专利名称：生育酚的羟甲基化的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有所谓“非α-生育酚”的混合物的羟甲基化和羟甲基化产物随后转化为α-生育酚的方法，这两个反应步骤以单釜方式一起进行。
正如人们所知，天然存在的非α-生育酚-β-生育酚、γ-生育酚和δ-生育酚—由于在分子的苯并二氢吡喃部分的5位和/或7位上缺少一个或两个甲基而与α-生育酚有所不同，α-生育酚的维生素E活性最高因而是生物学上最有价值的生育酚。所以，需要把这类非α-生育酚化学转化为α-生育酚，而主要问题在于被取代的苯并二氢吡喃的苯基的有效、彻底的单甲基化或二甲基化。
由于迄今为止发现生产与其天然形式相同的α-生育酚的合成方法不经济，而且天然来源特别是植物来源的生育酚通常仅含有相对少量的α-生育酚而大部分是非α-生育酚，所以从这类天然原料分离α-生育酚也并非是特别可行的。本发明的目的是开发一种把可存在于各种原料中的或可从其中得到的非α-生育酚转化成α-生育酚的方法，该方法与以前的相关方法相比在许多方面更为经济。
从本领域的技术水平已经知道几种把非α-生育酚转化成α-生育酚的方法。例如，日本专利公开No.4183/1985(Eisai Co.Ltd.)公开了一种在催化还原条件下、有硼酸或其衍生物存在时将至少一种非α-生育酚与甲醛反应而由非α-生育酚生产α-生育酚的方法。该方法是一种单釜方法，它不仅包括羟甲基化而且包括随后的还原，所以避免了非常不稳定的羟甲基化中间体的分离以及副反应。但很明显，这一方法是在相对较高的温度即大约200℃(见实施例1-12)下进行的，从经验可知，这会导致不希望有的甲醛分解为一氧化碳和氢气，最后造成反应釜中压力升高。另外需指出的是，提到了一系列据说是合适的溶剂，还特别提到试剂“硼酸烷基酯”(硼酸三烷基酯，例如硼酸三甲酯)；但没有提到结合使用各种溶剂的可能性。从已知方法中使用相对较高的温度来看，这就需要更坚固因而也更为昂贵的工艺设备(高压釜)，用于加热和冷却的能量费用也高。更具体地说，由甲醛分解造成的压力升高会给反应的进行带来一些问题，特别是危险性这样产生的气体需要昂贵的安全设施，这就降低了经济性并且需要额外的投资。而且，当把硼酸三甲酯用作单一溶剂时达到最佳效果；不过，这种应用在生产和回收方面是昂贵的，因此代表了昂贵的设施。所以，就设备投资和操作费用而言，日本专利公开No.4183/1985中公开的方法有严重缺陷。
现已令人惊奇地发现，Eisai Co.Ltd.的这种已知方法通过精选反应条件能得到决定性的改善。本发明的目的是一种在催化还原条件下、有硼酸或其衍生物存在时将至少一种非α-生育酚与甲醛或其衍生物反应(羟甲基化)而使非α-生育酚转化成α-生育酚的方法，该方法包括把硼酸三甲酯和甲醇的共沸混合物用作溶剂并附带有催化剂的附加功能，把一种非极性有机溶剂用作附加溶剂。
如前所述，含有至少一种非α-生育酚例如β-生育酚、γ-生育酚和δ-生育酚的原料，或者由这种原料生产或得到的并且同样含有至少一种非α-生育酚的生育酚混合物原则上可以用作本发明方法中的离析物。正如人们所知的，既然植物油和脂例如大豆油、菜籽油、棉籽油、花生油、麦胚油、玉米油、大麦油、黑麦油、蓟族植物油等是生育酚(包括α-生育酚和非α-生育酚)的有价值的天然来源，这类油或优选其馏出物(它们具有含量更高的生育酚，而且伴有更少的不希望有的成分如甾醇、游离脂肪酸和酯化脂肪酸、蜡和甘油酯)可用作本发明方法中的离析物。更具体地说，已经发现蓟族植物油和大豆油是生育酚(包括α-生育酚和各种非α-生育酚，在本发明方法中，非α-生育酚要被转化成α-生育酚)的有价值来源。当然，由于α-生育酚不会妨碍非α-生育酚转化为α-生育酚而且α-生育酚自身以非反应形式存在，所以离析物中是否存在α-生育酚并不重要。
