mmol)DME(8ml)回流时间过夜实施例375-〔4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苄氧基)-丁基〕-1-〔间亚甲基苯甲酸〕-1H-四唑使用下列反应条件，按实施例29相似方法进行操作，制得羧酸标题化合物5-〔4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基〕-1-〔间亚甲基苄腈〕-1H-四唑(2.16g，4.98mmol)无水乙醇(8.0ml)2.5NNaOH(40ml)回流时间过夜6NHCl(20ml)乙酸乙酯(萃取)400ml和50ml水闪速色谱柱Kieselgel(R)60，230-400目，直径4cm，长15cm.
洗脱液1∶1乙酸乙酯∶己烷加1%乙酸结晶油状物收率2.15g(95%)n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.72(s，1H);8.09(d，1H);7.97(s，1H 7.56(d，1H);7.47(m，3H);6.36(d，1H);5.59(s，2H);3.99(t，2H);2.88(t，2H);2.58(t，2H);2.55(s，3H);1.97(m，2H);1.88(m，2H);1.48(m，2H);0.89(t，3H).
实施例385-〔5-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)-戊基〕-2-〔3-(1H-四唑-5-基)丙基〕-2H-四唑使用下而反应条件，按实施例25相似方法制备标题化合物5-〔5-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)戊基〕-2-(4-丁腈)-2H-四唑(1.10g，2.75mmol)叠氮化三(正丁基)锡·93.0ml，11.2mmol)DME(5ml)回流时间过夜(然后在室温过夜)甲醇(20ml)1NHCl(12ml)搅拌时间，温度室温搅拌约1小时闪速色谱层析Kieselgel 60，230-400目，柱直径4cm，长15cm恒溶剂洗脱液1∶1乙酸乙酯∶己烷加1%乙酸(11)3∶2乙酸乙酯∶己烷加1%乙酸(21)结晶由乙醚中结晶(在室温，然后在冰箱温度)在室温于真空干燥。
收率0.60g，(49%)m.p.97-99℃n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.75(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.69(t，2H);4.03(t，2H);3.03(t，2H);2.95(t，2H);2.59(t，2H);2.56(m，5H);1.88(m，4H);1.59(m，2H);1.50(m，2H);0.90(t，3H).
元素分析C21H30N8O3理论值C，57.00;H，6.83;N，25.32;
实测值C，57.22;H，6.77;N，25.44.
实施例395-〔5-(乙酰基-3-羟基-2-正丙基苯氧基-戊基〕-2-〔4-丁酸〕-2H-四唑用下列反应条件，按实施例29相似方法进行操作，制得羧酸标题化合物5-〔5-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)戊基〕-2-〔4-丁腈〕-2H-四唑，1.28g(3.20mmol)无水乙醇10ml2.5NNaOH60ml回流时间3.5小时(并于室温过夜)6NHCl(适量)乙酸乙酯(萃取)(适量)闪速色谱柱(Kieselgel
，60，230-400目，4cm×15cm(长))洗脱液3∶2己烷∶乙酸乙酯加1%乙酸结晶从乙醚/己烷中结晶收率0.90g(67%)m.p.77-78℃n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.73(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.67(t，2H 4.03(t，2H);2.93(t，2H);2.61(t，2H);2.56(s，3H);2.43(m，2H);2.33(m，2H);1.88(m，4H);1.55(m，4H);0.92(t，3H).
元素分析C21H30N4O5理论值C，60.27;H，7.23;N，13.39;
实测值C，60.08;H，7.48;N，13.12.
实施例405-〔5-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)戊基〕-2-〔4-(1H-四唑-5-基)丁基〕-2H-四唑用下列反应条件，按实施例25相似方法制得标题化合物5-〔5-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)戊基〕-2-(5-戊腈)-2H-四唑(2.66g，6.43mmol)叠氮化三(正丁基)锡(5.0ml，18.7mmol)DME(11ml)回流时间(3天)甲醇(25ml)1NHCl(20ml)搅拌时间，温度室温搅拌过夜闪速色谱柱(Kieselgel60，230-400目，4cm×15cm(长))恒溶剂洗脱液
1∶1乙酸乙酯∶己烷加1%乙酸
3.2乙酸乙酯∶己烷加1%乙酸结晶从乙醚中结晶收率1.97g(67%)m.p.86-88℃n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.76(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.64(t，2H);4.04(t，2H);3.08(t，2H);2.95(t，2H);2.59(t，2H);2.57(s，3H);2.14(m，2H);1.87(m，6H);1.59(m，2H);1.49(m，2H);0.89(t，3H).
元素分析C22H32N8O3理论值C，57.88;H，7.07;N，24.54;
实测值C，58.14;H，7.32;N，24.25.
实施例415-〔6-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)-己基〕-2-〔3-(1H-四唑-5-基)丙基〕-2H-四唑用下列反应条件，按实施例25相似方法制得标题化合物5-〔6-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)己基〕-2-(4-丁腈)-2H-四唑(2.83g，6.84mmol)叠氮化三(正丁基)锡(5.0ml，18.7Mmol)DME(15ml)回流时间(6天)甲醇(30ml)1NHCl(20ml)搅拌时间，温度室温搅拌过夜闪速色谱柱(Kieselgel
60，230-400目，4cm×15cm(长))恒溶剂洗脱液
1∶1乙酸乙酯∶己烷加1%乙酸
3∶2乙酸乙酯∶己烷加1%乙酸结晶从乙醚中结晶收率2.14g，69%m.p.85-87℃n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.74(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.70(t，2H);4.03(t，2H);3.06(t，2H);2.94(t，2H);2.61(m，4H);2.57(s，3H);1.83(m，4H);1.52(m，6H);0.92(t，3H).
