专利名称：胰岛素敏化物治疗肾病的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗肾病的新方法。
欧洲专利申请公开0306228，0008203，0139421，0032128，0428312，0489663，0155845，0257781，0208420，0177353，0319189，0332331，0332332，0528734，0508740，国际专利申请公开92/18501、93/02079、93/22445和美国专利5104888公开了某些噻唑烷二酮衍生物，据称它们具有降血糖和降血脂作用。这些专利申请中公开的噻唑烷二酮衍生物是一类通常被称作“胰岛素敏化物”的降血糖剂的实例，因此这些化合物在本文中被称作“噻唑烷二酮胰岛素敏化物”。
另一系列一般认为具有胰岛素敏化物活性的化合物是以国际专利申请公开WO93/21166和WO94/01420中公开的化合物为代表的那些。这些化合物在本文中被称作“无环的胰岛素敏化物”。无环的胰岛素敏化物的其它实例是公开在美国专利5232945和国际专利申请公开WO92/03425及WO91/19702中的那些。
其它的胰岛素敏化物实例是欧洲专利申请公开0533933、日本专利申请公开05271204和美国专利5264451中公开的那些。
我们现已发现，具有胰岛素敏化物活性的化合物可以防止肾盂积水和蛋白尿，例如白蛋白尿，因此它们有可能用于治疗和/或预防肾病，尤其是与II型糖尿病的发展有关的肾病，包括糖尿病肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化和晚期肾病。胰岛素敏化物对肾病的预防作用还表明，胰岛素敏化剂预期能防止、逆转、稳定或延缓从微蛋白尿向蛋白尿的发展。这是因为微蛋白尿被认为是未来的肾病的前兆，尤其是对于那些有糖尿病前抗胰岛素性综合征(或称为X综合征)的患者。
因此，本发明提供了一种治疗和/或预防肾病包括糖尿病肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化和晚期肾病、以及微蛋白尿的方法，该方法包括给需要治疗的人或非人哺乳动物施用有效和无毒量的一种胰岛素敏化物。
具体的胰岛素敏化物包括噻唑烷二酮胰岛素敏化物。
具体的胰岛素敏化物还包括无环胰岛素敏化物。
一类优选的胰岛素敏化物是EP0306228和WO94/05659中公开的噻唑烷二酮胰岛素敏化物。因此本发明的一个优选的方面提供了一种治疗和/或预防肾病包括糖尿病肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压性肾硬化和晚期肾病、以及微蛋白尿的方法，该方法包括给需要治疗的人或非人哺乳动物施用有效和无毒量的式(I)化合物或其互变异构形式和/或其可药用的盐及/或其可药用的溶剂化物 其中A1代表取代或未取代的芳族杂环基；R1代表氢原子、烷基、酰基、芳烷基(其中芳基部分可以是取代的或未取代的)、或代表取代或未取代的芳基；R2和R3各自代表氢，或者R2与R3一起代表一个键；A2代表有总计最多达5个取代基的苯环；n表示从2到6的整数。
式(I)化合物的合适的芳族杂环基包括取代或未取代的单环或稠环芳族杂环基，每个环中含有最多达4个选自氧、硫或氮的杂原子。
式(I)化合物的优选的芳族杂环基包括含有5-7个环原子、最好是5或6个环原子的取代或未取代的单环芳族杂环基。
具体地说，式(I)化合物的芳族杂环基含有1、2或3个，尤其是1或2个选自氧、硫或氮的杂原子。
当A1代表5元芳族杂环基时，合适的A1包括噻唑基和噁唑基，尤其是噁唑基。
当A1代表6元芳族杂环基时，合适的A1包括吡啶基或嘧啶基，尤其是吡啶基。
最好是，A1代表式(a)、(b)或(c)表示的基团 其中R6和R7各自独立地代表氢或卤原子、烷基或烷氧基或者取代或未取代的芳基，或者当R6和R7各自与相邻的碳原子连接时，R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成一个苯环，其中由R6和R7一起表示的各个碳原子是取代的或未取代的；式(a)基团中的X1代表氧或硫。
