专利名称：制备乙烯基醚的改进方法
技术领域：
本发明涉及一种通过将酮和带有OH或OP的芳基酯偶连而制备乙烯基醚的改进方法，所述OP中的P是一种典型的羟基保护基。具体说，本发明涉及一种偶连反应，该反应在胺(最好是三乙胺)存在下，在有机溶剂(最好是醚)中，利用钛盐(最好是TiCl3或TiCl4)和金属还原剂(最好是锌)进行。
利用各种还原剂(如氢化锂铝(LAH)、Zn-Cu对和金属Li、K、Zn或Mg)和TiCl3或TiCl4一起通过偶连酮而合成烷基或芳基取代的亚烷基在文献中已有记载。这些反应的记载如下，McMurry et al.Acc.Chem.Res.16，405-411(1983);Dam et al，J.Org.Chem.47，248-259(1982);McMurry et al，J.Org.Chem.43，3255-3266(1978);Mukaiyama et al，Chem.Lett.1041-1044(1973);Mc Murry et al JACS 96，4708-4709(1974);Tyrlik et al，Bull.Soc.Chim.Fr.6，No.2147-2148(1973).申请人的美国专利申请887，139明确地说明了用氢化锂铝作为还原剂进行以前未知的乙烯基醚的制备。但该方法难以控制，所以大规模反应时有些危险。
乙烯基醚是用来产生可引发连锁反应的1，2-二氧杂环丁烷，后者可发光。这些化合物在检测物质的各种生物测试中特别有用。
因此，本发明的一个目的是提供一种改进的方法，它利用酯和酮进行偶联反应产生一种带有芳基的乙烯基醚，所述芳基或有一个OH或有一个OP，(P为一种保护基)。通过以下描述将使本发明的目的更为清楚。
本发明涉及一种制备下式的乙烯基醚的方法
其中A和R为钝态有机基团，ArOY为用OY取代的芳基，OY选自OH或OP，P为一种保护基，该方法包括使一种含有羰基的式(1)化合物和式(2)的酯在有机溶剂中在金属还原剂(例如金属锌)、钛盐和胺碱的存在下反应，产生乙烯基醚，
A和R可以是任何基本上钝态的有机基团如烷基、芳基或多环烷基。
而且，本发明涉及一种产生下式的乙烯基醚的方法，
其中R1选自含有1-20个碳原子的烷基、芳基、和芳烷基，并且可以任意地含有氧、硫、氮、磷和卤素(氯、溴、碘)，R2选自取代或未取代芳基，联芳基和稠合的多环芳基，R1和R2可以由选自含有碳、氧和氮的基团的成员连接，R3C-选自含有6-30个碳原子的多环烷基，OY为选自OH和OP(P为保护基团)的取代基，该方法包括将含有羰基的式(3)化合物和式(4)的酯在有机溶剂中在金属还原剂(如金属锌)、钛盐和胺碱的存在下反应，产生乙烯基醚。
最好金属还原剂和钛盐在-25℃和+25℃之间与胺一起使用。将胺缓慢地加到在反应混合物中的还原剂和钛盐中，以防止该放热反应变得不可控制。将酮和酯加到一种溶剂中，反应在25～150℃进行。然后利用常规技术从反应混合物中分离乙烯基醚。
金属还原剂最好是基本上纯的锌。金属锌可以单独使用或与其它金属如铜一起使用。也可使用其它纯的金属如Li、K和Mg。优选单独使用的锌。金属还原剂最好是细碎的。
钛盐最好是氯化钛的形式，可以用三氯化钛或四氯化钛。
胺可以是优选的三乙胺。其它不影响反应形成乙烯基醚的胺类酸受体也可使用。这些胺对本领域专业人员来说是熟知的。
有机溶剂优选乙醚，最优选的溶剂是四氢呋喃。其它溶剂为(例如)二甲氧乙烷或二噁烷。
例如，如下所示，优选的乙烯基醚是由2-金钢酮(adamantanone)和酯制备的，
其中R是例如CH3(Me)CH2CH3，CH2CH2Cl，CH2CH2CH2Cl，(CH2)15CH3，CH2Ph或Ph。
此外，优选的乙烯基醚由2-金钢酮和3-羟基苯甲酸酯制备，如下所示
其中，R是例如CH3(Me)CH2CH3，CH2CH2Cl，CH2CH2CH2Cl，(CH2)15CH3，CH2Ph或Ph。
优选的乙烯基醚还可由下列方法从2-金钢铜和相应的3-甲硅烷氧基或3-羟基苯甲酸甲酯制备，
其中Y＝H、Si(t-Bu)Me、Si(t-Bu)Ph或SiPh，其中Ph是苯基，Bu是叔丁基，Me是甲基。其它在文献中记载的已知保护基已可使用。