与本发明方法采用的试剂甲醛有关的术语“衍生物”特别应该理解为甲醛的低聚体例如仲甲醛，或者甲醛加成物如甲醛缩二甲醇，该加成物裂解时产生甲醛。如果需要，可以使用气态甲醛。不过，优选使用固态仲甲醛。适宜的甲醛(甲醛或其衍生物)用量为约2～10摩尔当量甲醛/摩尔当量(全部)非α-生育酚，优选约4～约8摩尔当量甲醛/摩尔当量(全部)非α-生育酚。
本发明方法的另一特点包括在硼酸或其衍生物存在时进行羟甲基化。在后一情形中，特别适宜的衍生物是硼酸三甲酯，它在任何情况下都存在于反应混合物中，所以在此情形中还优选添加水以从硼酸三甲酯(原位)产生硼酸。当使用甲醛本身时，其适宜用量为每摩尔当量α-生育酚和非α-生育酚(全部生育酚)使用甲醛约0.1～约4摩尔当量，优选约0.5～约1摩尔当量。此外，例如当把已存在的硼酸三甲酯和添加水一起使用时，每摩尔当量总生育酚使用约0.3～约12摩尔当量水，优选约1.5～约3摩尔当量水。
另外，在催化还原条件下进行羟甲基化。实际上，这意味着采用甲醛或其衍生物的羟甲基化反应和随后的羟甲基化生育酚或生育酚混合物的加氢反应是在同一反应釜中一起进行的，而不需分离羟甲基化产物。例如，象钯基或铂基加氢催化剂这样的常用贵金属催化剂例如钯/活性炭，可用作加氢催化剂。优选使用钯含量为5～10％的钯/活性炭。加氢反应通常要求氢压为约10巴～约75巴，优选约25巴～约35巴之中的一个压力。
在本发明方法中用作溶剂并另外起到催化剂功能的硼酸三甲酯和甲醇的“共沸”混合物以一定的重量比为特点。这一比例(硼酸三甲酯∶甲醇)通常在共沸点附近，即约50∶50～约75∶25，优选约70∶30。以总生育酚用量为基础计，硼酸三甲酯总生育酚的摩尔当量比通常达到约0.1∶1～约10∶1，优选约1∶1～约4∶1。
采用一种附加溶剂即一种非极性溶剂也是本发明的特征。该溶剂优选是一种低级(特别是C5-8)烷烃、烷烃混合物(石油醚)、或者芳烃例如甲苯。特别优选使用低级烷烃，尤其是正己烷。每摩尔当量总生育酚使用高达约10升的非极性有机溶剂，优选约1-3升。
原则上，本发明方法是这样实施的将上述原料或生育酚混合物、甲醛或其衍生物、溶剂(硼酸三甲酯和甲醇的共沸混合物以及非极性有机溶剂)、硼酸或水以及加氢催化剂置于反应釜中，加入氢直到达到一定氢压。然后，优选在搅拌下加热反应混合物。通常，反应在约130～约180℃的温度、优选在约140～约170℃的温度下进行，通常历时4～8小时。可用色谱法例如气相色谱(GC)来监测反应进程。反应完全后，如需要，可以用已知方法从残留混合物中分离出产物α-生育酚，它通常不含其它非α-生育酚同系物(β-，γ-，δ-生育酚)。如需要，可再对产物进行纯化。特别是，还可以对催化剂进行重复利用，例如在用合适的有机溶剂如甲醇漂洗之后重复利用。
另一方面，本发明还包括反应完成后对混合物进行处理，这种处理不仅包括分离α-生育酚，还包括几乎完全分离出反应中所用的全部溶剂成分、催化剂，使用硼酸时分离出硼酸或硼酸三甲酯，这样，回收的各种物质能够再次使用。这种处理是很经济的，因而是有利的。