A1适合代表上述的式(a)基团。
A1适合代表上述的式(b)基团。
A1适合代表上述的式(c)基团。
式(c)基团的一种特殊形式是式(c′)基团 其中R6和R7如式(c)中所定义。
在一种优选的情形中，R6和R7一起代表式(d)基团 其中R8a和R8b各自独立地代表氢、卤素、取代或未取代的烷基或烷氧基。
R8a和R8b宜各自独立地代表氢、卤素、烷基或烷氧基。R8a优选代表氢。R8b优选代表氢。最好是R8a和R8b都代表氢。
在另一种优选的情形中，R6和R7各自独立地代表氢、烷基或者取代或未取代的苯基，更优选地是，R6和R7各自独立地代表氢、烷基或苯基。
对于式(a)基团，最好是R6和R7一起代表式(d)基团。
对于式(b)、(c)或(c′)基团，最好是R6和R7都代表氢。
应当理解，A2的五个取代基中包括三个可任选存在的取代基。A2基团的合适的任选取代基包括卤素、取代或未取代的烷基或烷氧基。
变量A2、R1、R2、R3和n的其它合适的、优选的及最佳的涵义如EP0306228和WO94/05659中的定义。
优选的式(I)化合物是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其互变异构形式和/或它们的可药用盐，尤其是其马来酸盐，和/或它们的可药用的溶剂化物。
如上所述，式(I)化合物可以以几种互变异构形式之一存在，所有这些形式均包括在本发明的方法之内。应当理解，本发明包括施用式(I)化合物的所有异构形式及其可药用盐，包括任何立体异构形式，不管是作为单个异构体还是作为异构体的混合物。
对于式(I)化合物的任何杂环基，合适的取代基包括选自以下基团的最多4个取代基烷基、烷氧基、芳基和卤素，或者在相邻的碳原子上的任何两个取代基与它们所连接的碳原子一起可以形成一个芳基，优选苯环，其中由所述的两个取代基表示的芳基的碳原子本身可以是取代的或未取代的。
在欧洲专利申请公开0306228，0008203，0139421，0032128，0428312，0489663，0155845，0257781，0208420，0177353，0319189，0332331，0332332，0528734，0508740，国际专利申请公开92/18501、93/02079、93/22445和美国专利5104888中公开的合适的、优选的和最佳的噻唑烷二酮胰岛素敏化物是在各个专利出版物中定义为合适的、优选的和最佳的那些化合物。
在国际专利申请公开WO91/19702、WO92/03425、WO93/21166和WO94/01420和美国专利5232945中公开的合适的、优选的和最佳的无环胰岛素敏化物是在各自专利出版物中定义为合适的、优选的和最佳的那些化合物。
其它合适的、优选的和最佳的胰岛素敏化物是在欧洲专利申请公开0533933、国际专利申请公开WO93/02079、日本专利申请公开05271204和美国专利5264451中公开的合适的、优选的和最佳的化合物。
在上述专利申请中公开的具体实例也特地包括在本发明的方法中。
本文中使用的术语“胰岛素敏化物”涉及那些增强对胰岛素的生物应答的化合物。此外，根据在例如Zucker肥(fa/fa)鼠等合适试验动物中观察到的作用，胰岛素敏化物表现出能使升高的空腹血胰岛素浓度降低并改进血糖控制。
本文所用的“芳基”一词包括苯基和萘基，它们可任选地被最多五个、优选最多三个选自以下基团的取代基取代卤素、烷基、苯基、烷氧基、卤代烷基、羟基、氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基羰基氧或烷基羰基。
本文所用的“卤素”一词是指氟、氯、溴和碘；优选氯。
本文所用的“烷基”和“烷氧基”涉及最多含12个碳原子的具有直链或支链的基团。
本文所用的“酰基”一词包括烷基羰基。
合适的烷基是C1-12烷基，尤其是C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
对于任何烷基，合适的取代基包括上面对于“芳基”所指出的那些。
合适的可药用盐包括羧基的盐和酸加成盐。
