专利名称：：用于治疗骨质疏松症的吲哚衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及某些新类型化合物、有关制备这些化合物的方法、包括这些化合物在内的药物组合物及这些化合物和药物组合物在医学中的用途。人们意外地发现，某些吲哚类衍生物显示了可通过抑制成骨细胞H+-ATP酶而减少骨吸收，因此，具有治疗和/或预防骨质疏松症及有关的骨质稀少疾病的潜在应用价值。这些化合物同样具有抗肿瘤活性、抗病毒活性(例如，抗SemlikiForest、抗疱疹性口腔炎、抗新域病(此为鸡的病毒性肺炎及脑脊髓炎)、抗流感A和B、抗爱滋病毒)、抗溃疡活性(例如，可治疗由Helicobacterpylori引起的慢性胃炎和消化道溃疡)、免疫抑制活性、抗血脂和抗动脉粥样硬化的活性。因而，可用于治疗爱滋病和早老性痴呆症。此外，这些化合物同样可能用于抑制血管生成，即在诸如风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病、牛皮癣和实体瘤等各种病理条件下(血管原性疾病)观察到的新血管形成。因此，此发明提供了结构式(I)的化合物或其盐或溶剂化物。其中或者(i)Ra代表基团R5，后者代表氢、烷基或任意取代的芳基。Rb代表结构式(a)部分其中，X代表羟基或烷氧基，烷氧基中的烷基可以是取代的或未取代的，或者X也可代表基团NRsRt其中的Rs和Rt各自独立地代表氢、烷基、取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂环基或任意取代的杂环烷基，或者Rs和Rt共同形成杂环基；R1代表烷基或取代或未取代的芳基；R2、R3和R4可各自独立地代表氢、烷基、芳基或取代的芳基。或者(ii)Ra代表上述结构式(a)部分，而Rb代表上述的R5；R6和R7可各自代表氢、羟基、氨基、烷氧基、任意取代的芳氧基、任意取代的苄氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、烷基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基，或者，R6和R7一起构成亚甲二氧基、羰基二氧基、羰基二氨基；R8代表氢、羟基、链烷酰基、烷基、氨基烷基、羟基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨甲酰基或氨基磺酰基。一种优选的情况是Ra代表基团R5，后者是氢、烷基或任意取代的芳基；Rb代表结构式(a)部分。另一种情况是Ra代表上述的结构式(a)部分，而Rb代表上述的R5。一种情况是R1代表烷基或取代或未取代的苯基。比较合适的是R1代表1-4个碳原子的烷基，例如甲基或乙基。优选的是R1代表甲基。一种情况是R2、R3和R4各自独立地代表氢、烷基或苯基。R2的实例包括氢和甲基。较合适的是R2代表氢。R3的实例包括氢和乙基。较合适的是R3代表氢。R4的实例包括氢、丙基和苯基。较合适的是R4代表氢。一种情况是R5是氢、烷基或取代的苯基，或较合适的是未取代的苯基。R5的实例包括氢、乙基和4-甲氧基苯基。较合适的是R5为氢。一种情况是，R6和R7各自独立地代表氢、羟基、氨基、烷氧基、任意取代的苯氧基、任意取代的苄氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、三氟甲基、硝基、烷基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、或者，R6和R7共同构成亚甲二氧基、羰基二氧基或羰基二氨基。较合适的是R6和R7各自代表烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基和烷基。当R6或R7代表烷氧基时，该烷氧基含1-6个碳原子较优。例如，甲氧基。当R6或R7代表卤素时，氟或氯较佳。当R6或R7代表烷基时，较合适的是含1-6个碳原子的烷基，如丁基。R6或R7在环上合适的取代位置是4、5、6或7位。较好的是5或6位。当R6或R7都不是氢时，有利的二取代的位置是5和6位。R6和R7代表氢、卤素、三氟甲基和烷氧基时较好。一种情况是R6是氢，R6或R7代表氢、烷氧基、卤素、硝基、三氟甲基和烷基。另一种情况是R6和R7各自选自氢、卤素和烷氧基。实例中包括有R6是卤素，R7是卤素；R6是卤素，R7是烷基；R6是烷氧基，R7是烷氧基。优选的情况是R6是卤素，特别是5-卤代，R7为卤素，尤其是6-卤代。最优选的是R6是氯，特别是5-Cl；R7是氯，尤其是6-Cl。R8的实例包括氢、甲基和叔丁氧基羰甲基。R8为氢时较好。