这种处理过程的特点是，硼酸或硼酸三甲酯的回收只是用精馏法以硼酸三甲酯-甲醇混合物的形式进行的。如前所述，可以添加本发明方法中发生的反应所需的硼酸或者用加水的方法从反应混合物(作为共沸混合物的一部分)中存在的硼酸三甲酯原位产生的硼酸。这种处理过程包括，用甲醇处理反应完成后所剩的混合物，这样硼酸就溶解于甲醇中；从固体催化剂中滤出所得残余溶液，如果需要，补充进行非极性有机溶剂漂洗，可用这种方法分离固体催化剂并重复利用；用水处理(全部)滤液；相分离之后用蒸馏法从有机相中除去非极性有机溶剂以释放反应产物α-生育酚；对主要含有甲醇、水和硼酸的水相进行所谓的反应蒸馏，以硼酸三甲酯和甲醇的“共沸”混合物的形式分离蒸馏中硼酸与甲醇酯化反应所产生的硼酸三甲酯，另外可重复利用甲醇和水。由于正如人们所知的，硼酸烷基酯非常容易水解，所以令人惊奇的是可以从水含量高于30％的硼酸、水和甲醇的混合物获得硼酸三甲酯和甲醇的“共沸”混合物。采用这种处理过程，主要由α生育酚组成的反应产物可以得到分离，而甲醇、水、非极性有机溶剂、加氢催化剂以及硼酸则以硼酸三甲酯和甲醇的“共沸”混合物的形式得以分离并重复利用(循环)。
与现有技术水平相比，本发明方法中采用的可商购的硼酸三甲酯和甲醇的共沸混合物与非极性有机溶剂(优选正己烷)形成的混合溶剂能提供提高α生育酚产率的更为有利的反应条件。所以这一结果令人惊奇，因为单独使用每种溶剂都不能得到这些结果，例如必须考虑转化率低、生成副产物增多或需要更高的反应温度这些问题。所以，本发明的方法存在下述有经济效益的优点1)由于采用较低的反应温度—甲醛分解更少，甲醛消耗大为减少，反应过程简单[例如，没有(过度)的压力上升]，避免采用额外的昂贵安全设施；—节省成本的加工厂，能量费用更低，即更少的投资和操作费用；—操作过程中加热和冷却阶段更为迅速；以及—对离析物和产物(生育酚)的热破坏更小。2)由于采用共沸混合物—与使用硼酸三甲酯相比，使用硼酸三甲酯和甲醇的共沸混合物要便宜得多，所以操作费用更低；—在很大程度上避免使用固体硼酸或者对固体硼酸进行处理，这都提供了一种节省费用的方法，以及—硼试剂(在反应蒸馏情形中)和溶剂的完全连续循环，这也提供了一种节省费用(经济上可行)的方法。
通过下列实施例阐述本发明实施例1δ-生育酚的羟甲基化-加氢(单釜法)把25.75g d-δ-生育酚[购自Sigma；约90％，δ-生育酚含量84.6％，54.1mmol；γ-生育酚5.3％，3.3mmol；α-生育酚1.3％，0.8mmol；总生育酚91.2％，58.2mmol；用乙酸酯气相色谱测定，内标物为角鲨烷；立体化学纯度＞99.5％R，R，R-异构体(甲醚衍生物的高压液相色谱)，在可从Daicel购得的色谱(HPLC)柱Chiracel OD上测定]、80ml正己烷、35.4g硼酸三甲酯-甲醇共沸物(硼酸三甲酯含量70wt％，相当于24.8g硼酸三甲酯)、14.0g仲甲醛(相当于466mmol，以总生育酚为基础计为8摩尔当量)、1.57ml水(离子数少，87.2mmol，为产生29.1mmol硼酸，以总生育酚为基础计为0.5摩尔当量)和2.5g钯/活性炭(10％，Degussa E10N/D)一起放入带有机械式气化搅拌器的500ml钢制搅拌高压釜中。高压釜打开后，通过三次加压把未加搅拌的高压釜冲洗至氢压约为10巴，随后释放压力。接着，在22℃搅拌下加压至氢压为15巴。搅拌(300r/min)下加热至161℃大约15分钟。这样压力就升至26.6巴。进一步引入氢气，直到压力达30巴为止，混合物于159～160℃搅拌7小时。用打开的氢阀将压力调节在29.7～31.3巴。