合适的羧基的可药用盐包括金属盐，如铝盐；碱金属盐，如锂、钠或钾盐；碱土金属盐，如钙或镁盐；铵或取代的铵盐，例如与下物质的铵盐低级烷基胺(如三乙胺)、羟基烷基胺(如2-羟乙胺、二-(2-羟乙基)胺或三-(2-羟乙基)胺)、环烷基胺(如二环己胺)、普鲁卡因、二苄基哌啶、N-苄基-b-苯乙胺、脱氢枞胺、N，N′-二脱氢枞胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺或吡啶类型的碱(例如吡啶，可力丁、奎宁或喹啉)。
合适的酸加成盐包括可药用的无机盐，例如硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、盐酸盐和氢溴酸盐，以及可药用的有机酸加成盐，例如乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、丁二酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、甲磺酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐，尤其是马来酸盐。
合适的可药用溶剂化物包括水合物。
本文中称作胰岛素敏化物的上述专利申请中公开的该活性化合物，包括其中公开的具体实例，可以方便地用所述专利申请中公开的方法制备。因此，式(I)化合物或其互变异构形式和/或其可药用的盐和/或其可药用的溶剂化物可以用EP0306228和WO94/05659中所述的方法制备。
式(I)化合物的盐和/或溶剂化物可以根据常规步骤制备和分离，例如钠盐可以用甲醇钠在甲醇中制备。
本发明还提供了一种用于治疗和/或预防肾病包括糖尿病肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化和晚期肾病以及微蛋白尿的胰岛素敏化物，例如式(I)化合物或其互变异构形式和/或其可药用盐和/或其可药用溶剂化物。
本发明还提供了一种用于制备治疗和/或预防肾病包括糖尿病肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化和晚期肾病以及微蛋白尿的胰岛素敏化物药物，例如式(I)化合物或其互变异构形式和/或其可药用盐和/或其可药用溶剂化物。
在上述的治疗和预防中，可以以胰岛素敏化物如式(I)化合物，或其互变异构形式和/或其可药用盐和/或其可药用溶剂化物本身的形式施用，或者最好是以还含有可药用载体的药物组合物的形式施用。
因此，本发明还提供了一种药物组合物，该组合物用于治疗和/或预防肾病包括糖尿病肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化和晚期肾病，以及微蛋白尿，该组合物中含有一种胰岛素敏化物，例如式(I)化合物或其互变异构形式或其可药用盐或其可药用溶剂化物，以及一种可药用的载体。
这里所用的术语“可药用的”一词包括人用和兽用的化合物、组合物及组分例如“可药用的盐”一词包括兽医学可用的盐。
如果需要，组合物可以采用带有书写或印刷的使用说明的包装形式。
本发明的药物组合物常采用口服给药的形式，但是通过其它途径给药的组合物，例如用注射和经皮吸收的方法给药，也在考虑之内。
特别适合口服用药的组合物是单位剂量形式，例如片剂和胶囊。其它固定单位剂量形式，例如装在小袋中的粉剂，也可以使用。
根据常规的药学实践，载体可以包括稀释剂、填料、崩解剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、矫味剂或其它常规辅剂。
典型的载体包括例如微晶纤维素、淀粉、羟基乙酸淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯聚吡咯烷酮、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠或蔗糖。
组合物最好是配制成单位剂量形式。这种单位剂量通常含0.1-1000mg、更常见的是0.1-500mg、尤其是0.1-250mg的活性组分。
活性组分可以方便地以上面定义的药物组合物的形式施用，这构成本发明的一个特定方面。