元素分析C22H32N8O3理论值C，57.88;H，7.07;N，24.54;
实测值C，58.09;H，7.23;N，24.74.
实施例425-〔6-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)-己基〕-2-〔4-(1H-四唑-5-基)丁基〕-2H-四唑用以下反应条件，按实施例25相似方法制得标题化合物5-〔6-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)己基〕-2-〔4-(氰基)丁基〕-2H-四唑(2.76g，6.46mmol)叠氮化三(正丁基)锡(10ml)，37.4mmol)DME(15ml)回流时间4天甲醇(30ml)1NHCl(20ml)搅拌时间，温度室温搅拌1小时闪速色谱Kieselgel
60，用1∶1和3∶2乙酸乙酯/己烷各加1%乙酸的梯度洗脱剂进行洗脱n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.74(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.63(t，2H);4.02(t，2H);3.09(t，2H);2.91(t，2H);2.60(t，2H);2.56(s，3H);2.13(m，2H);1.86(m，6H);1.49(m，6H);0.91(t，3H).
实施例435-〔6-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)-己基〕-1-〔4-(1H-四唑-5-基)丁基〕-1H-四唑用下列反应条件，按实施例25相似方法制得标题化合物5-〔6-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)己基〕-1-(4-氰丁基)-1H-四唑(0.70g，1.5mmol)叠氮化三(正丁基)锡(4.0ml，15mmol)DME(15ml)
回流时间4天甲醇(20ml)1NHCl(15ml)搅拌时间，温度，室温搅拌过夜闪速色谱KieselgelR60，230-400目梯度洗脱步骤与实施例42相同n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.74(s，1H);7.57(d，1H);6.41(d，1H);4.32(t，2H);4.01(t，2H);3.13(t，2H);2.87(t，2H);2.59(t，2H);2.55(s，3H);2.04(m，2H);1.85(m，6H);1.51(m，6H);0.89(t，3H).
实施例445-〔4-(4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯氧基)-丁基〕-2H-四唑-2-(3-丙酸)用下列给定量的试剂，按实施例62相似方法进行操作5-〔4-(4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯氧基)丁基〕-2H-四唑-2-(3-丙酸乙酯)(2.05g，4.90mol);
无水乙醇(75ml);和4N氢氧化钾溶液(10ml)在室温将上述化合物搅拌85分钟，按实施例62相似方法进行反应，放置过夜后，油状产物中产生墨绿色结晶体，将油状物及结晶体用几份乙醚加热回流，合并乙醚部分并过滤，然后在水蒸汽浴中浓缩，滴加己烷直至溶液发生浑浊为止，这时产生绿色结晶沉淀。
沉淀物的母液任其放置导致结晶，该结晶从乙醚/己烷混合物中重结晶，得到0.63g(33%)浅黄色标题产物m.p.81-84℃.
n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.73(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.85(t，2H);4.06(t，2H);3.13(t，2H);2.99(t，2H);2.62(t，2H);2.56(s，3H);2.00(m，2H);1.91(m，2H);1.51(m，2H);0.92(t，3H).
元素分析C19H26N4O5理论值C，58.45;H，6.71;N，14.35;
实测值C，58.46;H，6.43;N，14.05.
实施例455-〔4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)-丁基〕-1H-四唑-1-〔3-丙酸〕用下列反应条件，按实施例44相似方法，从相应的乙酯得到羧酸标题化合物5-〔4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基〕-1H-四唑-1-(3-丙酸乙酯)(1.20g，2.39mmol)4NKOH(5.0ml)无水乙醇(40ml)搅拌时间30分钟酸化6NHCl(4.0ml，2.3pH)两相分配水(25ml)乙酸乙酯(75ml)结晶粗产物经闪速色谱(Kieselgel 60，230-400目，直径5cm×长15cm，用含1%乙酸的乙酸乙酯洗脱)，合并含产物组分，在真空中浓缩，剩余物从乙酸乙酯/己烷中重结晶。
收率0.32g(34%)m.p.138-140℃n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.73(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.47(t，2H);4.08(t，2H);3.03(m，4H);2.61(t，2H);2.56(s，3H);2.06(m，2H);1.96(m，2H);1.52(m，2H);0.91(t，3H).
实施例465-〔4-(4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯氧基)-丁基〕-2H-四唑-2-(4-丁酸)按实施例62相似方法将下列给定量试剂混合5-〔4-(4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯氧基〕丁基〕-2H-四唑-2-(4-丁酸乙酯)(6.68g，15.4mmol);
4N氢氧化钾溶液(30ml);和无水乙醇(200ml)在室温将上述组分搅拌2小时45分钟，按常规方法处理该反应混合物，产物浅红棕色油状物，让这种油状物在室温放置3天，放置时该油状物产生结晶物，用乙醚/己烷混合物将该结晶物重结晶，然后置于冰箱贮存，收集该灰白色结晶物得标题产物4.52g(73%)。
m.p.62-63℃;
n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.73(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.67(t，2H);4.07(t，2H);2.99(t，2H);2.63(t，2H);2.56(s，3H);2.45(t，2H);2.32(m，2H);2.00(m，2H);1.92(m，2H);1.52(m，2H);0.92(t，3H).
元素分析C20H28N4O5理论值C，59.39;H，6.98;N，13.85;
实测值C，59.12;H，7.08;N，13.66.