让混合物冷却至20℃1小时。打开高压釜之后，使反应混合物与玻璃料上的催化剂分离开，用正乙烷洗涤固体残留物(催化剂和硼酸)三次，每次用量100ml(要想用实施例4中的反应蒸馏法回收硼酸时，还可以用甲醇洗涤残留物)。合并有机滤液，在400毫巴低压和60℃浴温下除去易挥发成分。把得到的红棕色、透明(有常略带浑浊)的蒸馏残留物溶解于250ml正己烷中，把该混合物在500ml圆底烧瓶中与150ml水一起以两相混合物的形式于55-60℃下搅拌30分钟。这样就会发生硼酸酯的水解。在500ml分液漏斗中用150ml水洗涤一次己烷相以除去硼酸，分离出己烷相并在搅拌下在3g无水硫酸镁上干燥。过滤并在400毫巴和60℃浴温下蒸馏溶剂后，再于15毫巴和60-70℃浴温下干燥30分钟，得到28.62g黄色到浅棕色油状的粗α-生育酚；α-生育酚含量(乙酸酯气相色谱法，内标物为角鲨烷)为81.5％，化学转化率(α-生育酚)为93.1％，没有其它同系物(β-，γ-，δ-生育酚)，7-羟甲基-β-生育酚为1.6％，硼含量＜10ppm。从有机相中蒸馏出的溶剂主要由正己烷组成，而且可以立刻得到回收。合并后的水相含有甲醇、水和硼酸，并可对其进行蒸馏处理(参见实施例4)。用25.0g乙酐(相当于244.9mmol)、25.0g吡啶(相当于316.1mmol)和1.0g4-二甲基-氨基吡啶(相当于8.2mmol；催化量的)处理粗α-生育酚，在室温下搅拌1小时。把反应混合物倾到100g冰/水(约1∶1)上，搅拌30分钟，用250ml正己烷处理，依次用水洗涤两次(每次用量150ml)、用2N硫酸洗涤两次(每次用量100ml)、用150ml水洗涤、用150ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤、用水洗涤三次(每次用量150ml)。然后，在搅拌下将混合物在3g无水硫酸镁上干燥10分钟。经过滤、在400毫巴和60℃浴温下蒸馏溶剂、再于15毫巴和70℃浴温下干燥30分钟之后，得到29.26g黄色油状的乙酸α-生育酚基酯，乙酸α-生育酚基酯含量(气相色谱，内标物为角鲨烷)87.5％，化学产率(乙酸α-生育酚基酯)93.1％。在球管炉(250℃/10-1毫巴)中对粗乙酸酯进行蒸馏。得到26.25g浅黄色油状乙酸α-生育酚基酯，它在室温下放置后缓慢结晶。乙酸α-生育酚基酯含量(气相色谱法，内标物为角鲨烷)为96.2％，化学产率为91.8％；立体化学纯度99.6％R，R，R-α异构体(Chiracel OD上的甲醚衍生物HPLC，正己烷)；根据1H-NMR，IR，MS和微量分析数据，产物为乙酸α-生育酚基酯。
实施例2生育酚混合物的羟甲基化-加氢(单釜法)25.75g自然来源的生育酚混合物(含α-生育酚3.9％，2.3mmol；β-生育酚1.0％，0.6mmol；γ-生育酚60.6％，37.5mmol；δ-生育酚26.4％，16.9mmol；生育酚总共占91.9％，57.3mmol；用乙酸酯气相色谱测定，内标物为角鲨烷)、80ml正己烷、34.9g硼酸三甲酯-甲醇共沸物(硼酸三甲酯含量70wt％，相当于24.4g硼酸三甲酯)、10.3g仲甲醛(相当于344mmol，以总生育酚为基础计为6摩尔当量)、1.57ml水(离子数少，87.2mmol，为产生29.1mmol硼酸，以总生育酚为基础计为0.5摩尔当量)和2.5g钯/活性炭(10％，De-gussa E10N/D)一起放入带有机械式气化搅拌器的500ml钢制搅拌高压釜中。