在上述的治疗中，一种胰岛素敏化物，例如式(I)化合物或其互变异构形式和/或其可药用的盐和/或其可药用的溶剂化物，可以按例如上述的剂量用药，每天1-6次，使得对于70Kg成年人每日总剂量通常为0.1-6000mg，更常见的是约1-1500mg，一般是约0.5-10mg。这相当于1.429×10-3－85.714mg/Kg/天，更常见的是约1.429×10-2－21.429mg/Kg/天，一般约为7.143×10-3－0.1429mg/Kg/天。
以下实施例说明了本发明，但不是以任何方式限制本发明。实施例1关于试验化合物对肾病作用的研究已知肥胖的Zucker鼠除高血脂、血胰岛素过多和周边胰岛素抗性之外，还会产生慢性肾病(Kasiske等，1985)。
用饮食给药法，给2-3月龄的肥胖的Zucker fa/fa鼠服用5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(以后称之为“试验化合物”)，使得在3个月的期间里日剂量为2.0-7.0μmole/Kg体重。一组年龄相当的肥胖的Zucker fa/fa鼠接受相同的饮食，但不加试验化合物，与一组瘦的fa/？鼠一样。在研究结束时，所有对照的Zucker fa/fa鼠都患有慢性肾病，这包括肾小管膨胀，管状上皮细胞的萎缩或增生，管状基膜增厚，肾小球分裂或球面肾小球硬化。
在相应的瘦动物中，观察到3/15的动物有最轻度的慢性肾病。
用试验化合物治疗，与对照的Zucker fa/fa组相比，使慢性肾病的发生率和程度降低。
在对照的Zucker fa/fa鼠的肾中，观察到4/9的动物轻度-中等的肾盂积水。这在本质上与肾盂膨胀有关。在用试验化合物治疗的鼠中未看到肾盂积水。
在肥胖的Zucker鼠的肾中重大病理组织发现表组/治疗动物数肾盂积水 慢性肾病第一组饮食中有试验化合物2 0±7 0±9 0015 0++16 0±17 0+21 0±22 0±24 0±27 0±28 0±第二组只供饮食3 ++ +5 +++ +13 0+14 ++ ++18 0+23 +++ ++26 0+29 0+30 0++严重性标记0 未见±极小+ 轻度++中等+++ 显著实施例2试验化合物对收缩压、尿总蛋白和尿N-乙酰基β-D-葡糖胺酶(NAG)活性的作用研究。
第二项研究用Zucker鼠进行9个月，以便研究药物对收缩血压和各种肾功能指数的长期影响，其中两部分在这里示例说明。在此研究的一个部分中，使年龄6-7周的Zucker肥(fa/fa)鼠在饮食中服用药物(50μmole/Kg饮食)，而在此研究的第二部分，将上述的药物治疗推迟到4周后已确定变成蛋白尿时才开始，蛋白尿是肾中已存在结构性损伤的标志。第三组Zucker肥鼠和另一组瘦鼠在整个试验期间只给食物。
在服用试验化合物后，逐月测定收缩血压、尿总蛋白和尿N-乙酰基β-D-葡糖胺酶(NAG)活性。收缩血压的测定将鼠关在定制的限制器中，放在温箱中的架子上，温箱的温度控制在约30℃。每只鼠的尾巴上连接一个带有脉动传感器的可膨胀的套子。在温热20-30分钟后尾套自动地膨胀和紧缩，用一台IITC非侵害型血压监测计测定收缩压。对每只鼠重复这一循环几次，直到得到稳定的血压数值为止。尿参数的测定在代谢笼中收集24小时的尿，将其分成小份在-70℃下冷冻以备分析。
(i)尿蛋白尿蛋白浓度用供在96孔微量滴定板中使用的改良的BiO-Rad蛋白质分析法测定。此分析方法是一种以染料在对不同浓度的蛋白质起反应时颜色变化不同为基础的染料结合分析法(Bradford，Anal.Biochem.，72，248，1976)。在与染料试剂一起保温一段时间之后，用一台Molecular Devices多盘读出器在595nm下读出稀尿样的光密度。
(ii)尿NAG活性NAG活性用试剂盒在一台Hitachi 717分析仪(二者均由BoehringerMannheim UK，Lewes购得)上分析。通过监测由底物氯酚红-β-D-氨基葡糖苷中释放出氯酚的速度(570nm)，测定酶的活性。
结果及统计在以下各表中，列出了每组的平均值±平均值的标准偏差。结果经单向ANOVA(方差分析)法分析，与Zucker肥鼠对照组的明显不同用星号标出。