实施例475-〔4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)-丁基〕-1-〔4-丁酸〕-1H-四唑用下列反应条件，按实施例44相似方法，从相应的乙酯得到羧酸标题化合物5-〔4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基〕-1H-四唑-1-(4-丁酸乙酯)(1.11g，2.57mmol);
4NKOH(5.0ml)无水乙醇(40ml)搅拌时间2.5小时酸化，6NHCl(4.0ml，pH2.0)两相分配水(20ml)乙酸乙酯(50ml)结晶溶于热的乙醚过滤，加入己烷直至发生浑浊，得到油状物，该油状物与1∶1己烷∶乙醚混合，放置过夜，产生的固体物从乙醚/己烷中结晶。
收率0.71g(68%)m.p.87-88℃n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.74(s，1H);7.59(d，1H);6.42(d，1H);4.37(t，2H);4.09(t，2H);2.96(t，2H);2.61(t，2H);2.56(s，3H);2.48(t，2H);2.23(m，2H);2.08(m，2H);1.96(m，2H);1.51(m，2H);0.91(t，3H).
元素分析C20H28N4O5理论值C，59.39;H，6.98;N，13.85;
实测值C，59.67;H，6.96;N，13.82.
实施例485-〔4-(4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯氧基)-丁基〕-2H-四唑-2-(5-戊酸)用下列给定量的试剂，按实施例62相似方法进行操作
5-〔4-(4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯氧丁基〕-2H-四唑-2-(5-戊酸乙酯)(8.68g，19.4mmol)4N氢氧化钾溶液(45ml，180mmol);和无水乙醇(250ml)。
在室温将上述反应物搅拌1.5小时，按常规方法处理得到暗黄色油状物，该油状物通过闪速色谱分离(KieselgelR60，230-400目，用3∶2乙酸乙酯∶己烷加1%乙酸洗脱0，回收黄色油状物，于30℃在真空中存放过夜，该油状物在乙醚/己烷混合物中结晶得到标题产物4.29g(53%)。
m.p.70-72℃n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.73(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.59(t，2H);4.07(t，2H);2.98(t，2H);2.62(t，2H);2.56(s，3H);2.41(t，2H);2.06(m，4H);1.92(m，2H);1.67(m，2H);1.52(m，2H);0.92(t，3H).
元素分析C21H30N4O5理论值C，60.27;H，7.23;N，13.39;
实测值C，60.42;H，7.15;N，13.29.
实施例495-〔4-(4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯氧基)-丁基〕-2H-四唑-2-(6-己酸)用下列给定量的试剂，按实施例62相似方法进行操作5-〔4-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)丁基〕-2H-四唑-2-(6-己酸乙酯)(7.00g，15.2mmol);
无水乙醇(150ml);和4N氢氧化钾(30ml，120mmol)
在室温将上述各组分搅拌1小时40分钟，混合物按常规方法处理，将生成的油状物放置24小时，然后将油状物放入真空中约1小时，再在常压放置，放置后该油状物固化，得到6.58g白色固体物，该固体物从乙醚/己烷中重结晶，将无色固体物的标题产物4.64g(71%)。
m.p.57-59℃;
n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.73(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.57(t，2H);4.07(t，2H);2.98(t，2H);2.63(t，2H);2.56(s，3H);2.36(t，2H);2.01(m，4H);1.92(m，2H);1.69(m，2H);1.52(m，2H);1.40(m，2H);0.92(t，3H).
元素分析C22H32N4O5理论值C，61.09;H，7.46;N，12.95;
实测值C，60.98;H，7.67;N，12.96.
实施例505-〔6-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)-己基〕-1H-四唑-1-〔4-丁酸〕用下列反应条件，按实施例44相似方法，从相应的乙酯得到标题的羧酸化合物5-〔6-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)-己基〕-1H-四唑-1-(4-丁酸乙酯)(1.3g，2.8mmol)4NKOH(5ml)无水乙醇(25ml)搅拌时间2小时酸化，6NHCl(3ml，2.5pH)两相分配水(用量为足以形成溶液)
乙酸乙酯(75ml)结晶从乙醚中结晶，在室温置于真空中干燥1.5小时。
收率0.85g(70%)m.p.87-88℃n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.73(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.35(t，2H);4.03(t，2H);2.86(t，2H);2.62(t，2H);2.57(s，3H);2.49(t，2H);2.23(m，2H);1.86(m，4H);1.52(m，6H);0.93(t，3H).
元素分析C22H32N4O5理论值C，61.09;H，7.46;N，12.95;
实测值C，60.85;H，7.63;N，13.02.
实施例515-〔6-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)-己基〕-2H-四唑-2-〔4-丁酸〕用下列反应条件，按实施例44相似方法，从相应的乙酯得到标题的羧酸化合物5-〔6-(4-乙酰-3-羟基-2-(正丙基苯氧基)己基〕-2H-四唑-2-(4-丁酸乙酯)(2.1g，4.6mmol)4NKOH(10ml)无水乙醇(50ml)搅拌时间2小时酸化6NHCl(7ml，2.5pH)两相分配水(用量为足以形成溶液，然后在真空中浓缩)乙酸乙酯(100ml)结晶将油状物放入四氯化碳中，再浓缩，从乙醚己烷中重结晶，风干。
收率1.43g(72%)m.p.50-52℃n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.73(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.66(t，2H);4.02(t，2H);2.90(t，2H);2.62(t，2H);2.56(s，3H);2.44(t，2H);2.33(m，2H);1.83(m，4H);1.51(m，6H);0.93(t，3H).
元素分析C22H32N4O5理论值C，61.09;H，7.46;N，12.95;
实测值C，61.26;H，7.47;N，12.71.
实施例525-〔6-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)-己基〕-1-〔5-戊酸〕-1H-四唑用下列反应条件，按实施例44相似方法，从相应的乙酯得到标题的羧酸化合物5-〔6-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)-己基〕-1H-四唑-1-(5-戊酸乙酯)(0.94g，2.0mmol)4NKOH(4ml)无水乙醇(20ml)搅拌时间1.5小时酸化6NHCl(3ml，1.6pH)两相分配水(25ml)乙酸乙酯(75ml)结晶乙醚收率0.72g(81%)
熔点77-78℃n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.74(s，1H);7.59(d，1H);6.42(d，1H);4.26(t，2H);4.03(t，2H);2.84(t，2H);2.62(t，2H);2.56(s，3H);2.42(t，2H);1.98(m，2H);1.85(m，4H);1.67(m，2H);1.53(m，6H);0.92(t，3H).