当X代表烷氧基时，优选的是其烷基无取代的。较好是X代表上述的基团NRsRt。一种情况是Rs和Rt各自独立地代表氢、烷基、取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂环基或任意取代的杂环烷基。另一种情况是Rs和Rt一起构成杂环基。当Rs或Rt代表烷基或取代烷基时，合适的烷基为C1-6烷基，例如C1、C2、C3、C4和C5烷基，较好的是乙基、丙基或丁基。当Rs或Rt代表取代的烷基时，较好的是2-(二烷基氨基)-乙基、3-(二烷基氨基)-丙基或4-(二烷基氨基)丁基；杂环甲基、杂环乙基或杂环丙基。当Rs或Rt代表烯基或取代烯基时，合适的烯基为C2-6链烯基，如C5烯基。当Rs或Rt代表芳基或取代芳基时，合适的芳基是苯基。Rt为氢时较好。合适的杂环基包括饱和的单环杂环基，不饱和的单环杂环基、稠杂环基。稠杂环基中包括螺环类的杂环基。合适的不饱和的单环杂环包括5-、6-或7-元环。合适的五元不饱和单环杂环基是呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、呋咱基、噻唑基和异噻唑基；或者是它们的部分饱和的衍生物，如4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基、1H-咪唑啉基、吡咯啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、异噁唑啉基、噻唑啉基。合适的六元不饱和单环杂环基是吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、1，2-或1，3-或1，4-噁嗪基、1，2-或1，3-或1，4-噻嗪基和吡喃基，或者是其部分饱和的衍生物，如1，2-或1，3-或1，4-二氢噁嗪基、1，4-二氢吡啶基、二氢哒嗪基、二氢吡嗪基或二氢嘧啶基。合适的七元不饱和的单环杂环基是氮杂基、氧杂基、二氮杂基、硫氮杂基、氧氮杂基或它们的部分饱和衍生物。合适的饱和单(环)杂环基包括5-，6-或7-元环。合适的五元饱和的单杂环基是吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基和四氢呋喃基。合适的六元饱和的单杂环基是哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、1，3-二氧杂环己基、四氢1，4-噻嗪基、吗啉基和吗啉代。合适的7元饱和单杂环基是六亚甲基亚胺基(hexamethyleniminyl)、氧杂庚环基和硫杂庚环基。合适的稠杂环基包括稠合饱和杂环、稠合不饱和杂环和与不饱和杂环稠合的饱和环。合适的具有稠合饱和杂环的基团是奎宁环基、8-氮杂-双环-[3.2.1]-辛基、9-氮杂-双环-[3.3.1]-壬基、1-氮杂-双环-[3.3.3]-十一烷基、1，9-二氮杂-双环-[3.3.1]-壬基和1，5-二氮杂-双环-[3.3.1]-壬基。合适的具有稠合不饱和杂环的基团是吡唑并[3，4-d]嘧啶基、1，2，5-噻二唑并[3，4-b]吡啶基、异噁唑并[4，5-b]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、噁唑并[4，5-b]嘧啶基、7H-嘌呤-2-基、喹啉基、异喹啉基、苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，2-二氮杂萘基、喋啶基和β-咔啉基。合适的具有与不饱和环稠合的饱和环基团包括与苯环稠合的基团如四氢喹啉基、4H-喹嗪基、四氢异喹啉基、二氢苯并呋喃基、色烯基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、二氢吲哚基和异二氢吲哚基。合适的螺杂环基包含氧杂螺[4，5]癸基、氮杂螺[4，5]癸基、1，2，4-三氮杂螺[5，5]-十一烷基、1，4-二氧杂-9-氮杂螺[4，7]-十二烷基和1-氮杂螺[5，5]-十一烷基。Rs中较合适的是包括氢、C1-5烷基、单羟基、二羟基和三羟基烷基、烷氧烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、二膦酰烷基、取代的氨基羧基烷基、二乙氧甲酰羟烯基、二烷基氨基烷基、吡啶基、单、双、三-烷氧基吡啶基、二烷基氨基烷氧基吡啶基、芳氧基吡啶基、氨基吡啶基、取代的哌嗪基、喹咛基、饱和的杂环烷基、取代的哌啶基、(二)-氮杂-双环烷基、取代苯基、取代苄基、取代的苯乙基、1-咪唑烷基、二氢噻唑基、(2-四氢异喹啉基)-烷基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基、7H-嘌呤-2-基、吡啶烷基、(2-嘧啶)-哌嗪-1-烷基、取代的哒嗪基、取代的吡嗪基、取代的嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基。