专利名称：由二醇或卤代醇制备顺式-1-氨基-2-链烷醇的区域专一性方法
技术领域：
本发明的背景本申请涉及Merck18996，U.S.S.N.08/059，038，于1993年5月7日申请，及Merck case19114。
本发明涉及用于合成化合物的新中间体及方法，该化合物可以抑制通过人免疫缺陷病毒(HIV)编码的蛋白酶，特别是某些低聚肽类似物，如下面实施例中的化合物J。这些化合物可用于预防HIV感染，治疗HIV感染和治疗所导致的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。这些化合物也可以用于抑制血管紧张肽原酶和其他蛋白酶。
本文所描述的发明涉及由1，2-二醇前体或2-卤代-1-链烷醇进行区域专一性合成顺式-1-氨基-2-链烷醇，特别是顺式-1-氨基-2-茚醇(化合物C和F)。对于1，2-二醇前体，在茚核的第2位上的碳-氧键的立体化学完整性被保持下来，从而基本上完全转化为合适的产物1-氨基-2-茚醇。例如，1R，2S-茚二醇和1S，2S-茚二醇(化合物A和B)各自基本上制得1R-氨基-2S-茚醇(化合物C)。同样，1R，2R-茚二醇和1S，2R-茚二醇各自基本上制得1S，2R-茚二醇，对映体二醇前体的混合物基本上制得相同的1-氨基-2-链烷醇对映体的混合物。
对于2-卤代-1-茚醇前体，在茚核的第2位上的碳的立体化学被反转，从而基本上完全转化为合适的产物顺式-1-氨基-2-茚醇。例如，2S-溴-1S-茚醇(化合物G)基本上制得1S-氨基-2R-茚醇(化合物F)，和2R-溴-1R-茚醇(化合物H)基本上制得1R-氨基-2S-茚醇(化合物C)。对映体2-卤代-1-链烷醇前体的混合物基本上制得相同的1-氨基-2-链烷醇对映体的混合物。 顺式-1R，2S-茚二醇CPD A 反式-1S，2S-茚二醇CPD B 顺式-1R-氨基-2S-茚醇CPD C 2S-溴-1 S-茚醇CPD G 2R-溴 -1R-茚醇CPD H所述方法优于现有技术的方法，因为该方法较简捷，更具生产性，并有较高的产率和较小的环境影响。
所指明的人免疫缺陷病毒(HIV)的逆病毒是综合征疾病包括免疫系统的渐进性破坏(获得性免疫缺陷综合征；爱滋病)和中枢及外周神经系统变性的病原学因子。这种病毒以前叫作LAV，HTLV-III或ARV。逆病毒复制的共同特征是通过病毒编码蛋白进行的前体多蛋白的广泛性后转译加工，产生为病毒集合和功能所需的成熟病毒蛋白。对于这种加工的抑制阻止了正常传染病毒的产生。例如，Kohl，N.E.等人Proc.Nat′l Acad.Sci.，85，4686(1988)证明HIV编码蛋白酶的基因失活会导致不成熟的非传染性病毒颗粒的产生。这些结果表明对HIV蛋白酶的抑制代表了治疗爱滋病和预防或治疗HIV传染的可行的方法。
HIV核苷酸序列表明在一个敞开的阅读框架中存在Pol基因[Ratner，L.等人，Nature，313，277(1985)]。氨基酸序列同系物提供了Pol序列编码逆转录酶，核酸内切酶和HIV蛋白酶的证据[Toh，H等人，EMBO J.，4，1267(1985)；Power，M.D.等人，Science，231，1567(1986)；Pearl，L.H.等人，Nature，329，351(1987)]。最终产物化合物，包括可由本发明的新中间体和方法制备的某些低聚肽类似物是HIV蛋白酶抑制剂，它们被公开在EPO541，168中，发表于1993年5月12日，例如；见本文的化合物J。
以前，化合物J及相关化合物的合成是通过12-步方法完成的。该方法被描述在EPO541，168中。这一路线的极大的长度(12步)使该方法耗时费力，并且它需要使用许多昂贵的试剂和昂贵的起始原料。需要较少的反应步骤和试剂的路线会达到理想的经济和省时益处。
关于二醇前体，本发明提供了由1，2-茚二醇区域专一性合成顺式-1-氨基-2-茚醇的方法，特别是保持了2位碳的立体化学的完整性。用强酸处理茚二醇，然后用水水解得到目标化合物，本发明的方法为一步法，从而避免分离出任何中间体。
对于2-卤代-1-茚醇前体，本发明提供了顺式-1-氨基-2-茚醇的区域专一性合成方法，同时特别地反转了2位碳的立体化学。用强酸处理2-卤代-1-茚醇得到1-乙酰氨基-2-卤代中间体，然后加入碱形成噁唑啉中间体，用弱酸水溶液处理得到所需的产物。
1-氨基-2-茚醇的制备以前是通过多步顺序完成的。该顺序包括用氨水处理茚氧化物制得反式-1-氨基-2-茚醇(化合物J)。 然后将中间体J用酰卤处理，使胺转化为酰胺中间体(化合物K)。羟基酰胺K的羟基通过转化为甲磺酸酯基而被活化(化合物L)，然后将其诱导环化形成噁唑啉M。将用现有技术方法产生的噁唑啉B纯化，经过类似于上述的条件将其转化为目标化合物顺式-1-氨基-2-茚醇。
在Ritter反应中使用1，2-二醇具有新颖性，例如参见L.I.Krimen等人，有机反应(Organic Reactions)Vol.17John Wiley＆Sons New York1969(包括直至1966)；R.Bishop，有机合成大全(ComprehensiVeOrganic Synthesis)eds.B.M.Trost等人，Pergammon Press NewYork，1991，Vol.6。当两个醇官能团被几个碳原子分开时，公知其为二元醇。它们可作为单醇反应或有助于形成更大的环。基于文献中已知的化学知识，人们可预期在强酸中的1，2-二醇经过颇哪醇重排失去1摩尔水，从而形成2-茚醇，正如下所示
本发明方法提供了具有较少化学步骤的路线来完成顺式-1-氨基-2-茚醇的相同的全合成。而且本发明中不必分离中间体。此外，本发明方法使用较少量的有机溶剂，并以比现有技术方法大的总产率进行，结果达到比现有技术方法低的环境影响。
本发明的简要描述本发明提供了新方法进行区域专一性生成(1S，1R)-氨基-(2R，2S)链烷醇，特别是1S-氨基-2R-茚醇或1R-氨基-2S-茚醇。使用两种不同的反应剂即1，2-二醇和2-卤代-1-链烷醇。产物化合物是用于合成HIV蛋白酶、血管紧张肽原酶和其他蛋白酶的抑制剂的中间体。