下列乙烯基醚由所述一般方法从2-金钢酮和相应的酯(包括内酯)制备，
其中Y为氢或一种保护基。
以下乙烯基醚由所述一般方法从酮、双环〔3.3.1〕壬烷-9-酮和3-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基苯甲酸甲酯制备
羟基乙烯基醚通过使酮和羟基酯直接反应而制备或通过使酮和带有OY的酯反应，然后用已知方法脱去保护基而将OY转化成OH。羟基取代的乙烯基酯例如后面所述的优选实例〔(3-羟基苯基)甲氧基亚甲基〕金钢烷(1)，可利用有机合成领域专业人员已知的化学方法转化成其它衍生物。这类衍生物是(例如)无机含氧酸的酯或其盐(例如磷酸脂(或盐)，硫酸脂(或盐))、氧-吡喃糖苷(例如β-D-半乳糖苷)和羧基芳基酯或烷基酯。然后将这些乙烯基醚转化成二氧杂环丁烷，如后面所示，后者可通过生物测试中相应的酶(磷酸酯酶、硫酸酯酶、β-D-半乳糖苷酶、酯化酶等)引发连锁反应从而发光。二氧杂环丁烷也可以进行化学引发。
因此，乙烯基醚可以在增感剂、光和氧存在下直接光氧化，产生所需的二氧杂环丁烷。或者，如下所示，将羟基乙烯基醚光氧化，得到羟基取代的二氧杂环丁烷，然后如美国专利申请887，139所述用化学试剂处理形成X-取代的二氧杂环丁烷，
实施例以下实例说明本发明产生乙烯基醚的优选方法。
实例1〔((3-羟基苯基)甲氧基亚甲基〕金钢烷(1)
在氩气下向装有回流冷凝管和机械搅拌器的四颈圆底烧瓶中加入1.5L无水THF，然后在搅拌下向烧瓶中加入三氯化钛(TiCl3，200g，1.29mol)。搅拌15分钟后，加入锌粉(130g，2.0mol)，将烧瓶在热水浴中加热25分钟，然后在冰-盐水浴中冷却，将混合物的温度维持在5-7℃。小心地向悬浮液中加入三乙胺(2.0mL)(该反应大量放热)。反应进行5-10分钟。反应沉淀后，再加入一些三乙胺(200mL)，将混合物回流加热3小时，然后，用5小时的时间向回流混合物中滴加在400mL无水THF中的3-羟基苯甲酸甲酯(100g，0.66mol)和2-金钢铜(60.0g，0.40mol)溶液。然后将反应混合物冷却至室温，用己烷(4L)稀释并继续搅拌。然后让悬浮的固体沉淀，滗析有机层，黑色固体用乙醚(2L)洗涤，然后用1L水洗涤，并除有机层。水层用2×2L乙醚洗涤，然后将合并的乙醚层过滤，所得溶液在无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，并在硅胶胶柱上层析，用25%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到55.0g白色结晶状的(标题化合物)1mp 133.4℃;1H NMR(CDCl3)δ 1.64-1.96(m，12H)，2.65(s，1H)，3.24(s.1H)，3.32(s.3H)，5.25(s，1H，OH exchange with D2O)6.76-6.92(m，3H)7.26(t，1H，7.8Hz);13C NMR(CDCl3)δ 28.45，30.36，32.36，37.30，39.18，39.33，57.82，114.60，116.16，122.19，129.24，137.24，155.62;MS m/e(rel.intensity)271(M+1，20)，270(M+，100)，253(7.3)，213(35.1)，121(41.7)，93(9.4);
精确质量计算值270.1619，实验值270.1616;对C18H22O的分析计算值C，80.00;H，8.15。实验值C，79.85;H，8.34。
该方法还用TiCl4和Zn做过，结果得到相似产率的链烷烃1。
实例2〔(3-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)甲氧基亚甲基〕金钢烷(2)