Rs中优选的包括二乙氨基丙基、3-氨基-3-羧丙基、4-氨基-4-羧丁基、3-吡啶基、二乙氨乙基、3-奎宁基(或1-氮杂双环[2.2.2]-辛-3-基)、吗啉代丙基、哌啶子基丙基、1-甲基-2-吡咯烷基乙基、2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基、2-甲氧基-5-吡啶基、2-甲基哌啶子基-丙基、8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3β-基、1-甲基-4-哌啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基、2，2，5，5-四甲基-3-吡咯烷甲基、2-甲氧基-4-吡啶基、1-乙基-3-哌啶基、3-[4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基]丙基。对于Rt，合适的基团包括氢、甲基、2-5个碳原子的烷基、2-羟乙基、2-甲氧乙基、羧甲基、甲氧羰甲基、4-羟丁基和2，3-二羟丙基、特别是氢。在一个优选的情况下，Rt代表氢。发明中突出的实例是以下实施例号化合物4、6、26、33、34、44、46、50、51、53、54、56、57、59、64、66、70、71、84、87、96、97、100和103。如本文所用的，术语“烷基”是指直链和支链的烷基、碳数由1到12。较好的为1到6个碳、优选的是1到4个碳，例如甲基、乙基、正和异丙基、正、异-叔丁基和戊基。同时也包括形成其它基团的一部分，如烷氧基或链烷酰基的烷基。烷基上合适的任意取代基包括羟基；烷氧基；NRuRv，此处的Ru和Rv各自独立代表氢、任意取代的烷基、任意取代的环烷基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂环基、任意取代的杂环烷基、羧基、羧烷基或烷氧羰基、硝基、或者，Ru和Rv一起形成任意取代的杂环；羧基；烷氧羰基；烷氧羰烷基；烷基羰氧基；烷基羰基；单和二烷基膦酸酯、任意取代的芳基和任意取代的杂环基。优选的烷基上的取代基是NRuRv，其中，Ru和Rv各自独立地代表氢、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂环基、任意取代的杂环烷基或Ru和Rv一起形成任意取代的杂环。当Rs或Rt代表取代的烷基，特别是1-4个碳的烷基时，特别有价值的包括式(a)，(b)，(c)，(d)和(e)部分其中，A代表烷基、较合适的是含1-3个碳的烷基，A1是烷基，较合适的是含1-4个碳的烷基，Ra，Rb，Rc，Rd和Re各自独立地代表氢、烷基或芳基；Ru和Rv的定义见上述。此文所用的术语“烯基”包括直链或支链烯基，碳数从2到12，较好的为2到6个碳。此外也包括形成其它取代基的一部分的。一个实例是丁烯基，如2-丁烯基。烯基上合适的任意取代的基团同上述烷基取代的情况。此文所用的术语“芳基”包括苯基、萘基、特别是苯基。芳基上合适的任意取代基可多至五个，较合适的是多至三个取代基，它们选自烷基、取代烷基、烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、乙酰基、氰基、硝基、氨基、单-和二-烷基氨基和烷基羰氨基。优选的任意取代的芳基上的取代基选自异丁基、羟基、甲氧基、苯氧基、二乙氨乙氧基、吡咯烷子基乙氧基、羰甲氧基、吡啶氧基、氟、氯、氨基、二甲氨基、氨甲基、吗啉代、双-(乙氧甲酰)羟甲基。合适的芳烷基包括芳基-C1-3烷基，如苯乙基及苄基、特别是苄基。优选的、取代的芳烷基是在芳基部分取代。此文所用的术语“杂环基”是包括饱和或不饱和的单环或稠环，也包括螺环的杂环基。每个环有4到11个环原子，特别是5到8个，优选的是5、6或7个环原子，这些环原子中包括1、2或3个杂原子，它们可以是O、S或N。在任一杂环基上合适的任意取代基可多至五个，较合适的为多至三个，它们选自烷基、取代烷基、烷氧基、羟基、卤素、氨基、单-或二-烷基氨基、烷氧羰基、羟烷基、烷氧烷基、羟烷氧烷基、烷氧烷氧烷基、芳基、芳氧基和杂环基。任一杂环基上优选的任意取代基选自异丁基、羟基、甲氧基、苯氧基、二乙氨乙氧基、吡咯烷子基乙氧基、羧甲氧基、吡啶氧基、氟、氯、氨基、二甲氨基、氨甲基、吗啉代、双(乙氧羰基)羟甲基。