元素分析C23H34N4O5理论值C，61.86;H，7.67;N，12.55;
实测值C，61.62;H，7.54;N，12.60.
实施例535-〔6-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)-己基〕-2-〔5-戊酸〕-2H-四唑用下列反应条件，按实施例44相似方法，从相应的乙酯玫奖晏獾聂人峄衔铮 5-〔6-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)己基〕-2H-四唑-2-(5-戊酸乙酯)(2.50g，5.27mmol)4NKOH(10ml)无水乙醇(50ml)搅拌时间3小时酸化，6NHCl(6ml，2.5pH)两相分配水(25ml)乙酸乙酯(75ml)结晶将油状物放入四氯化碳中，真空浓缩，然后于室温放置。
收率1.81g(77%)黄色油状物n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.73(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.58(t，2H);4.01(t，2H);2.90(t，2H);2.62(t，2H);2.56(s，3H);2.40(t，2H);2.06(m，2H);1.82(m，4H);1.66(m，2H);1.50(m，6H);0.91，t，3H.
实施例545-〔4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)-丁基〕-2-〔对(亚甲基-(1H-四唑-5-基)苄基〕-2H-四唑用下而反应条件，按实施例25相似方法，制备标题化合物5-〔4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基〕-2-〔4-亚甲基-1-氰亚甲基苯基〕-2H-四唑(0.459g，1.03mmol)叠氮化三(正丁基)锡(5.0ml，19mmol)DME(10ml)回流时间5天甲醇(15ml)1NHCl(15ml)搅拌时间，温度室温搅拌过夜闪速色谱(Kieselgel 60，230-400目，4cm×15mc(长))梯度洗脱步骤＊
1∶1乙酸乙酯∶己烷(0.51);
＊
3∶2乙酸乙酯∶己烷(0.51);
＊
7∶3乙酸乙酯∶己烷(0.51);
＊加1%乙酸结晶乙酸乙酯/己烷收率0.38g(75%)m.p.128-129℃n.m.r.与结构一致;
元素分析C25H30N8O3理论值C，61.21;H，6.16;N，22.84;
实测值C，61.42;H，6.11;N，22.63.
实施例555-〔4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)-丁基〕-2H-四唑-2-〔4-(亚甲基)水杨酸〕用下列反应条件，按实施例44相似方法，从相应的乙酰氧基取代的乙酯得到标题的羟基取代的羧酸化合物5-〔4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基〕-2-(4-亚甲基(乙酰基水杨酸)乙酯)-2H-四唑(3.1g，5.8-6.2mmol)4NKOH(15ml)无水乙醇(75ml)搅拌时间在回流温度搅拌3小时酸化6NHCl(10ml)＊两相分配水(50ml)乙酸乙酯(250ml)＊(水首先加入使盐溶解，然后浓缩物在两相间分配)结晶a制备级HPLC(二氧化硅柱)分离，用从含30%乙酸乙酯的己烷加1%乙酸(41)至含60%乙酸乙酯的己烷加1%乙酸(41)进行梯度洗脱，然后从乙酸乙酯/己烷中重结晶。
收率0.33g(12%)m.p.138-140℃n.m.r.与结构一致元素分析C24H28N4O6理论值C，61.53;H，6.02;N，11.96;
实测值C，61.54;H，6.26;N，11.78.
实施例565-〔4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)-丁基〕-1H-四唑-1-〔(4-亚甲基)-3-羟基苯甲酸〕用下列反应条件，按实施例44相似方法，从相应的乙酰氧基取代的乙酯得标题的羟基取代羧酸化合物5-〔4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基〕-1H-四唑-1-(4-亚甲基)-3-乙酰氧基苯甲酸乙酯)(3.4g，6.3mmol)4NKOH(12ml)无水乙醇(100ml)搅拌时间过夜酸化6NHCl(10ml)＊两相分配水乙酸乙酯(200ml)＊(水首先加到酸化的混合物中，使盐溶解，过滤并浓缩)结晶a制备级HPLC分离(二氧化硅柱)用从含30%乙酸乙酯的己烷加1%乙酸(21)至3∶2乙酸乙酯∶己烷加1%乙酸(21)进行梯度洗脱;再用恒溶剂，3∶2乙酸乙酯∶己烷加1%乙酸(41)洗脱。
b产物从乙酸乙酯/己烷中重结晶收率0.85g(29%)m.p.160-163℃n.m.r.与结构一致;
元素分析C24H28N4O6理论值C，61.53;H，6.02;N，11.96;
实测值C，61.59;H，6.02;N，11.93.
实施例575-〔4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)-丁基〕-2H-四唑-2-〔4-(亚甲基)-3-羟基苯甲酸〕用下列反应条件，按实施例44相似方法，从相应的乙酯得到标题的羧酸化合物5-〔4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基〕-2H-四唑-2-(4-亚甲基-3-乙酰氧基苯甲酸乙酯)(4.0g，7.4mmol)4NKOH(15ml)无水乙醇(150ml)搅拌时间27小时酸化6NHCl(11ml，2.5pH)＊两相分配水(50ml)乙酸乙酯(150ml)＊(足量的水首先加到混合物中，使生成溶液，再将溶液浓缩)结晶
制备HPLC分离;硅胶柱用从1∶3乙酸乙酯∶己烷加1%乙酸(41)至1∶1乙酸乙酯∶己烷加1%乙酸(41)进行梯度洗脱;
从乙酸乙酯/己烷中重结晶收率1.29g(37%)m.p.157-159℃n.m.r.与结构一致;
元素分析C24H28N4O6理论值C，61.53;H，6.02;N，11.96;
实测值C，61.66;H，6.06;N，11.86.