高压釜打开后，通过三次加压把未加搅拌的高压釜冲洗至氢压约为10巴，每次都要释放压力。接着，在22℃搅拌下加压至氢压为15巴。搅拌(300r/min)下加热至163℃大约15分钟。这样压力就升至27.5巴。进一步引入氢气，直到压力达30巴为止，混合物于159～160℃搅拌7小时。用打开的氢阀将压力调节在29.6～32.2巴。让混合物冷却至50℃1小时。用氮气代替氢气，打开高压釜，搅拌下向反应混合物中加入100ml甲醇。再次封闭高压釜，50℃下搅拌30分钟，然后让其冷却至23℃45分钟。打开高压釜之后，使反应混合物与玻璃料上的催化剂分离开，用正己烷洗涤固体残留物(催化剂)三次，每次用量为100ml。合并后的滤液形成一种两相混合物。在400毫巴的减压和60℃浴温下把全部易挥发的成分蒸掉。黄色到浅棕色的蒸馏残留物含有少量结晶态硼酸。把该残留物溶解于250ml正己烷中，在500ml分液漏斗中用水洗涤混合物两次(每次用量150ml)，以除去硼酸。分离出己烷相并在搅拌下在3g无水硫酸镁上干燥10分钟。经过滤、在400毫巴和60℃浴温下蒸馏、再于15毫巴和60-70℃浴温下干燥30分钟之后，得到26.91g黄色到浅棕色油状的粗α-生育酚；α-生育酚含量(乙酸酯气相色谱法，内标物为角鲨烷)为88.45％，化学产率(α-生育酚)为96.5％，没有其它同系物(β-，γ-，δ-生育酚)，7-羟甲基-β-生育酚0.6％，硼含量11ppm。如果需要的话，可以象实施例1所述那样对溶剂和试剂进行回收。与实施例1相似，对粗α-生育酚进行乙酰化，得到29.89g黄色、油状的乙酸α-生育酚基酯；乙酸α-生育酚基酯含量(气相色谱法，内标物为角鲨烷)为87.1％，化学产率(乙酸α-生育酚基酯)为96.1％。在球管炉(250℃/10-1毫巴)中对粗乙酸酯进行蒸馏。得到27.25g浅黄色油状乙酸α-生育酚基酯，它在室温下放置后缓慢结晶。乙酸α-生育酚基酯含量(气相色谱法，内标物为角鲨烷)为94.7％，化学产率95.3％；立体化学纯度99.6％R，R，R-α异构体(Chiracel OD上的甲醚衍生物HPLC，正己烷)；根据1H-NMR，IR，MS和微量分析数据，产物为乙酸α-生育酚基酯。
实施例3生育酚同系物混合物的羟甲基化-加氢些及其后的甲醇分解(单釡法)；工艺组分的回收25.75g自然来源生育酚同系物的混合物(含α-生育酚3.9％，2.3mmol；β-生育酚1.0％，0.6mmol；γ-生育酚60.6％，37.5mmol；δ-生育酚26.4％，16.9mmol；生育酚总共占91.9％，57.3mmol；用乙酸酯气相色谱测定，内标物为角鲨烷)、100ml正己烷、30.6g硼酸三甲酯-甲醇共沸物(硼酸三甲酯含量70wt％，相当于21.4g硼酸三甲酯)、10.3g仲甲醛(相当于344mmol，以总生育酚为基础计为6摩尔当量)、3.1ml水(离子数少，172mmol，为产生57.3mmol硼酸，以总生育酚为基础计为1.0摩尔当量)和2.5g钯/活性炭(10％，Degussa E10N/D)一起放入带有机械式气化搅拌器的500m1钢制搅拌高压釜中。高压釜打开后，把高压釜加压至氢压约为10巴，然后释放压力。这一过程重复进行三次，然后再把高压釜加压至氢压约为10巴并在搅拌(300r/min)下加热至160℃大约30分钟。这样压力就升到23.7巴。进一步引入氢气，直到压力达30巴为止，混合物于159-160℃下搅拌5小时，用打开的氢阀将压力调节在30.1～31.2巴。