为了避免疑惑，此文对“heterocyclic”(杂环的)的注解也包括对“heterocycly”(杂环基的)。本文用的术语“卤素”包括氟、氯和溴。合适的是氟和氯，更好的是氯。式(I)化合物的某些碳原子，例如其中R1-R8含有手性烷基链的那些化合物中的碳原子是手性碳原子，因此产生了式(I)化合物的立体异构体。本发明涉及到式(I)化合物的所有立体异构形式，即包括对映异构体及其混合物(包括外消旋体)。不同的立体异构体可以用常规的方法使一种异构体从另一种中分离(拆分)出来；或者，某一给定的异构体可用常规的立体专一或不对称合成的方法得到。结构式(I)的化合物同样具有两个双键，因此可存在一个或多个几何异构体。本发明涉及了(I)式化合物的所有这样的异构体形式，包括其混合物。不同的异构体可用常规方法将一种异构体从另一种中分离出，或者，任一指定的异构体可用常规的合成方法获得。式(I)化合物的合适的盐是药学上能接受的盐类。合适的药物学上能接受的盐类包括酸加成盐和羧基盐。药物学上能接受的合适的酸加成盐包括与无机酸的盐，例如与盐酸、氢溴酸、(正)磷酸或硫酸、或者是与有机酸形成的盐，酸如，甲磺酸、对甲苯磺酸、醋酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、苹果酸、丁烯二酸、水杨酸、马来酸或乙酰水杨酸。合适的药物学上能接受的羧基盐包括金属盐、例如铝盐、碱金属盐如钠或钾和锂盐、碱土金属盐如钙或镁盐，以及铵盐或取代的铵盐，如下列胺类的铵盐C1-6烷基胺如三乙胺，羟基-C1-6烷基胺如2-羟乙胺、二(2-羟乙基)胺、或三-(2-羟乙基)胺；环烷基胺，如二环己基胺，或普鲁卡因、1，4-二苄基哌啶、N-苄基-β-苯乙胺、去氢松香胺、N，N-双去氢松香胺、葡糖胺、N-甲基-葡糖胺、或者吡啶类型的碱，如吡啶、可力丁或喹啉。式(I)化合物的合适的溶剂化物是药物学上能接受的溶剂化物，如水合物。式(I)化合物的盐和/或溶剂化物，若为药物学上不能接受的，则可用作制备药物学上能接受的盐和/或溶剂化物的中间体，也可作式(I)化合物本身的中间体，这是本发明的另一部份内容。式(I)化合物或其盐或溶剂化物可被制备(a)对于式(I)化合物中Ra代表氢、烷基或任意取代的芳基；Rb代表前面已提到的式子(a)部分时，可用式(II)化合物开始合成式(II)中的R2、R3、R4、R6、R7和R8的定义同式(I)中所述，式(II)可与一种可转变成上述式(a)部分的试剂反应而得到式(I)化合物；或者(b)对于Ra代表上述式(a)部分；Rb代表氢、烷基或任意取代的芳基的式(I)化合物，可从化合物(III)开始合成(III)中的R4、R6、R7和R8的定义同式(I)。化合物(III)与式(IV)化合物反应式(IV)中的R1、R2、R3和X的定义同式(I)，R9是含1-4个碳的烷基。此后，如果需要的话，进行下列一步或多步下述反应(i)将(I)式化合物转成另一种(I)式化合物。(ii)除去保护基。(iii)制备这样形成的化合物的盐或溶剂化物。在上述反应(a)中，能将式子转变成上述式(a)部分的合适试剂包括常规的将C＝O基转成碳碳双键的试剂，如Wittig或Horner-Emmons试剂。例如，式(V)即是其中，R1的定义同式(I)；X1代表式(I)中的X，或代表能转成X的基团；X2代表(R9O)2P(O)-部分，其中的C9的定义同上或代表Ph3P-基。式(II)与能将式基团转成式(a)的试剂间的反应可在合适的常规的条件下进行，这取决于选择的特定试剂，例如当试剂是式(V)化合物，其中X2是(R9O)2P(O)-时，反应可在常规的Horner-Hmmons条件下进行，即用任意一种合适的非质子性溶剂，例如，芳烃如苯、甲苯或二甲苯、DMF、DMSO、氯仿、二氧六环、二氯甲烷，优选的是THF、乙腈、N-甲基-吡咯烷酮等，或它们的混合物，优选无水溶剂，在能提供可形成所需化合物的合适速率的温度，通常在室温或在升高的温度下如在30℃到120℃之间温度下进行。反应最好在碱存在下进行。前面提到的反应中的合适碱包括有机碱，如丁基锂、二异丙基氨基锂(LDA)、N，N-二异丙基乙胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)、1，5-二氮杂双环[5.4.0]-5-十一碳烯(DBU)、1，5-二氮杂[2.2.2]辛烷(DABCO)及无机碱如氢化钠。优选的是NaH和反应在惰性气体如N2气中进行。当试剂是式(V)化合物，而其中X2为Ph3P-时，反应可在通常的Wittig反应条件下进行。一般，反应可在碱和任何合适的非质子传递溶剂中进行。