实施例585-〔对(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)-苯基〕-2H-四唑-2-〔对(亚甲基)苯甲酸〕用下列反应条件，按实施例25相似方法，制得羧酸标题化合物5-〔对(4-乙酰基-3-羟基-2-(正丙基)苯氧基)苯基〕-2-〔对(亚甲基)苄腈〕-2H-四唑(0.28g，0.62mmol)无水乙醇(2ml)2.5NNaOH(10ml)回流时间过夜6NHCl(5ml)乙酸乙酯(萃取)(35ml)闪速色谱柱(Kieselgel
60，230-400目，2cm×15cm(长))洗脱液(恒溶剂)1∶1乙酸乙酯∶己烷加1%乙酸结晶乙醚/己烷(然后在真空中过夜干燥)收率0.11g(38%)m.p.137-142℃n.m.r.与结构一致;
元素分析C26H24N4O5理论值C，66.09;H，5.12;N，11.86;
实测值C，66.31;H，5.26;N，11.81.
实施例595-〔4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)-丁基〕-2-〔5-(1H-四唑-5-基)丙基〕-2H-四唑用下列反应条件，按实施例25相似方法制备标题化合物5-〔对(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)苯基-2-〔3-(氰)丙基〕-2H-四唑(0.60g，1.5mmol)叠氮化三(正丁基)锡(2.0ml，7.5mmol)DME(5.0ml)回流时间42小时甲醇(20ml)1NHCl(8ml)搅拌时间，温度室温搅拌1小时闪速色谱(Kieselgel
60，230-400目，4cm×15cm(长))＊梯度洗脱步骤①30%乙酸乙酯/己烷(11);
②40%乙酸乙酯/己烷(0.51);
③50%乙酸乙酯/己烷(0.51);
④60%乙酸乙酯/己烷(0.51);
⑤70%乙酸乙酯/己烷(0.51);
＊(在梯度洗脱步骤的每个混合物中均含有1%乙酸)结晶浓缩物(油状物)溶于乙酸乙酯/己烷成泡沫状，48小时后开始结晶，将所有固体物从乙酸乙酯/己烷中重结晶收率0.22g(33%)n.m.r.与结构一致;
元素分析C22H24N8O3理论值C，58.92;H，5.39;N，24.99;
实测值C，58.66;H，5.46;N，24.90.
实施例605-〔对(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)苯基〕-2H-四唑-2-〔4-丁酸〕用下列反应条件，按实施例29相似方法制得羧酸标题化合物
5-〔对-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)苯基〕-2-〔4-丁腈〕-2H-四唑(0.60g，1.5mmol)无水乙醇(5ml)2.5NNaOH(15ml)回流时间26小时6NHCl(6ml，pH2)(混合物分配于乙酸乙酯(50ml)和水(25ml)之间。(分出的)有机物相用水(25ml)再用盐水(25ml)洗涤，干燥，在真空中浓缩得油状物。
结晶将油状物用四氯化碳处理两次，浓缩，在室温于真空中干燥1小时，从乙醚中重结晶，(存放于冰箱内过夜)。
收率0.30g，47%m.p.129-131℃;
n.m.r.与结构一致;
元素分析C22H24N4O5理论值C，62.25;H，5.70;N，13.20;
实测值C，62.45;H，5.91;N，13.17.
实施例615-〔3-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)-丙基〕-1H-四唑-1-〔5-戊酸〕用下列反应条件，按实施例44相似方法从相应的乙酯得到标题羧酸化合物5-〔3-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丙基〕-1H-四唑-1-(5-戊酸乙酯)(0.70g，1.6mmol)4NKOH(3ml)无水乙醇(25ml)
搅拌时间2小时酸化6NHCl(2ml，pH2)两相分配水(10ml)乙酸乙酯(30ml)结晶从乙醚中结晶收率0.37g(57%)m.p.96-99℃n.m.r.与结构一致元素分析C20H28N4O5理论值C，59.39;H，6.98;N，13.85;
实测值C，59.46;H，7.05;N，13.72.
实施例625-〔3-(4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯氧基)-丙基〕-2H-四唑-2-(5-戊酸)5-〔3-(4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯氧基)丙基〕-2H-四唑-2-(5-戊酸乙酯)(2.30g，5.32mmol)，无水乙醇(75ml)和4N氢氧化钾溶液(10ml)混合，于室温搅拌2小时，加入6N盐酸(7ml)使反应溶液的pH调至约为2。
过滤反应混合物，于真空浓缩滤液，剩余物分配于乙酸乙酯(60ml)和水(30ml)之间，有机物相用盐水洗，硫酸镁干燥，于真空浓缩得到油状物，放置后结晶，该油状物从乙醚/己烷中重结晶得1.55g(72%)无色结晶产物m.p.62-64℃元素分析C20H20N4O5理论值C，59.39;H，6.98;N，13.85;
实测值C，59.65;H，6.74;N，13.85.
制备14-(1H-四唑-5-基)丁酸乙酯4-氰基丁酸乙酯(约15g)溶于DME，向其中加入叠氮化三(正丁基)锡(5ml)，反应溶液加热至85℃过夜，然后冷却至室温，该冷溶液用甲醇(20ml)稀释，再加入1N盐酸(20ml)，将该溶液搅拌1小时，然后分配于乙酸乙酯和水之间，分离有机物层，硫酸镁干燥，减压蒸
，剩余物通过制备级HPLC(二氧化硅柱)色谱分离，用含30%-70%乙酸乙酯的己烷加1%乙酸的洗脱剂进行梯度洗脱，得到标题产物3.39gn.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ4.2(q，2H);2.95(t，2H);2.5(t，2H);2.1(t，2H);1.3(t，3H).