结论实施例2的结果表明，用通过饮食服用BRL 49653来治疗6-7周龄的Zucker肥(fa/fa)鼠9个月，防止了高血压的发展，并且显著降低了尿NAG活性的升高及蛋白尿的发展速度。当药物治疗是在蛋白尿已经形成之后才开始时，都防止了收缩压和尿NAG活性的进一升高，而且尿蛋白浓度的增长速度同样显著降低。
在形成肾并发症之前开始用试验化合物治疗的效果收缩血压(mm Hg)治疗时间(月) Zucker肥鼠， Zucker肥鼠， 瘦鼠，对照试验化合物对照(粉状食物) (粉状食物)(50μmol/Kg食物)0 102±3 106±3 123±3*1 110±3*120±4 128±32 122±4*137±4 132±43 122±4*142±6 134±34 126±6*146±4 132±4*5 131±4*157±6 138±4*6 128±3*150±6 133±2*7 125±6*157±6 128±6*8 133±5*155±4 130±3*9 143±4*164±4 136±3*
在形成肾并发症之前开始用试验化合物治疗的效果尿蛋白浓度(μg/小时)治疗时间(月) Zucker肥鼠， Zucker肥鼠， 瘦鼠，对照试验化合物 对照(粉状食物) (粉状食物)(50μmol/Kg食物)0226±15*287±17 198±19*1373±22 355±18 321±23*2402±22*509±28 396±20*3221±32*874±102 393±25*4376±54*3965±731 613±52*51573±105*5823±809 1395±88*61585±147*8946±11711192±92*72124±293*12052±1535 1176±96*82664±370*14534±1540 1409±92*93152±515*16182±1581 1373±113*
形成肾并发症之前开始用试验化合物治疗的效果尿N-乙酰基-β-D-葡糖胺酶活性(mU/小时)治疗时间(月) Zucker肥鼠， Zucker肥鼠， 瘦鼠，对照试验化合物对照(粉状食物) (粉状食物)(50μmol/Kg食物)0 5.7±0.45.9±0.3 4.4±0.3*1 7.5±0.79.1±0.8 5.1±0.5*2 3.8±1.1*8.2±1.5 6.5±0.33 4.5±0.9*8.2±1.0 5.2±0.4*4 5.1±1.2*9.3±0.5 6.9±0.5*5 6.5±0.7*10.7±0.47.6±0.7*6 6.5±1.1*10.8±1.77.4±0.57 8.9±0.8*11.7±0.77.1±0.5*8 6.2±1.2*11.8±1.37.4±0.5*9 9.1±1.2*13.4±0.87.7±0.6*
肾并发症形成后开始用试验化合物治疗的效果收缩血压(mmHg)治疗时间(月) Zucker肥鼠， Zucker肥鼠， 瘦鼠，对照试验化合物 对照(粉状食物) (粉状食物)(50μmo1/Kg食物)-4 106±3106±3 123±3*-3 123±5120±4 128±3-2 138±7137±4 132±4-1 141±6142±6 134±30 146±4146±4 132±4*1 140±5*157±6 138±4*2 134±3*150±6 133±2*3 144±3*157±6 128±6*4 139±3*155±4 130±3*5 146±6*164±4 136±3*
肾并发症形成后开始用试验化合物治疗的效果尿蛋白浓度(μg/小时)治疗时间 Zucker肥鼠，Zucker肥鼠， 瘦鼠，对照(月) 试验化合物对照(粉状食物) (粉状食物)(50μmol/Kg食物)-4220±13 287±17 198±19*-3347±32 355±18 321±23*-2457±21 509±28 396±21*-1958±194874±102 393±25*0 3520±905 3965±731 613±52*1 3692±386*5823±809 1395±88*2 5326±967*8946±11711192±92*3 6230±835*12052±1535 1186±96*4 5379±708*14534±1540 1409±92*5 7677±825*16182±1581 1373±113*