接着，让混合物冷却至43℃30分钟。释放压力，在不打开高压釜的情况下加入80g甲醇。在搅拌下把封闭的高压釜加热至162℃15分钟(内压达到21.6巴)，再让高压釜在15分钟内冷却至20℃。打开高压釜之后，使反应混合物与含1gSpeedex(助滤剂)的玻璃料上的催化剂分离开，用三等份正己烷(共计100ml)洗涤固体残留物(钯/活性炭)。合并后的滤液形成一种总体积为300ml的两相混合物，该混合物由165ml黄绿色己烷上相和135ml无色甲醇下相组成。用70ml水处理该混合物，剧烈搅拌10分钟，在分液漏斗中分离。无色的下相(205ml)含有水、甲醇和硼酸，对该相进行“反应蒸馏”处理(参见实施例4)以回收各组分。在400毫巴和60℃浴温下从黄色的有机上相(165ml)中蒸掉溶剂(按附
图1和2，回收己烷)，把残留物干燥至恒重；27.78g黄色到浅棕色、油状的粗α-生育酚；α-生育酚含量(乙酸酯气相色谱法，内标物为角鲨烷)为85.9％，化学产率(α-生育酚)为96.7％，没有其它同系物(β-，γ-，δ-生育酚)，7-羟甲基-β-生育酚1.1％[在另一批中，得到含87.3％α-生育酚的27.01g粗产物，α-生育酚化学产率为95.6％，没有其它同系物(β-，γ-，δ-生育酚)，7-羟甲基-β-生育酚为0.6％]。象实施例1那样对粗α-生育酚进行乙酰化30.18g黄色、油状的粗乙酸α-生育酚基酯；乙酸α-生育酚基酯含量为85.6％(气相色谱法，内标物为角鲨烷)，化学产率(乙酸α-生育酚基酯)为95.4％。将这种粗乙酸酯在球管炉(250℃/10-1毫巴)中蒸馏，得到26.73g稍带黄色的油状乙酸α-生育酚基酯，该酯在室温下放置时会缓慢结晶。乙酸α-生育酚基酯含量为95.6％(气相色谱法，内标物为角鲨烷)，化学产率94.3％；立体化学纯度99.5％R，R，R-α异构体(Chiracel OD上的甲醚衍生物HPLC，正己烷)；根据1H-NMR，IR，MS和微量分析数据，产物为乙酸α-生育酚基酯。这里所述的生产方法、处理过程、工艺成分的回收和循环用于新的一批都示意性地示于图1。图1中大多使用各种化学符号，Me代表甲基。图2(其中也使用各种化学符号，Me代表甲基)表示进行所示方法、处理过程和回收操作的加工厂。
实施例4溶剂和硼试剂的反应蒸馏和循环用直径为50mm的玻璃制多层蒸馏柱来评估伴有硼酸转化为硼酸三甲酯的溶剂连续蒸馏的可行性。蒸馏柱具有32块可供使用的塔板，入口位于柱的中部。
为所有评估条件合成典型量的混合物。这些混合物平均含有56ma％甲醇、9ma％硼酸和35ma％水。流入蒸馏柱的流入物流达到1000g/h，柱顶部的回流/采出比调节至35∶1。当蒸馏柱达到稳定操作状态后，每种情形中在8或7小时内进行几次评估。由此得到柱顶物流为240～242g/h，柱底物流相应为753～757g/h，平均估计误差为0.29％。
进行柱顶产物的分析，方法是用气相色谱内标物测定甲醇，用甘露糖醇滴定硼酸来测定硼酸三甲酯。另外，制作硼酸三甲酯/甲醇全部浓度范围内的浓度曲线。因而能通过简单的密度测定来测定柱顶浓度。在分析精度范围内，两种方法得到相同结果。也可测定柱底产物的浓度，方法是用气相色谱内标物测定甲醇，用Karl-Fischer滴定法测定水。此外，用甘露糖醇滴定法测定作为柱底产物离开设备的未反应的硼酸。