合适的碱为有机碱，如三乙胺、三甲胺、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)、吡啶、N，N二甲苯胺、N-甲基吗啉、1，5-二氮杂-双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)、1，5-二氮杂双环[5.4.0]-5-十一碳烯(DBU)、1，5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)，以及无机碱如氢化钠、碳酸铯、碳酸钾。优选的是氢化钠。合适的溶剂是用于此类反应的常用溶剂如芳烃如苯、甲苯或二甲苯等；DMF、DMSO、氯仿、二氧六环、二氯甲烷、THF、乙酸乙酯、乙腈、N-甲基-吡咯烷酮或它们的混合物。优选的为二氯甲烷。反应可在任一温度下进行，但此温度需提供形成目的物的合适速率，适宜的是在环境温度或高温下进行，如-20℃到140℃间的温度，优选的范围是从室温左右到溶剂的回流温度。式(III)化合物与式(IV)的HornerEmmons试剂间的反应可在以上讨论过的常规的HornerEmmons条件下进行。式(II)化合物可按下列流程(I)中所示的反应顺序制备流程(I)(原文未给出)其中，在下述任何限定条件下，R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的定义均同式(I)化合物。流程(I)中的反应可以用适当的常规方法进行。例如，当R2＝H时，醛(VII)可与式(VI)的脂族醛，在碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下，给出化合物(II)。另一制备式(II)化合物的途径是用式(VIII)的酮衍生物与合适的鏻盐进行Wittig反应(途径A)。反应条件是本领域公知的并在如以下未论或文献中讨论过“Wittig反应”，R.AdamsEd.，Vol.14，p.270(1965)或Angew.Chem.Int.Ed.Engl.4，645(1965)。式(VIII)化合物与以上提到的鏻盐的反应在碱存在下及在任一合适的溶剂中进行。合适的碱包括有机碱，如三乙胺、三甲胺、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)、吡啶、N，N-二甲苯胺、N-甲基吗啉、1，5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)、1，5-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳烯(DBU)、1，5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)及无机碱如氢化钠、碳酸铯、碳酸钾。合适的溶剂包括常规用的溶剂，例如，芳烃如苯、甲苯或二甲苯等；DMF、DMSO、氯仿、二氧六环、二氯甲烷、THF、乙酸乙酯、乙腈、N-甲基吡咯烷酮等及它们的混合物。优选反应在约-20℃到140℃间，优选约室温到溶剂的回流温度的反应温度下进行。当式(VIII)化合物与取代的乙氧甲酰甲基膦反应(流程(I)，途径B)，得到的羧酸酯可经还原剂再转成相应的醇。还原剂中较合适的为复合金属还原剂，如氢化铝锂(LiAlH4)、二异丁基氢化铝(DIBAH)或硼氢化锂(LiBH4)。反应在任一合适的非质子传递溶剂如二氯甲烷、氯仿、二氧六环、乙醚或THF中进行。反应温度为应能提供形成目的产物的合适速率的温度如为-30℃到60℃，例如室温。然后，中间体醇被氧化成醛(II)。氧化剂可用二氧化锰、高碘酸盐(Dess-Martin试剂)、氯铬酸吡啶鎓(PCC)或重铬酸吡啶鎓(PDC)、或者用草酰氯和DMSO的混合物(Swern反应)，优选的是在二氯甲烷中的二氧化锰。当R2是除氢之外的其它基团，如烷基时，式(II)化合物可直接从式(VIII)化合物，通过Wittig或Horner-Emmons反应得到，即用上面讨论的条件(图式(I)中路线A)，用合适的磷叶立德(ylids)或膦酸酯为原料制得。当式(VIII)化合物与上面提到的膦酸酯经Horner-Emmons反应反应时，所用的实验条件是在下列文献中常规的条件四面体通讯，1981，461；加拿大化学会志(Can.J.Chem.)，55，562(1977)；美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)，102，1390(1980)；有机化学(J.Org.Chem.)，44，719(1979)；合成(Synthesis)，1982，391；及四面体通讯(TetrahedronLett)1982，2183。