本发明的详细描述本发明提供了制备对映的中间体1-氨基-2-链烷醇，特别是1S-氨基-2R-茚醇或1R-氨基-2S-茚醇的新方法。这些中间体可用于制备HIV蛋白酶抑制剂。
在第一种方法中，所需产物是由二醇反应剂例如1，2-茚二醇合成的。第一种方法包含保持了反应剂1，2-茚二醇在C-2位上碳-氧键的立体化学的完整性。在第二种方法中，所需产物是由2-卤代-1-链烷醇反应剂例如2-溴-1-茚醇合成的。第二种方法包含反转了茚核2位上的碳的立体化学，所述2位位于在茚核的稠合环戊基环中远距苯基的两个碳上。A.二醇反应剂本发明涉及由1，2-茚二醇合成顺式-1-氨基-2-茚醇的任何对映体或所述对映体的混合物的区域选择性方法，所述方法基本上保持了1，2-茚二醇在C-2位上碳氧键的立体化学的完整性，其中该方法包括步骤(a)将1当量的1，2-茚二醇混入溶剂中，所述溶剂选自烷基腈或芳基腈；(b)将至少大约1.5当量的酸加到混合物中，所述酸选自强质子酸或路易斯酸或有机酸，然后将所得混合物的温度保持在约-70℃至约30℃之间，时间为约0.25小时至约6.0小时之间；(c)加入过量的水进行水解，搅拌约0.5小时至约8.0小时，温度为约25℃至约80℃，基本上得到顺式-1-氨基-2-茚醇。
本发明提供了由1，2-茚二醇合成顺式-1-氨基-2-茚醇的方法。在具体应用中，1，2-茚二醇极易通过各种方法合成；它可为外消旋和旋光纯形式。将以对映体的任何混合物包括外消旋和旋光纯形式的起始原料用强质子酸如硫酸或H2SO4-SO3，或路易斯酸如三氟化硼，或有机酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸或三氟甲磺酸处理。反应在溶剂包括烷基或芳基腈如乙腈、丙腈或苄腈中在温度为约-70℃至约30℃下进行，保温时间为约0.25至约6.0小时。在温度25℃-80℃下用水处理0.5至8小时从而完成分离出最终产物。水解中间体得到顺式-1-氨基-2-茚醇。作为晶状游离碱(即氨基茚醇)或胺盐衍生物(例如酒石酸盐)的最终产物的分离可直接通过调节反应介质的pH得到氨基茚醇中间体来实现。
一个具体实施方案是由反应剂(1R，2S)-茚二醇或反应剂(1S，2S)-茚二醇或所述反应剂的混合物合成1R-氨基-2S-茚醇的区域选择性方法，所述方法基本上保持了1，2-茚二醇在C-2位上碳-氧键的立体化学的完整性，其中该方法包括步骤(a)将1当量的反应剂混入溶剂中，所述反应剂选自(1R，2S)-茚二醇或(1S，2S)-茚二醇或其混合物，所述溶剂选自烷基腈或芳基腈；(b)将至少大约2当量的酸加到混合物中，所述酸选自强质子酸或路易斯酸或有机酸，然后将所得混合物的温度保持在约-70℃至约30℃之间，时间为约0.25小时至约6.0小时之间；(c)加入过量的水进行水解，搅拌约0.5小时至约8.0小时，温度为约25℃至约80℃，得到1R-氨基-2S-茚醇。
另一个具体实施方案是由反应剂(1S，2R)-茚二醇或反应剂(1R，2R)-茚二醇或所述反应剂的混合物合成1S-氨基-2R-茚醇的区域选择性方法，所述方法基本上保持了1，2-茚二醇在C-2位上碳-氧键的立体化学的完整性，其中该方法包括步骤(a)将1当量的反应剂混入溶剂中，所述反应剂选自(1S，2R)-茚二醇或(1R，2R)-茚二醇或其混合物，所述溶剂选自烷基腈或芳基腈；(b)将大约2当量的酸加到混合物中，所述酸选自强质子酸或路易斯酸或有机酸，然后将所得混合物的温度保持在约-70℃至约30℃之间，时间为约0.25小时至约6.0小时之间；(c)加入过量的水进行水解，搅拌约0.5小时至约8.0小时，温度为约25℃至约80℃，得到1S-氨基-2R-茚醇。
另一个具体实施方案是由1，2-茚二醇合成顺式-1-氨基-2-茚醇的任何对映体或所述对映体的混合物的区域选择性方法，所述方法基本上保持了1，2-茚二醇在C-2位上碳-氧键的立体化学的完整性，其中该方法包括步骤(a)将1当量反应剂1，2-茚二醇混入乙腈中；(b)向混合物中滴加入大约2当量的浓硫酸，然后将温度保持在大约-70℃至约30℃时间为约30分钟至1小时；(c)加入过量的水进行水解，在温度约25℃至约80℃之间搅拌，直至水解完成，基本上得到顺式-1-氨基-2-茚醇。
另一个具体实施方案是由反应剂(1R，2S)-茚二醇或反应剂(1S，2S)-茚二醇或所述反应剂的混合物合成1R-氨基-2S-茚醇的区域选择性方法，所述方法基本上保持了1，2-茚二醇在C-2位上碳-氧键的立体化学的完整性，其中该方法包括步骤(a)将1当量的反应剂混入乙腈中，所述反应剂选自(1R，2S)-茚二醇或(1S，2S)-茚二醇或它们的混合物；(b)向混合物中滴加入大约2当量的浓硫酸，然后将温度保持在大约-70℃-30℃时间为约30分钟至1小时；(c)加入过量的水进行水解，在温度约25℃至约80℃之间搅拌，直至水解完成，基本上得到1R-氨基-2S-茚醇。
另一个具体实施方案是由反应剂(1S，2R)-茚二醇或反应剂(1R，2R)-茚二醇或所述反应剂的混合物合成1S-氨基-2R-茚醇的区域选择性方法，所述方法基本上保持了1，2-茚二醇在C-2位上碳-氧键的立体化学的完整性，其中该方法包括步骤(a)将1当量的反应剂混入乙腈中，所述反应剂选自(1S，2R)-茚二醇或(1R，2R)-茚二醇或它们的混合物，(b)向混合物中滴加入大约2当量的浓硫酸，然后将温度保持在大约-70℃至约30℃之间，时间为大约30分钟至1小时；(c)加入过量的水进行水解，在温度约25℃至约80℃之间搅拌，直至水解完成，基本上得到1S-氨基-2R-茚醇。B.2-卤代-1-茚醇前体本发明涉及由2-卤代-1-茚醇合成顺式-1-氨基-2-茚醇的任何对映体或所述对映体的混合物的区域选择性方法，所述方法基本上反转了茚核在2位上的碳的立体化学，其中该方法包括步骤(a)将1当量的2-卤代-1-茚醇混入溶剂中，所述溶剂选自烷基腈或芳基腈；(b)将至少大约1.5当量的酸加到混合物中，所述酸选自强质子酸或路易斯酸或有机酸，然后将所得混合物的温度保持在约-70℃至约30℃之间，时间为约0.25小时至约6.0小时之间；(c)向混合物中加入强碱，直至pH大于约11；(d)用强酸水溶液处理步骤C的产物，直至pH少于大约3，得到页式-1-氨基-2-茚醇。