制备24-(1H-四唑-5-基甲基)苯甲酸乙酯4-氰甲基苯甲酸乙酯(约8g)溶于DME(10ml)，向溶液中加入叠氮化三(正丁基)锡(5ml)，搅拌生成的溶液并在85℃加热过夜。该溶液冷却至室温，用甲醇稀释该已冷的溶液，然后用1N盐酸酸化，该酸化混合物搅拌1小时后分配于乙酸乙酯和水之间，分离有机物相、硫酸镁干燥、过滤，于真空中浓缩。
浓缩物通过制备级HPLC(二氧化柱)色谱分离，用从含30%至50%乙酸乙酯的己烷加1%乙酸的洗脱剂进行梯度洗脱，得到1.28g标题产物n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ8.0(d，2H);7.4(d，2H);4.4(s，2H);4.4(q，2H);1.4(t，3H).
制备32′-羟基-3′-正丙基-4′-(4-溴代丁氧基)苯乙酮2′.4′-二羟基-3′-正丙基苯乙酮(19.1g)，1，4-二溴丁烷(48ml，0.4mol)，碳酸钾(13.8g)，和碘化钾(50mg)混合于MEK(300ml)中，搅拌反应混合物并加热至回流温度过夜，然后冷却至室温，该冷却的溶液分配于乙酸乙酯和水之间，分离有机物相，硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。该浓缩物通过制备级HPLC(二氧化硅柱)色谱分离，用从含1%至含20%乙酸乙酯的己烷洗脱剂进行梯度洗脱，得到11.2g标题产物。
n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.8(s，1H);7.6(d，1H);6.45(d，1H);4.1(t，2H);3.55(t，2H);2.7(t，2H);2.65(s，3H);2.25(m，2H);2.05(m，2H);1.58(m，2H);0.98(t，3H).
实施例632-〔4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基〕-2H-四唑-5-丁酸乙酯和其相应的1H-四唑异构体将(3.3g)2′-羟基-3′-正丙基-4′-(4-溴丁氧基)苯乙酮，4-(1H-四唑-5-基)丁酸乙酯(1.98g)，碳酸钾(1.4g)，碘化钾(100mg)和MEK(100ml)混合，搅拌并加热至回流温度2小时，使反应混合物冷却至室温并于真空浓缩。该浓缩物通过制备级HPLC(二氧化硅柱)色谱分离，先用从含30%至含60%乙酸乙酯的己烷加1%乙酸(各为41)的洗脱剂梯度洗脱，再用从含60%至含100%乙酸乙酯的己烷加1%乙酸(各为21)的洗脱剂进行梯度洗脱，通过色谱分离得到标题产物的2H-四唑异构体2.4g和标题产物的1H-四唑异构体0.90g。
2H-2-四唑异构体的n.m.r.为(300 MHz，CDCl3)δ12.8(s，1H);7.6(d，1H);6.4(d，1H);4.7(t，2H);4.2(q，2H);4.1(t，2H);3.0(t，2H);2.65(t，2H);2.6(s，3H);2.4(t，2H);2.2(m，4H);1.9(m，2H);1.55(m，2H);1.3(t，3H);0.98(t，3H).
1H-1-四唑异构体的n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.8(s，1H);7.6(d，1H);6.4(d，1H);4.4(t，2H);4.1(m，4H);3.0(t，2H);2.65(t，2H);2.6(s，3H);2.5(t，2H);2.2(m，4H);1.9(m，2H);1.55(m，2H);1.3(t，3H);0.97(t，3H).
实施例642-〔4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基〕-2H-四唑-5-丁酸在无水乙醇(20ml)中混合2-〔4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基〕-2H-四唑-5-丁酸乙酯(2.4g)与5N氢氧化钾溶液(20ml)，该混合物加热至50℃0.5小时，然后冷却至室温。该冷却的混合物分配于乙酸乙酯和水之间，分离有机物相，硫酸镁干燥，过滤，于真空浓缩，该浓缩物通过制备级HPLC(二氧化硅柱)色谱分离，用从含25%至含50%乙酸乙酯的己烷加1%乙酸乙洗脱剂进行洗脱，得到标题产物n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.80(s，1H);7.54(d，1H);6.35(d，1H);4.60(t，2H);4.01(t，2H);2.82(m，2H);2.57(t，2H);2.51(s，3H);2.20(m，4H);1.95(m，2H);1.80(m，2H);1.46(m，2H);0.88(t，3H).
实施例651-〔4-(4-乙酰-3-羟基-2-(正丙基苯氧基)丁基〕-1H-四唑-5-丁酸1-〔4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基〕-1H-四唑-5-丁酸乙酯(900mg)与5N氢氧化钾(20ml)和无水乙醇(10ml)混合。该混合物加热至50℃0.5小时，然后冷却至室温，该冷却的溶液分配于水和乙酸乙酯之间，分离出水相，加入1NHCl将其pH调至2.5，该酸化的水层用乙酸乙酯萃取，将萃取物用硫酸镁干燥，于真空处理干燥，剩余物从乙酸乙酯和己烷的混合物中重结晶，得到标题产物n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.75(s，1H);7.60(d，1H);6.42(d，1H);4.39(t，2H);4.09(t，2H);2.96(s，3H);2.55(t，2H);2.16(m，4H);1.90(m，2H);1.53(m，2H);0.92(t，3H);
元素分析C20H28N4O5理论值C，59.39;H，6.98;N，13.85;
实测值C，59.16;H，6.95;N，13.58.