化合物(IV)的制备可按下列流程(II)中的反应路线进行流程(II)其中，在下面要提到任何限定条件下，R1，R2和R3的定义同式(I)化合物；R9的定义同式(IV)化合物，X1的定义同式(V)化合物。式(X)化合物的制备可用下法无水的式(IX)的氯代醛或氯代酮与合适的鏻盐化合物，如上面讨论的Wittig反应的合适的常规条件下反应。中间体(X)可与合适的亚磷酸三烷基酯(R9O)3P反应，得到所需化合物(IV)。(R9O)3P中R9的定义同上。反应可在任何常规用的溶媒中，优选亚磷酸三烷基酯。并在适当的反应温度下，优选在溶剂的沸点下进行。例如根据流程(II)，氯乙醛(IX)在氯仿中，在DIPEA存在下，与2-甲氧基-2-(三苯基鏻)-乙酸甲酯溴化物反应，由此得到的中间体(X)在亚磷酸三甲酯中回流，转成化合物(IV)。化合物(V)可按下列流程(III)的反应路线制备流程(III)其中，在下面要讨论的任何限制条件下，R1和R9的定义同式(I)，X1的定义同式(V)。原料是式(XI)所示的，α-烷氧羧酸酯，它可从市场买到，也可按本领域公知的方法，如按下列文献中报道的方法制备Rodd′sChemistryofOrgamcCompounds，Vol1D，p.96(1965)，S.CoffeyEd.，Elseviers。化合物(XI)与N-卤代酰亚胺，如N-溴代琥珀酰亚胺，在可产生游离基的试剂如偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰存在下，在CCl4、苯等合适溶媒中，例如，在CCl4下，在-30℃到80℃的反应温度，如室温条件下进行。这样的反应例子可在文献中发现，例如，有机化学(J.Org.Chem.)，41，2846(1976)。上述反应得到的卤化物(XII)继而可与三苯膦或亚磷酸三烷基酯P(OR9)3反应，得到如流程(III)所示的化合物(V)。当化合物(XII)与三苯膦反应时，可在下列任何一种溶媒中进行二氧六环、四氢呋喃、苯、二甲苯或较好的为甲苯。合适的反应温度从-30℃到80℃，如室温。这个转化反应的例子在文献中已报导，如在Chem.Ber.，97，1713(1964)中。当化合物(XII)与亚磷酸三烷基酯P(OR9)3反应时，可用任何常规的溶媒，但较好的是亚磷酸三烷基酯本身。反应温度为回流温度较宜。有关此类反应例子可参见文献LiebigsAnn.Chem.，699，53(1966)。另一方面，当化合物(V)中的X2为(R9O)2PO时，可用流程(III)中所示的另一个途径制备。重氮膦酰基乙酸酯(XIII)在乙酸铑(II)存在下，与R1OH反应，后者可为醇或酚，其中的R1的定义同化合物(I)。可参阅下列文献的例子四面体(Tetrahedron)，50，3177(1994)或四面体(Tetrahedron)，48，3991(1992)。式(III)、(VII)和(VIII)的化合物是已知化合物，或者它们可按下列文献中制备已知化合物的类似方法制备有机化学(J.Org.Chem.)，47，757(1982)，杂环(Heterocycles)，22，1211(1984)；四面体(Tetrahedron)，44，443(1988)。式(VI)，(IX)和(XI)化合物是已知的，或者它们可参照下列专著中讨论的、用于已知物的类似方法制备J.March，高等有机化学(AdvancldCrgamcChemistry)，3rdEdition(1985)，WileyInterscience。下列流程(IV)中列出了式(I)化合物中，X代表不同基团时的转化，包括将X为羟基或烷氧基的式(I)化合物转变成X为不同烷氧基或前面已定义的NRsRt部分的转化。流程(IV)其中，在下面要提到任何限制条件下，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和X的定义同式(I)化合物；Rs′是Rs或其被保护的形式；Rt′是Rt或其被保护的形式；当X是烷氧基时R′代表X。式(I)的一种化合物转成另一种式(I)的化合物的转变可用合适的常规方法进行，例如，上面提到的，当X代表羟基或一种烷氧基，转成X代表以上已提过的式子NRsRt或另一种烷氧基时，可按下列方法进行(i)当X是烷氧基时，可用例如氢氧化钾进行碱性水解，得到X为羟基的式(I)化合物。此后，(a)，与HNRs′Rt′反应，其中，Rs′和Rt′的定义如上述，可制备得X代表NRsRt部分的化合物；或者(b)，用R′OH化合物处理，其中R′是需要的烷氧基，可制备X代表烷氧基的式(I)化合物。以后随后任意进行脱保护基；或者(ii)当X是羟基时，使用在(I)中提到的那些类似方法。与式HNRs′Rt′的化合物或式子为R′OH的一化合物反应时，最好在羧基活化之后进行。