在氩气下向装有回流冷凝管和机械搅拌器的四颈圆底烧瓶中加入1.5L无水THF，然后在搅拌下向烧瓶中加入三氯化钛(TiCl3，200g，1.29mol)。搅拌15分钟后，加入锌粉(130g，2.0mol)，将烧瓶在热水浴中加热25分钟，然后在冰-盐水浴中冷却，将混合物的温度维持在5-7℃。小心地向悬浮液中加入三乙胺(2.0mL)(该反应大量放热)。反应进行约5-10分钟。反应沉淀后，再加入一些三乙胺(200mL)，并将混合物回流加热3小时，然后，用5小时的时间向回流混合物中滴加在400mL无水THF中的3-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基苯甲酸甲酯(100g，0.37mol)和2-金钢铜(85.0，0.57mol)溶液。然后将反应混合物冷却至室温，用己烷(4L)稀释并继续搅拌。然后让悬浮的固体沉淀，滗析有机层，黑色固体用乙醚(2×1L)洗涤，向黑色物质中加入己烷(1L)，然后用1L水洗涤，除有机层。水层用1.5L正己烷洗涤两次，然后将合并的己烷和乙醚层过滤，所得溶液在无水硫酸镁上干燥。在减压下蒸发溶剂，并在硅胶胶柱上层析，用5%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到117g(81%产率)澄清油状的(标题化合物)2该方法也用TiCl4和Zn做过，结果得到相似产率的链烷烃2。发现2的1H和13CNMR谱与由(1986年7月17日递交的)美国专利申请887，139的方法制备的同样链烷烃相同，后者用氢化锂铝代替锌。
上以描述仅仅说明本发明，本发明仅由后面的权利要求限制。
权利要求
1.一种制备下式化合物的方法，
其中A和R为钝态有机基团，ArOY为用OY取代的芳基，OY选自OH或OP，P为一种保护基，该方法包括使一种含有羰基的式(1)化合物和式(2)的酯在有机溶剂中在金属还原剂、钛盐和胺碱的存在下反应，产生乙烯基醚，
2.权利要求1的方法，其中的金属还原剂是锌。
3.权利要求2的方法，其中的钛盐选自由三氯化钛和四氯化钛组成的一组。
4.权利要求3的方法，其中的胺碱为三乙胺，有机溶剂为四氢呋喃。
5.权利要求1的方法，其中OY选自三烷基甲硅烷氧基、二烷基芳基甲硅烷氧基、二芳基烷基甲硅烷氧基和三芳基甲硅烷氧基。
6.权利要求1的方法，其中OY是羟基。
7.一种产生下式乙烯基醚的方法，
其中R1选自含有1-20个碳原子的烷基、芳基、和芳烷基，并且可以任意地含有氧、硫、氮、磷和卤素，R2选自取代或未取芳基、联芳基和稠合的多环芳基，R1和R2可以由选自含有碳、氧或氮的基团的成员连接，R3C-选自含有6-30个碳原子的环烷基，OY为选自OH和OP(P为保护基团)的取代基，该方法包括将含有羰基的式(3)化合物和式(4)的酯在有机溶剂中在金属还原剂、钛盐和胺的存在下反应，产生乙烯基醚。
8.权利要求7的方法，其中金属还原剂是锌。
9.权利要求8的方法，其中钛盐选自由三氯化钛和四氯化钛组成的一组。
10.权利要求9的方法，其中胺碱为三乙胺，有机溶剂为四氢呋喃。
11.权利要求7的方法，其中OY选自三烷基甲硅烷氧基、二烷基芳基甲硅烷氧基、二芳基烷基甲硅烷氧基和三芳基甲硅烷氧基。
12.权利要求7的方法，其中OY是羟基。
13.权利要求7的方法，其中乙烯基醚中的Y用其它基团代替产生OX基团。
14.权利要求7的方法，其中OX基团选自无机含氧酸盐、磷酸盐、氧-吡喃糖苷、羧酸芳基酯和烷基酯。
15.权利要求1的方法，其中的胺在含羰基化合物和酯反应以前被缓慢地加到金属还原剂和钛盐混合物中。
16.权利要求15的方法，其中钛盐是氯化物。
17.权利要求16的方法，其中金属还剂是细碎的。
全文摘要
一种改进的制备乙烯基醚的方法，它通过将式(1)的酯和式(2)的含羰基化合物偶联而完成，其中A和R为钝态有机基团，OY为羟基或OP(P为保护基团)。酯和含羰基化合物在有机溶剂中在钛盐、金属还原剂和胺碱的存在下反应，得到乙烯基醚。该反应安全且产率高。乙烯基醚用于生产二氧杂环丁烷，后者一旦发生连锁反应可发光。
文档编号C07H15/203GK1052478SQ9010605
公开日1991年6月26日 申请日期1990年12月14日 优先权日1989年12月14日
发明者阿瑟·P·沙普 申请人:书恩州立大学校董会