实施例664-〔〔2-〔4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)-2H-四唑-5-基〕甲基〕苯甲酸乙酯及其相应的1H-异构体2′-羟基-3′-(正丙基)-4′-(溴丁氧基)苯乙酮(1.65g，5mmol)，4-(1H-四唑-5-基甲基)苯甲酸乙酯(1.16g，5mmol)，碘化钾(50ml)，碳酸钾(64g)和MEK(200ml)混合，然后搅拌并在回流温度加热2小时。反应混合物冷却至室温，然后分配于乙酸乙酯和水之间。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并于真空浓缩。该浓缩物通过制备级HPLC(二氧化硅柱)色谱分离，用从含20%至含40%乙酸乙酯的己烷洗脱剂梯度洗脱，得到1.3g标题产物的2H-四唑异构体。
n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.8(s，1H);8.0(d，2H);7.6(d，1H);7.4(d，2H);6.4(d，1H);4.8(t，2H);4.4(q，2H);4.35(s，2H);4.1(t，2H);2.65(t，2H);2.6(s，3H);2.3(m，2H);1.9(m，2H);1.6(m，2H);1.4(t，3H);and 0.95(t，3H);
280mg标题产物的2H-四唑异构体n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.8(s，1H);8.0(d，2H);7.6(d，1H);7.3(d，2H);6.4(d，1H);4.4(t，2H);4.4(q，2H);4.35(s，2H);4.1(t，2H);2.65(t，2H);2.6(s，3H);2.3(m，2H);2.0(m，2H);1.8(m，2H);1.4(t，3H);0.9(t，3H).
实施例674-〔〔2-〔4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基〕-2H-四唑-5-基〕甲基〕苯甲酸将4-〔〔2-〔4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基〕-2H-四唑-4-基〕甲基〕苯甲酸乙酯(1.3g()与5N氢氧化钾溶液(20ml)在无水乙醇(10ml)中的溶液混合，将该溶液加热至60℃维持0.5小时，将溶液冷却至室温，将该冷却的溶液分配于乙酸乙酯和水中。分离出水层，加入1NHCl使其pH调至2.5，用乙酸乙酯萃取酸化的水层，萃取液用硫酸镁干燥、过滤，于真空浓缩。浓缩物从乙醚中重结晶，得到产物。
n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.79(s，1H);8.06(d，2H);7.59(d，1H);7.43(d，2H);6.40(d，1H);4.70(t，2H);4.33(s，2H);4.06(t，2H);2.63(t，2H);2.58(s，3H);2.25(m，2H);1.86(m，2H);1.54(m，2H);0.93(t，3H).
元素分析C24H28N4O5理论值C，63.70;H，6.24;N，12.38;
实测值C，63.72;H，6.35;N，12.10.
实施例684-〔〔1-〔4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基-苯氧基)丁基〕-1H-四唑-5-基〕甲基〕苯甲酸用下列试剂和起始物质，按实施例67相似方法进行反应4-〔〔1-〔4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基〕-1H-四唑-5-基〕甲基〕苯甲酸乙酯(280mg);
5NKOH(5ml);
无水乙醇(5ml);
(在50℃搅拌0.5小时)将冷却的反应溶液分配于乙酸乙酯和水之间，水层用1N盐酸酸化，用水洗涤，干燥，蒸
至干，剩余物从乙醚中重结晶，得85mg标题产物。
m.p.99-102℃;n.m.r.(300 MHz，CDCl3)12.77(s，1H);8.05(d，2H);7.60(d，1H);7.30(d，2H);6.35(d，1H);4.39(s，2H);4.26(t，2H);3.94(t，2H);2.59(t，2H);2.57(s，3H);1.99(m，2H);1.76(m，2H);1.52(m，2H);0.91(t，3H).
元素分析C24H28N4O5理论值C，63.70;H，6.24;N，12.38;
实测值C，63.64;H，6.23;N，11.94.
实施例695-〔4-(4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯氧基)丁基〕-2H-四唑-2-(α-(对亚甲基苯甲酸)钠盐5-〔4-(4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯氧基)丁基〕-2H-四唑-2-(α-(对亚甲基-对-苯甲酸))(9.05g，20.0mmol)，无水乙醇(200ml)和5N氢氧化钠(4.0ml，20mmol)混合，于室温搅拌20分钟，然后减压浓缩，生成的泡沫状物在乙醚中搅拌，于室温过夜。以吸滤法收集这样得到的白色固体物，于真空中在35℃干燥过夜，得到标题产物，8.4g(89)。
m.p.215℃(dec.);n.m.r.(300 MHz，DMSO-d6)δ12.81(s，1H);7.82(d，2H);7.76(d，1H);7.20(d，2H);6.59(d，1H);5.83(s，2H);4.08(t，2H);2.89(t，2H);2.55(s，3H);1.82(m，4H);1.41(m，2H);0.81(t，3H).
元素分析C24H27N4O5理论值C，60.75;H，5.74;N，11.81;
实测值C，60.69;H，5.65;N，11.90.
实施例705-〔4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基〕-2-〔4-(1H-四唑-5-基〕-2H-四唑钠盐5-〔4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基〕-2-〔4-(1H-四唑-5-基)丁基〕-2H-四唑(0.88g，2.0mmol)悬浮于无水乙醇(10ml)中，向其滴加5N氢氧化钠溶液(0.40ml)。在室温搅拌15分钟，然后于真空浓缩，将乙醇加至浓缩物中再次进行浓缩，产生的油状物在真空中干燥形成泡沫状物，该泡沫状物于真空干燥过夜，得到标题产物0.60g(65%)。
n.m.r.(300 MHz，DMSO-d6)δ12.81(s，1H);7.78(d，1H);6.61(d，1H);4.60(t，2h);4.11(t，2H);2.90(t，2H);2.62(t，2H);2.56(s，3H);2.50(m，2H，partially obscured by DMSO peak at 2.49);1.86(m，6H);1.54(m，2H);1.44(m，2H);0.85(t，3H).