分析结果表明，蒸馏柱中的硼酸可转化为硼酸三甲酯，转化率≥98.5％。硼酸三甲酯以柱顶产物的形式离开蒸馏柱，浓度为59.5～62ma％，柱顶产物的其余部分为甲醇。由大约57ma％水和大约43ma％甲醇组成的混合物以柱底产物的形式得到。另外还存在大约0.18ma％的未反应的硼酸。
既然与羟甲基化所用原料相比，该柱顶产物含有太多的甲醇，它就必须用进一步精馏的方法转化成大致的共沸组合物。这是在直径同样为50mm的第二个玻璃制多层蒸馏柱中进行的。该柱具有73块可供使用的塔板。这里，加料是在第16块塔板(从柱顶算起)进行的。这种蒸馏处理是常规的，因而不必更详细地阐述。所得柱顶产物是含72-74ma％硼酸三甲酯和28-26ma％甲醇的混合物。很大程度上是纯的甲醇可作为柱底产物移出。
同样，用相同的蒸馏柱分离甲醇/水混合物，该混合物是作为柱底产物从反应蒸馏柱中排出的。这一分离过程也是化学工业中的典型标准操作，因而不需详细解释。进行这种程序之后，甲醇(柱顶产物)和水(柱底产物)基本上得到完全分离。
权利要求
1.一种在催化还原条件下、有硼酸或其衍生物存在时将至少一种非α-生育酚与甲醛或其衍生物反应而使非α-生育酚转化成α-生育酚的方法，该方法包括把硼酸三甲酯和甲醇的共沸混合物用作溶剂并附带有催化剂的附加功能，把一种非极性有机溶剂用作附加溶剂。
2.根据权利要求1的方法，其中共沸混合物中硼酸三甲酯与甲醇的重量比达到约50∶50～约75∶25。
3.根据权利要求2的方法，其中重量比达到约70∶30。
4.根据权利要求1～3中任一项的方法，其中硼酸三甲酯与所用全部生育酚的摩尔当量比达到约0.1∶1～约10∶1。
5.根据权利要求4的方法，其中摩尔当量比达到约1∶1～约4∶1。
6.根据权利要求1～5中任一项的方法，其中附加的非极性有机溶剂是低级烷烃、烷烃混合物或芳烃。
7.根据权利要求6的方法，其中把正己烷用作非极性有机溶剂。
8.根据权利要求6或7的方法，其中每摩尔当量总生育酚使用高达10升的非极性有机溶剂。
9.根据权利要求1～8中任一项的方法，其中反应是在约130～约180℃、优选约140～约170℃的温度下进行的。
10.根据权利要求1～9中任一项的方法，其中反应在硼酸存在下进行，或者是在由反应混合物和添加水中存在的硼酸三甲酯原位产生的硼酸存在下进行的，为处理该混合物，用甲醇处理反应完成后留下的混合物，这样硼酸就溶于甲醇中；如此得到的、可选择地对其进行非极性有机溶剂洗涤的溶液通过过滤而从固体催化剂中得以分离，该催化剂就能得到分离和重复利用；用水处理全部滤液；相分离后用蒸馏法把非极性有机溶剂从有机相中分离出来重复利用以析出反应产物α-生育酚；对主要由甲醇、水和硼酸组成的水相进行反应蒸馏以便从硼酸三甲酯和甲醇中以共沸混合物的形式分离出硼酸三甲酯，其中硼酸三甲酯是蒸馏中硼酸与甲醇的酯化作用而产生的，另外，重复利用甲醇和水。
全文摘要
在催化还原条件下，有硼酸或其衍生物存在时将至少一种非α-生育酚与甲醛或其衍生物反应而使非α-生育酚转化成α-生育酚的方法中，把硼酸三甲酯和甲醇的共沸混合物用作溶剂并附带有催化剂的附加功能，把一种非极性有机溶剂用作附加溶剂。这种方法的处理过程是本发明的另一方面，具体处理步骤如权利要求10所述。
文档编号C07B61/00GK1151988SQ9612247
公开日1997年6月18日 申请日期1996年10月15日 优先权日1995年10月18日
发明者K·布鲁格曼, J·R·赫硅朱拉, T·尼斯切, J·利格尔 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司