羧基可用常规的方法活化，例如，通过转成酸酐、酰卤、酰基叠氮或者活泼酯。活泼酯可包括氰甲酯、苯硫酯、对硝基苯酯、对硝基苯硫酯、2，4，6-三氯苯酯、五氯苯酯、五氟苯酯、N-羟邻苯二甲酰亚胺酯、8-羟哌啶酯、N-羟琥珀酰亚胺酯、N-羟苯三唑酯。或者，羧基可用碳化二亚胺，例如N，N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)或1-乙基-3-[3-(二甲氨)丙基]碳化二亚胺盐酸盐(WSC)，在有或无羟基苯并三唑(HOBt)或1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)存在下活化。羧基也可用N，N′-羰基二吡唑、Woodward-K试剂、Castro′s试剂或异噁唑鎓盐活化。活化的羧基可与氨基或醇羟基缩合，反应在碱存在和任一合适的溶剂中进行合适的碱包括有机碱，如三乙胺、三甲胺、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)、吡啶、N，N′-二甲基苯胺、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉、1，5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)、1，5-二氮杂双环[5.4.0]-5-十一碳烯(DBU)、1，5-二氮杂双环[2.2.2]-辛烷(DABCO)。也包括无机碱，如碳酸钾。合适的溶剂包括常规用的溶剂，例如DMF、二甲亚砜(DMSO)、吡啶、氯仿、二氧六环、二氯甲烷、THF、乙酸乙酯、乙腈、N-甲基-吡咯烷酮、六甲基三磷酰胺以及它们的混合物。反应温度可在这类缩合反应采用的常用温度范围内，一般在-40℃到60℃左右，优选的在-20℃到40℃左右。当反应在合适的缩合剂如碳化二亚胺、N，N′-羰二咪唑、Woodward-K试剂、Castro′s试剂等存在下进行时，缩合剂的量最好采用与开始原料等摩尔或约五倍摩尔量。反应在合适的溶剂下进行。它们是卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氯乙烷等、醚、如二氧六环、THF、二甲氧基乙烷等、酮，如丙酮、甲乙酮等、乙腈、乙酸乙酯、DMF、二甲基乙酰胺、DMSO等。优选反应在无水溶剂中，在-10℃到60℃范围内，优选的是约0℃到室温下进行。另一途径当X为O-烷基的式(I)化合物转成另一个X为NRsRt的式(I)化合物时，可用提到的式(I)化合物直接与HNRs′Rt′在有三烷基铝试剂如三甲基铝或三乙基铝存在下反应，反应可按下列文献已知的方法进行四面体(TetrahedronLett.)48，4171(1977)。此外，如果需要的话，脱保护或将X为NRs′Rt′的式(I)化合物转成X为NRsRt的式(I)化合物。以上提到的反应中采用的三烷基铝试剂的量可与原料等摩尔或为原料的5倍摩尔量，优选的是2-3倍摩尔量。反应在合适的溶体，如卤代烃象二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氯乙烷等，以及醚如二氧六环、THF、二甲氧基乙烷等中进行。缩合反应最好是在无水溶体及-20℃到120℃，优选的是在0℃到溶剂回流温度下进行。通式为HNRsRt的胺可按下列专著中教导的有关胺的制备的已知方法合成Houben-Weil，MethodenderOrganischenChemie，VolXI/1(1957)和VolE16d/2(1992)，GeorgThiemeVerlag，Stuttgart。具体讲，当通式HNRsRt中的Rs和Rt之一代表氢，而另一个代表前面已明确的(a)，(b)，(c)，(d)，(e)部分或其特定的例子时，可按下列流程(V)所概述的方法制备流程(V)其中R代表烷基或芳基；Ru和Rv的定义同上；A是一个键或烷基链；R10是氢(在ii中)或卤素(在iii中)R11是烷基；R12是烷基或芳基；L和L1是离去基团，如卤素或甲磺酸酯，Y是卤素、Y1是离去基如卤素；Y1和Y2是离去基如卤素，例如Y1是氯、Y2是溴。有关流程(V)的说明在(i)中酰胺官能团的还原可用已知方法顺利进行，例如，用混合氢化物还原剂如氢化铝锂，按有机合成综述(Org.SynthColl)Vol4,564描述的方法进行。在(ii)中硝基吡啶的还原可用有机化学(J.Org.Chem)，58，4742(1993)中描述的方法顺利进行。在(ii)中羟基-硝基吡啶的烷基化可用有机化学(J.Org.Chem.)55，2964(1990)中描述的方法进行反应。