本发明提供了由2-卤代-1-茚醇合成顺式-1-氨基-2-茚醇的方法。在具体应用中，2-卤代-1-茚醇极易通过各种方法合成它可为外消旋和旋光纯形式。将以对映体的任何混合物包括外消旋和旋光纯形式的起始原料用强质子酸如硫酸或H2SO4-SO3，或路易斯酸如三氟化硼、或有机酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸或三氟甲磺酸处理。反应在溶剂包括烷基或芳基腈如乙腈、丙腈或苄腈中在温度为约-70℃至约+30℃下进行，保温时间为约0.25至约6.0小时。
在第二步骤中，加入碱使溶液碱化，一般加入强碱直至pH大于约11便足够了，合适的强碱包括NaOH和KOH。
在第三步骤中，加入强酸水溶液降低pH至少于约3，得到所需的产物顺式-1-氨基-2-茚醇。合适的酸的实例包括硫酸、盐酸或甲磺酸。作为晶状游离碱(即氨基茚醇)或胺盐衍生物(例如酒石酸盐)的产物的分离可直接通过调节反应介质的pH得到氨基茚醇中间体来实现。
本发明的一个具体实施方案是由2S-溴-1S-茚醇合成1S-氨基-2R-茚醇的区域选择性方法，所述方法基本上反转了茚核在2位上的碳的立体化学，其中该方法包括步骤(a)将1当量的2S-溴-1S-茚醇混入溶剂中，所述溶剂选自烷基腈或芳基腈；(b)将大约2当量的酸加到混合物中，所述酸选自强质子酸或路易斯酸或有机酸，然后将所得混合物的温度保持在约-70℃至约30℃之间，时间为约0.25小时至约6.0小时；(c)向混合物中加入强碱，直至pH大于约11；
(d)用强酸水溶液处理步骤C的产物，直至pH少于约3，基本上得到1S-氨基-2R-茚醇。
另一个具体实施方案是由2R-溴-1R-茚醇合成1R-氨基-2S-茚醇的区域选择性方法，所述方法基本上反转了茚核在2位上的碳的立体化学，其中该方法包括步骤(a)将1当量的2R-溴-1R-茚醇混入溶剂中，所述溶剂选自烷基腈或芳基腈；(b)将大约2当量的酸加到混合物中，所述酸选自强质子酸或路易斯酸或有机酸，然后将所得混合物的温度保持在约-70℃至约30℃之间，时间为约0.25小时至约6.0小时；(c)向混合物中加入强碱，直至pH大于约11；(d)用强酸水溶液处理步骤C的产物，直至pH少于约3，基本上得到1R-氨基-2S-茚醇。
另一个具体实施方案是由2-卤代-1-茚醇合成顺式-1-氨基-2-茚醇的任何对映体或所述对映体的混合物的区域选择性方法，所述方法基本上反转了茚核在2位上的碳的立体化学，其中该方法包括步骤(a)将1当量的2-卤代-1-茚醇混入乙腈中；(b)加入大约2当量的硫酸；(c)向混合物中加入氢氧化钾水溶液，直至pH大于11；(d)用硫酸处理步骤C的产物，直至pH少于3，得到顺式-1-氨基-2-茚醇。
另一个具体实施方案是由2S-溴-1S-茚醇合成1S-氨基-2R-茚醇的区域选择性方法，所述方法基本上反转了茚核在2位上的碳的立体化学，其中该方法包括步骤(a)将1当量的2S-溴-1S-茚醇混入乙腈中；(b)加入大约2当量硫酸；(c)向混合物中加入氢氧化钾水溶液，直至pH大于11；(d)用硫酸处理步骤C的产物，直至pH少于3，基本上得到1S-氨基-2R-茚醇。
另一个具体实施方案是由2R-溴-1R-茚醇合成1R-氨基-2S-茚醇的区域选择性方法，所述方法基本上反转了茚核在2位上的碳的立体化学，其中该方法包括步骤(a)将1当量的2R-溴-1R-茚醇混入乙腈中；(b)加入大约2当量硫酸；(c)向混合物中加入氢氧化钾水溶液，直至pH大于11；(d)用硫酸处理步骤C的产物，直至pH少于3，基本上得到1R-氨基-2S-茚醇。
本发明的方法和中间体可用于制备最终产物化合物，该化合物可用于抑制HIV蛋白酶，预防或治疗人免疫缺陷病毒(HIV)的感染，治疗随之发生的病理性疾病如AIDS。治疗AIDS或预防或治疗HIV的感染的定义包括但不局限于治疗HIV感染的各种状态；AIDS，ARC(AIDS有关的综合征)，症状和无症状，实际或潜在地暴露在HIV之中。例如，由本发明的方法和中间体制备的最终产物化合物可用于治疗HIV感染，这种感染是怀疑曾经暴露在HIV之中例如输血、器官移植、体液的变换、叮咬、偶然的针刺或在手术中暴露在患者血液之中后产生的。
最终产物HIV蛋白酶抑制剂可用于筛选抗病毒化合物试验的准备和实施。例如，最终产物化合物可用于分离酶突变体，该突变体是筛选有效抗病毒化合物的极好工具，另外，这些化合物可用于确定或测定其它抗病毒与HIV蛋白酶的结合部位，例如，通过竞争抑制。因此，由本发明的方法和中间体制备的最终产物是可为上述目的而出售的商品。
在EPO541,164中公开了由本发明的中间体和方法制备的HIV蛋白酶抑制剂化合物。HIV蛋白酶抑制剂化合物可以药物组合物形式施用于需要如此治疗的患者，药物组合物包括药物载体和治疗有效量的化合物或其可药用盐。EPO541,164公开了化合物的合适的药物制剂、给药途径、盐的形式和剂量。
本发明的化合物具有不对称中心，存在外消旋体、外消旋体混合物和单一的非对映体或对映体，所有这些异构体均包括在本发明之中。
当在任何组成中任何可变基团(例如芳基)多次出现时，在每一情况下的定义不依赖于在另一情况下的定义。另外，只有取代基和/或可变基团的组合产生合适的化合物时这种组合则是允许的。
除了上面所说明的之外，本文所用的“烷基”包括具有特定碳原子数的支链和直链的饱和脂族烃基，(Me为甲基、Et为乙基，Pr为丙基，Bu为丁基；t-Bu为叔丁基)；本文所用的“芳基”是指苯基(ph)或萘基。
使用新方法的代表性的实验方法详细说明如下。这些方法仅是例举性的，它不能限制本发明的新方法。