肾并发症形成后开始用试验化合物治疗的效果尿N-乙酰基-β-D-葡糖胺酶活性(mU/小时)治疗时间 Zucker肥鼠， Zucker肥鼠， 瘦鼠，对照(月) 试验化合物 对照(粉状食物) (粉状食物)(50μmol/Kg食物)-45.4±0.2 5.9±0.3 4.4±0.3*-38.3±0.5 9.1±0.8 5.1±0.5*-29.5±1.1 8.2±1.5 6.5±0.3-17.8±0.6 8.2±1.0 5.2±0.4*0 7.6±0.7*9.3±0.5 6.9±0.5*1 7.6±0.7*10.7±0.47.6±0.7*2 5.7±0.9*10.8±1.77.4±0.53 7.4±0.9*11.7±0.77.1±0.5*4 5.4±1.0*11.8±1.37.4±0.5*5 8.0±1.1*13.4±0.87.7＋0.6*
权利要求
1.一种用于治疗和/或预防肾病的方法，这些肾病包括糖尿病肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化和晚期肾病以及微蛋白尿，该方法包括给需要治疗的人或非人哺乳动物施用有效和无毒量的一种胰岛素敏化物。
2.权利要求1的方法，其中的胰岛素敏化物是噻唑烷二酮胰岛素敏化物。
3.权利要求1的方法，其中的胰岛素敏化物是无环胰岛素敏化物。
4.权利要求1的方法，其中的胰岛素敏化物是式(I)化合物或其互变异构形式和/或其可药用盐和/或其可药用的溶剂化物给需要它们的人或非人哺乳动物， 其中A1代表取代或未取代的芳族杂环基；R1代表氢原子、烷基、酰基、芳基基团可以被取代的或不被取代的芳烷基、或是取代或未取代的芳基；R2和R3各自代表氢，或者R2和R3一起代表一个键；A2代表一个有总计最多5个取代基的苯环；n表示从2到6的整数。
5.权利要求4的方法，其中式(I)化合物中A1代表式(a)、(b)或(c)基团 其中R6和R7各自独立地代表氢或卤原子、烷基或烷氧基或者取代或未取代的芳基，或者当R6和R7各自连接到相邻的碳原子上时，R6和R7与它们连接的碳原子一起形成一个苯环，其中由R6和R7一起表示的每个碳原子均可是取代的或未取代的；在式(a)基团中X1代表氧或硫。
6.权利要求5的方法；其中式(I)化合物中A1代表上面定义的式(c)基团 其中R6和R7的定义与权利要求5中相同。
7.权利要求1的方法，其中胰岛素敏化物是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其互变异构形式和/或其可药用盐和/或其可药用的溶剂化物。
8.权利要求7的方法，其中胰岛素敏化物是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二铜的马来酸盐或其互变异构形式和/或其可药用的溶剂化物。
9.胰岛素敏化物在制备用于治疗和/或预防肾病包括糖尿病肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压性肾硬化和晚期肾病以及微蛋白尿的药物中的应用。
10.一种药物组合物，用于治疗和/或预防肾病，包括糖尿病肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压性肾硬化和晚期肾病以及微蛋白尿，该组合物中含有胰岛素敏化物和可药用的载体。
全文摘要
一种用于治疗和/或预防肾病的方法，这些肾病包括糖尿病肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压性肾硬化和晚期肾病以及微蛋白尿，该方法包括给需要治疗的人或非人哺乳动物施用有效和无毒量的一种胰岛素敏化物。
文档编号C07D417/12GK1145027SQ95192362
公开日1997年3月12日 申请日期1995年2月7日 优先权日1994年2月10日
发明者R·E·白金汉 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司