元素分析C21H29N8O3Na·1/2H2O理论值C，53.27;H，6.39;N，23.66;
实测值C，53.22;H，6.29;N，23.67.
实施例71用下列组分制备硬明胶胶囊含量(mg/每个胶囊)5-〔4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基〕-2-〔4-(1H-四唑-5-基)丁基〕-2H-四唑250淀粉200硬脂酸镁10将上述组分混合并以460mg量装填入硬明胶胶囊。
实施例72用下列组分制备药片含量(mg/每片)5-〔4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基〕-2-〔4-(1H-四唑-5-基)丁基〕-2H-四唑，钠盐250微晶纤维素400烘制二氧化硅10硬脂酸镁5将上述组分混合并压制成每片重665mg的药片。
实施例73制备含有下列组分的气溶胶溶液重量%5-〔4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基〕-2H-四唑-2-(α-(对亚甲基苯甲酸))钠盐0.25乙醇30.00推进剂11(三氯代氟甲烷)10.25推进剂12(二氯代二氟甲烷)29.75推进剂114(二氯代四氟乙烷)29.75
将活性化合物溶于乙醇，该溶液加到推进剂11中，冷至-30℃，转移到加料装置。然后按所需量加料进入容器，进一步用冷注法或压注法，将预先混合的推进剂12和114灌入，然后把阀门装置安装到容器上。
实施例74按下列方法制备每片含60mg活性组分的药片5-〔4-(4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯氧基)丁基〕-2H-四唑-2-(α-(对亚甲基苯甲酸))，钠盐60mg淀粉45mg微晶纤维素35mg聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液)4mg羧甲基淀粉钠4.5mg硬脂酸镁0.5mg滑石粉1mg总计150mg将活性组分、淀粉和纤维素用美制45目的筛过筛，充分混合，该粉末与聚乙烯吡咯烷酮溶液混合，然后通过美制14目筛。将这样制成的颗粒在50-60℃干燥，通过美制18目筛。将羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁和滑石粉预先通过美制60目筛，然后将其加入上述颗粒中，混合后在制片机上压制成每片重150mg的药片。
实施例75按下述方法制备每粒含80mg药剂的胶囊5-〔4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基〕-2-〔4-(1H-四唑-5-基)丁基〕-2H-四唑80mg淀粉59mg微晶纤维素59mg
硬脂酸镁2mg合计200mg将活性组分，纤维素，淀粉和硬脂酸镁混合，通过美制45目筛，以每个200mg的量装填入硬明胶胶囊。
实施例76按下述方法制备每个含225mg活性组分的栓剂5-〔4-(4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯氧基)丁基〕-2H-四唑-2-(4-丁酸)225mg不饱和或饱和脂肪酸甘油酯加至2000mg上述活性组分通过美制60目筛，悬浮于脂肪酸甘油酯中，该脂肪酸甘油酯事先用所需的最少热量熔融，然后将混合物倒入标称容量为2g的栓剂模子中，让其放冷。
实施例77按下述方法制备每5ml剂量含50mg药剂的悬浮液5-〔4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基〕-2-〔4-(1H-四唑-5-基)丁基〕-2H-四唑50mg羧甲基纤维素钠50mg糖1g羟苯甲酸甲酯0.05mg羟苯甲酸丙酯0.03mg香味剂适量色料适量加纯水至5ml将药剂通过美制45目筛，与羧甲基纤维素钠、糖和部分水混合，形成悬浮液，然后溶入两种羟苯甲酸酯、香味剂和色料，加入一些水并搅拌，然后加入足量的水达到所需的体积。
权利要求
1.制备式Ⅰ化合物或其药物上可接受盐的方法
式中R1是C1-C8烷基或苯基，R2是C2-C8烷基或C3-C6链烯基，L1是C3-C10亚烷基或苯基，[Tet]为下式的二取代1H-或2H-四唑基环。
L2是1)C1-C10亚烷基，或2)下式的苄基
其中R7是氢原子，羟基或乙酰氧基，n是0至3(并且键接在环上的单个亚甲基也是键接在四唑基环[Tet]上)，A是1)式-COOH的基；2)5-(四唑基)基团，但当L1为苯基时，-L2-A不能键接在[Tet]四唑基环的5位上，本方法包括a)水解式Ⅱ的腈或酯中间体
式中R1，R2和L1的定义如前，[TetB]为下式的二取代1H-或2H-四唑基环
式中L2是1)C1-C10亚烷基，或2)下式的苄基
其中R7是乙酰氧基或保护的羟基，n是0至3(并且单个亚甲基也是键接在[TetB]上)B是-COOR8或氰基，其中R8是乙基或羧基保护基，或b)用叠氮衍生物处理式Ⅱ的腈中间体
式中R1，R2，L1和[TetB]的定义如前，B为氰基，和c)任选将上面所得产物转化成其药物上可接受的盐。
2.根据权利要求1的方法，其制备的化合物中，[Tet]为下式的二取代2H-四唑基环
3.根据权利要求2的方法，其制备的化合物中，R1是甲基，R2是正丙基和L1是正-(C3-C6)烷基或苯基。
4.根据权利要求2的方法，其制备的化合物为5-[4-(4-乙酰-3-羟基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-[4-(1H-四唑-5-基)丁基]-2H-四唑或其药物上可接受的盐。
全文摘要
本发明提供二取代的四唑化合物，其在选择的组织中能对白三烯C
文档编号C07D257/04GK1031224SQ8810604
公开日1989年2月22日 申请日期1988年8月12日 优先权日1987年8月14日
发明者温斯顿·斯坦利·马歇尔, 桑德拉·凯·西格蒙德, 西莉亚·安·怀特西特 申请人:伊莱利利公司