实施例11，2-茚二醇转化为顺式-1-氨基-2-茚醇 材料 Mol Wt克或毫升毫克分子1，2-茚二醇150 300mg. 2乙腈 412.5ml 47.3水 180.04ml 2硫酸 980.22ml 45N KOH 571.6ml 8.0Dowex10ml50x4(H+)甲醇(1m NH3) 30ml在0-10℃下向溶于含有0.04ml水的3ml乙腈的300mg茚二醇中滴加入0.22ml体积的浓硫酸。加完后，移去冰浴，间歇加热至室温，熟化30分钟后，从澄清溶液中取样进行Ic试验(？)(dilx500)。当所有的二元醇消耗完后，溶液进一步用水处理，在蒸汽浴中加热回流水解噁唑啉。
当Ic分析表明水解完成后，加热1.6ml5N KOH中和硫酸，从溶液中过滤出硫酸钾。
分析滤液的顺式氨基茚醇，滤液含有196mg(66％理论值，经未反应的起始原料修正为75％)。溶液通过10ml Dowex50×4(H+)。检测柱废液中的产物，吸取所有的氨基茚醇。用甲醇洗涤树脂后，产物用1 M的NH3溶液(无水)洗脱，浓缩氨甲醇除去NH3，测定易于拆分的最终的氨基-茚醇溶液。(175mg，或当未修正未反应的二元醇时为59％理论值)。
实施例2茚醇反应剂的制备按照S.M.Sutter等人，美国化学会志(J.Am.Chem.Soc)，62，3473(1940)；和D.R.Dalton等人，J.C.S.Chem.Commun.，591(1966)所述方法制备化合物(±)-反式-2-溴-1-茚醇。按照M.Imuta等人，有机化学杂志(J.Org.Chem)，43，4540(1978)的方法，制备化合物(+)-反式-2-溴-1-茚醇和顺式和反式-1，2-茚二醇。
实施例3由反式-2-溴-1-茚醇制备页式-1-氨基-2-茚醇将反式-2-溴-1-茚醇(10g，46.9mmol，在含有0.8ml水的100ml乙腈中稀释)冷却至-5℃，加入浓硫酸(5.2m1)。混合物熟化1小时，然后加入5M氢氧化钾水溶液调节pH至11。过滤反应混合物，除去硫酸钾盐。用硫酸调节乙腈水滤液的pH少于2，加热至80-100℃，蒸除乙腈，得到顺式-1-氨基-茚醇的水溶液。浓缩溶液至体积20ml，然后用氢氧化钾调节至pH12.5。产物结晶，过滤并真空干燥得到顺式-1-氨基-2-茚醇(4.25g)。
实施例4由顺式-(1S，2R)-茚二醇制备顺式-1S-氨基-2R-茚醇将顺式-(1S，2R)-茚二醇(1g)溶于乙腈(10ml)中，冷却至0℃，加入浓硫酸(1.0ml)。混合物熟化40分钟，并加热至20℃，加入水(0.8ml)，将混合物加热回流。加入5M氢氧化钾水溶液(1.6ml)调节pH大于11，过滤除去所形成的固体(硫酸钾)，得到顺式-1S-氨基-2R-茚醇的水溶液(0.79g，66％产率)。
实施例5由反式-1，2-茚二醇制备顺式-1-氨基-2-茚醇将反式-1，2-茚二醇(1.5g)溶于冷却至0℃的乙腈(25ml)中，加入浓硫酸(1.1ml)。将混合物逐渐加热至20℃，熟化3小时。加入水(2ml)，将混合物加热回流，加入浓氢氧化钠水溶液调节pH至12。过滤除去所形成的固体，得到顺式-1-氨基-2-茚醇的乙腈水溶液(1.02g，63％产率)。
实施例6由顺式-1，2-茚二醇制备顺式-1-氨基-2-茚醇将顺式-1，2-茚二醇(1.0g)溶于冷却至-40℃的乙腈(20ml)中，加入发烟硫酸(21％SO3，0.8ml)，混合物熟化1小时，逐渐加热至0℃，加入水，将混合物加热至80℃1小时，得到顺式-1-氨基-2-茚醇的水溶液。
实施例7酰胺1的制备 将在装备有热电偶探针、机械搅拌器和氮气入口接管及鼓泡器的50L圆底烧瓶中的(-)-顺式-1-氨基茚-2-醇(884g，5.93mol)的17.8L无水THF(KF＝55mg/ml)(KF表示用水的Karl Fisher滴定)的溶液和三乙胺(868ml，6.22mol)冷却至15℃，然后在75分钟内加入3-苯基丙酰氯(1000g，5.93mol)，同时用冰-水冷却浴保持内温在14-24℃。加完后，混合物在18-20℃下熟化30分钟，通过HPLC分析检测不存在(-)-顺式-1-氨基茚-2-醇。
用高效液相色谱(HPLC)分析监测反应的进程25cm Dupont C8-RX柱，60∶40乙腈/10mM(KH2PO4/K2HPO4)，1.0ml/min，注射体积＝20ml，检测＝200nm，试样制备＝500×稀释。大约保留时间保留时间(min)对应物6.3 顺式-氨基茚醇用对甲苯磺酸吡啶鎓(241g，0.96mol，0.16eq.)处理反应混合物，搅拌10分钟(用等体积的水稀释1ml试样后，混合物的pH为4.3-4.6)。然后加入2-甲氧基丙烯(1.27L，13.24mol，2.2eq)，反应混合物加热至38-40℃2小时。将反应混合物冷却至20℃，在乙酸乙酯(12L)和5％NaHCO3水溶液(10L)之间分配。搅拌混合物并分离各层，乙酸乙酯萃取液用5％NaHCO3水溶液(10L)和水(4L)洗涤，通过常压蒸馏干燥乙酸乙酯萃取液，将溶剂转化为环己烷(总体积约30L)。在蒸馏和浓缩完后(20体积％乙酸乙酯萃取液体积)，将热的环己烷溶液缓慢冷却至25℃，结晶出产物。将所得的浆状液进一步冷却至10℃，熟化1小时，过滤分离出产物，用冷(10℃)的环己烷(2×800ml)洗涤湿滤饼，在40℃下真空(26"Hg)干燥洗涤过的滤饼得到1.65Kg丙酮化合物1(86.4％，98面积％，经HPLC分析)1H NMR(300.13MHz，CDCl3，主要的旋转异构体)δ7.36-7.14(m，9H)，5.03(d，J＝4.4，1H)，4.66(m，1H)3.15(m，2H)，3.06(brs，2H)，2.97(m，2H)，1.62(s，3H)，1.37(s，3H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3，主要的旋转异构体)δc168.8，140.9，140.8，140.6，128.6，128.5，128.4，127.1，126.3，125.8，124.1，96.5，78.6，65.9，38.4，36.2，31.9，26.5，24.1.
元素分析计算值C21H23NO2C，78.47；H，7.21；N，4.36实测值C，78.65；H，7.24；N，4.40实施例8环氧化物3的制备甲苯磺酸酯方法 将装备有热电偶、机械搅拌器、加液漏斗和氮气入口接管的50L4颈圆底烧瓶中的丙酮化合物1(1000g，3.11mol)和2(S)-缩水甘油基甲苯磺酸酯2(853g，3.74mol，1.2eq.)的15.6L THF(KF＝22mg/ml)溶液通过氮真空清洗脱气3次，然后冷却至-56℃，接着在2小时内加入六甲基二硅叠氮化锂(LiN[(CH3)3Si]2)(2.6L，1.38M，1.15eq.)，同时保持内温为-50至-45℃，将反应混合物在-45至-40℃下搅拌1小时，然后加热至-25℃1小时，混合物在-25至-22℃下搅拌4小时，(或直至原料丙酮化合物为3.0面积％)。
通过HPLC分析监测反应进程25cm×4.6nm Zorbax Silrca柱，20％乙酸乙酯/己烷，2.0ml/min，注射体积＝20ml，检测＝254nm，试样制备＝100×稀释。大约保留时间保留时间(min)对应物5.5 酰胺16.5 缩水甘油基甲苯磺酸酯13.5 环氧化物3在-15℃下用DI水(6.7L)使反应混合物终止反应，用乙酸乙酯(10L)分配。搅拌混合物并分离各层，乙酸乙酯萃取液用1％NaHCO3水溶液(5L)和饱和NaCl(0.5L)的混合物洗涤。真空蒸馏(28"Hg)浓缩乙酸乙酯萃取液(28.3L)，加入另外的乙酸乙酯，使溶剂完全转换为乙酸乙酯(最终体积＝11.7L)，再将乙酸乙酯浓缩物的溶剂转换为MeOH，结晶出产物，浓缩至最终体积3.2L。加入10L甲醇除去残余的乙酸乙酯溶剂，收集10L蒸馏物。在22℃下将所得浆状液搅拌1小时，然后冷却至5℃，熟化0.5小时，过滤分离出产物，用冷甲醇(2×250ml)洗涤湿滤饼，在25℃真空(26"Hg)下干燥洗涤过的滤饼，得到727g环氧化物3(经HPLC分析，主要的环氧化物为61.2％，98.7面积％)。
13C NMR(300MHz，CDCl3)δ171.1，140.6，140.5，139.6，129.6，128.8，128.2，127.2，126.8，125.6，124.1，96.8，79.2，65.8，50.0，48.0，44.8，39.2，37.4，36.2，26.6，24.1.
实施例9倒数第二个化合物6的制备 将在装备有机械搅拌器、回流冷凝器、蒸汽浴、聚四氟乙烯包覆的热电偶和氮气入口管的有4个入口管的72L圆底烧瓶中的2(S)-叔丁基甲酰胺-4-N-Boc-哌嗪4(1950g，6.83mol，＞99.5％ee)(ee＝对映体过量)和环氧化物3(2456g，97.52.54S/R环氧化物的混合物，6.51mol)的异丙醇(2-丙醇，18.6L)的浆状液加热回流(内温为84-85℃)。40分钟后，得到均相溶液，将混合物加热回流28小时。
在回流过程中内温为84-85℃，用HPLC检测反应的进程25cmDupont C8-RX柱，60∶40乙腈/10mM(KH2PO4/K2HPO4)，1.0ml/min，检测＝220nm，试样制备＝2μl，用乙腈稀释反应混合物1ml。大约的保留时间保留时间(min) 对应物4.8 哌嗪4
8.9 环氧化物315.2 偶合产物528小时后，剩余的环氧化物3和偶合产物5(经HPLC分析)分别为1.5面积％和91-93面积％。将混合物冷却至0-5℃，加入20.9L6NHCl，同时保持温度低于15℃。加完后，将混合物加热至22℃，在此时观察到有气体释出(异丁烯)，混合物在20-22℃下熟化6小时。
用HPLC分析监测反应的进程条件同上，大约的保留时间保留时间(min) 对应物7.0顺式氨基茚醇11.9 倒数第二个化合物615.1 偶合产物5将混合物冷却至0℃，缓慢加入7.5L50％NaOH调节混合物的pH至pH＝11.6，同时在加入过程中保持温度低于25℃。混合物在乙酸乙酯(40L)和水(3L)之间分配，搅拌混合物并分离各层。减压下(29"Hg)浓缩有机相(60L)，将溶剂转换为DMF，浓缩至最终体积10.5L(KF＝1.8mg/ml)。HPLC分析在乙酸乙酯中6的产率为86.5％，在DMF中的倒数第二个化合物6无需进一步纯化则可直接用于下一步骤。对于分离出的613CNMR(754MHz，CDCl3)δ175.2，170.5，140.8，140.5，139.9，129.1，128.5，127.9，126.8，126.5，125.2，124.2，73.0，66.0，64.8，62.2，57.5，49.5，47.9，46.4，45.3，39.6，39.3，38.2，28.9.
实施例10化合物J一水合物的制备 将上面步骤6的DMF溶液(10.5L，KF＝10mg/ml)与8L筛干的DMF(KF＜30mg/L)混合，在真空30"Hg下用蒸汽浴加热混合物蒸除大部分水和/或任何残余的异丙醇或乙酸乙酯溶剂。最终浓缩体积为13.5L(KF＝1.8mg/mL)，然后向25℃的溶液中加入三乙胺(2.86L，20.51mol)，接着加入3-吡啶甲基氯盐酸盐(96％，1287g，7.84mol)。将所得浆状液加热至68℃。
用上述步骤的同样条件通过HPLC分析跟踪反应的进程，大约的保留时间保留时间(min) 对应物2.7 DMF4.2 3-吡啶甲基氯4.8 化合物J9.1 倒数第二个化合物将混合物在68℃下熟化，直至经HPLC分析残余的倒数第二个化合物6＜0.3面积％。
将混合物在68℃下搅拌4小时，然后冷却至25℃，在乙酸乙酯(80L)和24L饱和NaHCO3水溶液和蒸馏水(14L)的混合物之间分配。在55℃下搅拌混合物，分离各种，在55℃下用水(20L)洗涤乙酸乙酯层3次，经洗涤的乙酸乙酯层在常压下浓缩至最终体积为30L。常压浓缩后，向热溶液中加入水(560ml)，将混合物冷却至55℃，用化合物J一水合物接种。混合物冷却至4℃，过滤收集产物。产物用冷乙酸乙酯(2×3L)洗涤，在25℃室真空下干燥得到2905g(70.7％)白色固体的化合物J一水合物。
实施例11吡嗪-2-叔丁基甲酰胺9 2-吡嗪羧酸(8) 3.35kg(27mol)草酰氯 3.46kg(27.2mol)叔丁基胺(KF＝460μg/ml)9.36L(89mol)EtOAc(KF＝56μg/ml)27LDMF120mL1-丙醇 30L在氮气氛下使用机械搅拌在72L3颈瓶中将羧酸8悬浮于27LEtOAc和120ml DMF中，将悬浮液冷却至2℃，加入草酰氯，保持温度为5-8℃。
在5小时内加完后，在放热加入过程中有CO和CO2放出。所形成的HCl大量存在于溶液中。出现沉淀，它可能为吡嗪酰氯的盐酸盐。通过用叔丁胺终止无水试样的反应进行酰氯形成的检测。在完成时剩余的酸8＜0.7％。
检测酰氯形成的完成是很重要的，因为未完成的反应导致形成双叔丁基草酰胺杂质。
用HPLC监测反应25cm Dupont Zorbax RXC8柱，流速1mL/min，检测＝250nm；线性梯度98％的0.1％H3PO4水溶液和2％CH3CN至50％H3PO4水溶液和50％CH3CN，30分钟。保留时间酸8＝10.7min，酰胺9＝28.1min。
反应混合物在5℃下熟化1小时，将所得的浆状液冷却至0℃，以保持内温低于20℃的速度加入叔丁胺。
由于反应大量放热，加完需要6小时。从反应混合物中除去所产生的少量氯化叔丁基铵，它为松散的白色固体。
混合物在18℃下再熟化30分钟，过滤除去沉淀出的铵盐。用12LEtOAc洗涤滤饼。合并的有机相用6L3％NaHCO3和2×2L饱和NaCl水溶液洗涤，有机相用200g Darco G60炭处理，用Solka Flok过滤，滤饼用4L EtOAc洗涤。
炭处理足以除去产物的一些红紫色。
在10mbar下将9的EtOAc溶液浓缩至原体积的25％。加入30L1-丙醇，继续蒸馏直至最终体积为20L。
此时，EtOAc低于1H NMR检测的极限(＜1％)溶剂变换中内温＜30℃。将3的1-丙醇/EtOAc溶液在常压下稳定回流数天。
蒸发等份试样得到褐色固体，m.p.87-88℃。
13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)161.8，146.8，145.0，143.8，142.1，51.0，28.5实施例12外消旋的2-叔丁基甲酰胺哌嗪10 原料吡嗪-2-叔丁基甲酰胺9(2.4Kg，13.4mol)的1-丙醇溶液，12L20％Pd(OH)2/C(16wt％)、水(144g)。
将吡嗪-2-叔丁基甲酰胺9/1-丙醇溶液放入5加仑高压釜中，加入催化剂，混合物在65℃40pis(3atm)H2下氢化。
24小时后，反应消耗理论量的氢气，GC表明只有＜1％的化合物9，冷却混合物，用N2清洗，用Solka Floc过滤除去催化剂，用2L热的1-丙醇洗涤催化剂。
现已发现在洗涤滤饼过程中使用热1-丙醇，能改善过滤，降低滤饼上的产物的损失。
用GC检测反应30m Megabore柱、以10℃/min速度从100℃升至160℃，保持5分钟，然后以10℃/min，升至250℃，保留时间化合物9＝7.0min，化合物10＝9.4min。也可用TLC检测反应，用EtOAc/MeOH(50∶50)作为溶剂，茚三酮作为展开剂。
蒸发等分试样表明酰胺化和氢化的总产率为88％，化合物10的浓度为133g/L。
蒸发等分试样得到白色固体10，m.p.
150-151℃；13C NMR(75MHz，D2O，ppm)173.5，59.8，52.0，48.7，45.0，44.8，28.7.
实施例13(S)-2-叔丁基甲酰胺哌嗪双(S)-樟脑磺酸盐(S)-11 原料外消旋的2-叔丁基甲酰胺哌嗪10 4.10Kg(22.12mol)的1-丙醇溶液 在25.5Kg溶剂中(S)-(+)-10-樟脑磺酸 10.0Kg(43.2mol)1-丙醇12L乙腈 39L水2.4L将胺10的1-丙醇溶液加到连接有分批浓缩器的100L烧瓶中，在10mbar和温度＜25℃下浓缩溶液至体积大约12L。
此时产物从溶液中沉淀出来，当混合物加热至50℃时又恢复成溶液。
均相等分试样分析表明10的浓度为341g/l。用HPLC测定浓度25cm Dupont Zorbax RX C8柱，1.5ml/min流速，在210nm处检测，异构化(98/2)CH3CN/0.1％H3PO4水溶液。10的保留时间2.5min。
加入乙腈(39L)和水(2.4L)得到澄清浅棕色溶液。
通过KF滴定测定水的含量，通过1H NMR积分测定CH3CN/1-丙醇之比，表明CH3CN/1-丙醇/H2O之比为26/8/1.6。溶液的浓度为72.2g/L。
在20℃下在30分钟内分4批加入(S)-10-樟脑磺酸，在加入CSA后，温度升至40℃，几分钟后，形成稠密的白色沉淀，将白色浆状液加热至76℃，溶解所有的固体，然后将浅棕色溶液在8小时内冷却至21℃。
在62℃下产物沉淀出来，在21℃下不必熟化则可过滤出产物，用5L CH3CN/1-丙醇/H2O26/8/1.6溶剂混合物洗涤滤饼，在35℃经N2抽气真空干燥得到5.6Kg(39％)11，为白色晶状固体，m.p.288-290℃(分解)。[α]D25＝18.9°(c＝0.37，H2O).13C NMR(75MHz，D2O，ppm)222.0，164.0，59.3，54.9，53.3，49.0，48.1，43.6，43.5，43.1，40.6，40.4，28.5，27.2，25.4，19.9，19.8.
按照手性HPLC测定产物的ee为95％，将11的等分试样(33mg)悬浮于4ml EtOH和1ml Et3N中，加入Boc2O(11mg)，将反应混合物熟化1小时，真空下完全除去溶剂，将残余物溶于大约1ml EtOAc中，用Pasteur移液管经SiO2过滤，用EtOAc作为洗脱剂，将蒸发的产物馏分再溶于己烷中，浓度为大约1mg/ml，用Daicel Chiracell AS柱分离对映体，用己烷/IPA(97∶3)溶剂体系洗脱，流速为1ml/min，在228nm处检测，保留时间S对映体＝7.4min，R＝9.7min。
实施例14由盐11制备(S)-2-叔丁基甲酰胺-4-叔丁氧羰基哌嗪4 原料(S)-2-叔丁基甲酰胺哌嗪双(S)-(+)-CSA盐11，95％ee 5.54Kg(8.53mol)碳酸二叔丁酯 1.86Kg(8.53mol)Et3N 5.95L(42.6mol)EtOH(微200检测)55LEtOAc 2L
在N2下向装有加液漏斗的100L三颈瓶中的(S)-CSA盐11中加入EtOH，接着在25℃下加入三乙胺，加入Et3N固体很容易溶解，将Boc2O溶于EtOAc中，经加液漏斗加入。以保持温度低于25℃的速度加入Boc2O的EtOAc溶液，加入历时3小时，加完Boc2O溶液后将反应混合物熟化1小时。
用HPLC检测反应25cm Dupont Zorbax RX C8柱，1ml/min流速，用228nm检测，异构化(50/50)CH3CN/0.1M KH2PO4，用NaOH调节至pH＝6.8。4的保留时间＝7.2min，用上面步骤的同样体系进行手性分析。反应也可用TLC检测，用100％EtOAc作为溶剂(Rf＝0.7)。
然后在内温＜20℃下在分批型浓缩器中在10mbar真空下将溶液浓缩至大约10L。通过缓慢加入到20L EtOAc中完全转换溶剂，再浓缩至大约10L。用60L EtOAc洗涤反应混合物加入到萃取器中，有机相用16L5％Na2CO3水溶液，2×10L Di水和2×6L饱和氯化钠水溶液洗涤，合并的含水洗涤液用20L EtOAc反萃取，有机相用2×3L水和2×4L饱和氯化钠水溶液洗涤，在1Ombar真空下内温＜20℃在100L分批型浓缩器中将合并的EtOAc萃取液浓缩至大约8L。通过缓慢加入大约20L环己烷使溶剂转换为环己烷，再浓缩至大约8L。向浆状液中加入5L环己烷和280ml EtOAc，当各物料加到溶液中后，将混合物加热回流。将溶液冷却并在58℃下加入晶种(10g)，在4小时内将浆状液冷却至22℃，在22℃下熟化1小时后通过过滤分离出产物，用1.8L环己烷洗涤滤饼，在35℃氮气氛下真空干燥得到1.87Kg的4(77％，经HPLC分析＞99.9面积％，R-异构体低于检测值)，为浅褐色粉末。D25＝22.0°(c＝0.20，MeOH)，m.p.107℃；13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)170.1，154.5，79.8，58.7，50.6，46.6，43.6，43.4，28.6，28.3.
尽管上面的说明教导了本发明的原理，所提供的实施例是用于说明，应当认识到本发明的实施包括所有通常的变化、修改和修饰，均在下列权利要求及其等效的范围内。
权利要求
1.由1，2-茚二醇合成顺式-1-氨基-2-茚醇的任何对映体或所述对映体的混合物的区域选择性方法，所述方法基本上保持了1，2-茚二醇在C-2位上碳氧键的立体化学的完整性，其中该方法包括步骤(a)将1当量的1，2-茚二醇混入溶剂中，所述溶剂选自烷基腈或芳基腈；(b)将至少大约1.5当量的酸加到混合物中，所述酸选自强质子酸或路易斯酸或有机酸，然后将所得混合物的温度保持在约-70℃至约30℃之间，时间为约0.25小时至约6.0小时之间；(c)加入过量的水进行水解，搅拌约0.5小时至约8.0小时，温度为约25℃至约80℃，基本上得到顺式-1-氨基-2-茚醇。
2.根据权利要求1的由反应剂(1R，2S)-茚二醇或反应剂(1S，2S)-茚二醇或所述反应剂的混合物合成1R-氨基-2S-茚醇的区域选择性方法，所述方法基本上保持了1，2-茚二醇在C-2位上碳-氧键的立体化学的完整性，其中该方法包括步骤(a)将1当量的反应剂混入溶剂中，所述反应剂选自(1R，2S)-茚二醇或(1S，2S)-茚二醇或其混合物，所述溶剂选自烷基腈或芳基腈；(b)将大约2当量的酸加到混合物中，所述酸选自强质子酸或路易斯酸或有机酸，然后将所得混合物的温度保持在约-70℃至约30℃之间，时间为约0.25小时至约6.0小时之间；(c)加入过量的水进行水解，搅拌约0.5小时至约8.0小时，温度为约25℃至约80℃，得到1R-氨基-2S-茚醇。
3.根据权利要求1的由反应剂(1S，2R)-茚二醇或反应剂(1R，2R)-茚二醇或所述反应剂的混合物合成1S-氨基-2R-茚醇的区域选择性方法，所述方法基本上保持了1，2-茚二醇在C-2位上碳-氧键的立体化学的完整性，其中该方法包括步骤(a)将1当量的反应剂混入溶剂中，所述反应剂选自(1S，2R)-茚二醇或(1R，2R)-茚二醇或它们的混合物，所述溶剂选自烷基腈或芳基腈；(b)将大约2当量的酸加到混合物中，所述酸选自强质子酸或路易斯酸或有机酸，然后将所得混合物的温度保持在约-70℃至约30℃之间，时间为约0.25小时至约6.0小时之间；(c)加入过量的水进行水解，搅拌约0.5小时至约8.0小时，温度为约25℃至约80℃，得到1S-氨基-2R-茚醇。
4.由1，2-茚二醇合成顺式-1-氨基-2-茚醇的任何对映体或所述对映体的混合物的区域选择性方法，所述方法基本上保持了1，2-茚二醇在C-2位上碳氧键的立体化学的完整性，其中该方法包括步骤(a)将1当量反应剂1，2-茚二醇混入乙腈中；(b)向混合物中滴加入大约2当量的浓硫酸，然后将温度保持在大约-70℃-30℃时间为约30分钟至1小时；(c)加入过量的水进行水解，在温度约25℃至约80℃之间搅拌，直至水解完成，基本上得到顺式-1-氨基-2-茚醇。
5.根据权利要求4的由反应剂(1R，2S)-茚二醇或反应剂(1S，2S)-茚二醇或所述反应剂的混合物合成1R-氨基-2S-茚醇的区域选择性方法，所述方法基本上保持了1，2-茚二醇在C-2位上碳-氧键的立体化学的完整性，其中该方法包括步骤(a)将1当量的反应剂混入乙腈中，所述反应剂选自(1R，2S)-茚二醇或(1S，2S)-茚二醇或它们的混合物；(b)向混合物中滴加入大约2当量的浓硫酸，然后将温度保持在大约-70℃-30℃时间为约30分钟至1小时；(c)加入过量的水进行水解，在温度约25℃至约80℃之间搅拌，直至水解完成，基本上得到1R-氨基-2S-茚醇。
6.根据权利要求4的由反应剂(1S，2R)-茚二醇或反应剂(1R，2R)-茚二醇或所述反应剂的混合物合成1S-氨基-2R-茚醇的区域选择性方法，所述方法基本上保持了1，2-茚二醇在C-2位上碳-氧键的立体化学的完整性，其中该方法包括步骤(a)将1当量的反应剂混入乙腈中，所述反应剂选自(1S，2R)-茚二醇或(1R，2R)-茚二醇或它们的混合物；(b)向混合物中滴加入大约2当量的浓硫酸，然后将温度保持在大约-70℃-30℃之间，时间为大约30分钟至1小时；(c)加入过量的水进行水解，在温度约25℃至约80℃之间搅拌，直至水解完成，基本上得到1S-氨基-2R-茚醇。
7.由2-卤代-1-茚醇合成顺式-1-氨基-2-茚醇的任何对映体或所述对映体的混合物的区域选择性方法，所述方法基本上反转了茚核在2位上的碳的立体化学，其中该方法包括步骤(a)将1当量的2-卤代-1-茚醇混入溶剂中，所述溶剂选自烷基腈或芳基腈；(b)将至少大约1.5当量的酸加到混合物中，所述酸选自强质子酸或路易斯酸或有机酸，然后将所得混合物的温度在约-70℃至约30℃之间， 时间为约0.25小时至约6.0小时之间；(c)向混合物中加入强碱，直至pH大于约11；(d)用强酸水溶液处理步骤C的产物，直至pH少于大约3，得到顺式-1-氨基-2-茚醇。
8.根据权利要求7的由2S-溴-1S-茚醇合成1S-氨基-2R-茚醇的区域选择性方法，所述方法基本上反转了茚核在2位上的碳的立体化学，其中该方法包括步骤(a)将1当量的2S-溴-1S-茚醇混入溶剂中，所述溶剂选自烷基腈或芳基腈；(b)将大约2当量的酸加到混合物中，所述酸选自强质子酸或路易斯酸或有机酸，然后将所得混合物的温度保持在约-70℃至约30℃之间，时间为约0.25小时至约6.0小时；(c)向混合物中加入强碱，直至pH大于约11；(d)用强酸水溶液处理步骤C的产物，直至pH少于约3，基本上得到1S-氨基-2R-茚醇。
9.根据权利要求7的由2R-溴-1R-茚醇合成1R-氨基-2S-茚醇的区域选择性方法，所述方法基本上反转了茚核在2位上的碳的立体化学，其中该方法包括步骤(a)将1当量的2R-溴-1R-茚醇混入溶剂中，所述溶剂选自烷基腈或芳基腈；(b)将大约2当量的酸加到混合物中，所述酸选自强质子酸或路易斯酸或有机酸，然后将所得混合物的温度保持在约-70℃至约30℃之间，时间为约0.25小时至约6.0小时；(c)向混合物中加入强碱，直至pH大于约11；(d)用强酸水溶液处理步骤C的产物，直至pH少于约3，基本上得到1R-氨基-2S-茚醇。
10.由2-卤代-1-茚醇合成顺式-1-氨基-2-茚醇的任何对映体或所述对映体的混合物的区域选择性方法，所述方法基本上反转了茚核在2位上的碳的立体化学，其中该方法包括步骤(a)将1当量的2-卤代-1-茚醇混入乙腈中；(b)加入大约2当量的硫酸；(c)向混合物中加入氢氧化钾水溶液，直至pH大于11；(d)用硫酸处理步骤C的产物，直至pH少于3，得到顺式-1-氨基-2-茚醇。
11.根据权利要求10的由2S-溴-1S-茚醇合成1S-氨基-2R-茚醇的区域选择性方法，所述方法基本上反转了茚核在2位上的碳的立体化学，其中该方法包括步骤(a)将1当量的2S-溴-1S-茚醇混入乙腈中；(b)加入大约2当量硫酸；(c)向混合物中加入氢氧化钾水溶液，直至pH大于11；(d)用硫酸处理步骤C的产物，直至pH少于3，基本上得到1S-氨基-2R-茚醇。
12.根据权利要求10的由2R-溴-1R-茚醇合成1R-氨基-2S-茚醇的区域选择性方法，所述方法基本上反转了茚核在2位上的碳的立体化学，其中该方法包括步骤(a)将1当量的2R-溴-1R-茚醇混入乙腈中；(b)加入大约2当量硫酸；(c)向混合物中加入氢氧化钾水溶液，直至pH大于11；(d)用硫酸处理步骤C的产物，直至pH少于3，基本上得到1R-氨基-2S-茚醇。
全文摘要
由1，2-茚二醇或2-卤代-1-茚醇合成顺式-1-氨基-2-茚醇的任何对映体或所述对映体的混合物的区域选择性方法，所述方法基本上保持了1，2-茚二醇在C-2位上碳氧键的立体化学的完整性，其中该方法包括步骤(a)将1当量的1，2-茚二醇混入溶剂中，所述溶剂选自烷基腈或芳基腈；(b)将至少大约1.5当量的酸加到混合物中，所述酸选自强质子酸或路易斯酸或有机酸，然后将所得混合物的温度保持在约-70℃至约30℃之间，时间为约0.25小时至约6.0小时之间；(c)加入过量的水进行水解，搅拌约0.5小时至约8.0小时，温度为约25℃至约80℃，基本上得到顺式-1-氨基-2-茚醇。
文档编号C07C213/00GK1147244SQ95192931
公开日1997年4月9日 申请日期1995年3月7日 优先权日1994年3月11日
发明者T·R·弗尔霍芬, F·E·罗伯斯, C·H·森纳纳亚克, K·M·赖恩 申请人:麦克公司