在(iii)中的置换反应，可用HelveticaChemicaActa47(2)，45(1964)中描述的方法顺利进行。在(iv)中酮的还原性氨基化反应可用苄胺进行，得到的亚胺中间体可进一步用已知方法和还原剂，如硼氢化钠或氢化铝锂还原。脱苄基的方法仍可用常规方法，如在Pd/C催化剂存在下，用氢还原。在(v)中腈的还原可经氧化铂的催化氢化顺利进行。在(v)中酰卤NC-A-COY产生二烷基膦酸酯的反应按有机化学(J.Org.Chem.)36，3843(1971)中描述的方法进行。在(vi)中叠氮化物与三苯基磷的反应是在含水的四氢呋喃中进行，参阅文献法国化学会志(Bull.Soc.Chim.Fr)1985，815。在(vi)中叠氮化合物是按流程中所示的，用叠氮化三甲基甲硅烷，按合成(Synthesis)1995，375中描述的方法合成的。在(vi)中Y1-A-Y2化合物与胺的衍生物的反应是在常规的置换反应条件下进行的。在以上反应(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)和(vi)中的底物都是已知的商业上现成可得的化合物。式(I)的化合物或其溶剂化物可从上面提到的方法，按照标准的化学操作获得。式(I)的化合物的盐和/或溶剂化物的制备可用合适的常规方法进行。如果需要，本发明化合物的异构体混合物可用常规方法分离成单一的立体异构体和非对映异构体，例如用光学活性的酸作为拆分的试剂来分离。合适的、用作拆分剂的光学活性酸可见下专著中描述“TopicsinStereochemistry”Vol.6，WileyInterscience，1971，Allinger，N.L.andEliel.W.L.Eds。另一方法是，本发明化合物的任一对映异构体，可用已知构型的光学纯的原料，通过立体专一性合成得到。化合物的绝对构型可用常规方法如X-射线晶体衍射技术测定。某一反应基团或原子的保护可在前面提到的方法中的某一合适阶段进行。合适的保护基包括在特定基团或原子被保护时用的常规的那些基团。保护基的制备和脱除都可用合适的常规的操作，例如羟基，包括二元醇，可以用合适的硅烷化试剂，如二叔丁基、二-三氟甲磺酸硅烷处理，制成甲硅烷基化衍生物进行保护。甲硅烷基可用下列常规方法脱除，如氟化氢，优选的是其与吡啶的复合物形式，并任选地在铝存在下处理；或者用乙酰氯在甲醇中处理。另外，苄氧基可用于保护酚羟基，并可用氯化钯或10％Pd/C作催化剂，经催化氢解除去此保护基。氨基的保护可用任一常规的保护基。例如，氨基与二碳酸二叔丁酯反应，可形成氨基甲酸叔丁酯。通过在酸性条件下水解此酯，如用HCl/二氟乙酸或三氟乙酸/CH2Cl2的水解可使氨基再生。氨基也可保护成苄基衍生物形式。在碱性条件下，苄基卤和适当的胺反应可得苄基衍生物。用Pd/C催化氢解，可除去苄基。吲哚的NH基和类似的基团可用下列任一常规基团保护苯磺酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、甲酰基、乙酰基(以上基团均可用碱性试剂处理除去)、苄基(用Na/液NH3或AlCl3/甲苯除去)、烯丙基(用RhCl3，在酸性条件下除去)、苄氧羰基(用催化氢化或碱处理除去)、三氟乙酰基(用碱或酸处理除去)、叔-丁基-二甲基甲硅烷基(用四丁基氟化铵除去)、2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧甲基(SEM)(用四丁基氟化铵，在乙二胺存在下除去)、甲氧甲基(MOM)或甲氧乙基(MEM)(用混合酸处理除去)。羧基可保护成烷基酯形式，如甲酯。这些酯的制备和脱除均可用常规操作。一种将甲氧羰基转成原羧基的简便方法是用LiOH水溶液处理即可。离去基团或原子是指在反应条件下，它们能从原料中断裂出，从而在某一特定位置促进反应的那些取代基或原子。这类基团的合适例子是卤原子、甲磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基等，另有说明除外。此处提到的化合物的盐、酯、酰胺和溶剂化物，当需要时，可用有关领域中常规方法产生。例如酸加成盐，可用合适的酸处理式(I)化合物获得。羧酸酯可用常规酯化方法制备。例如，烷基酯的制备，可用需要的羧酸与相应的链烷醇，一般在酸性条件下进行。酰胺的制备可用常规的酰胺化方法进行。例如，式子为CONRsRt的酰胺，可用有关的羧酸和式子为HNRsRt的胺反应得到。Rs和Rt的定义同上。另一途径是用含1-6个碳原子的烷基酯如酸的甲酯与上面已提过的胺HNRsRt反应，即可得到需要的酰胺。正如前面提到的，本发明的这些化合物显示了有用的治疗性质因而本发现提供了用作活性治疗物的式(I)化合物或其药物学上能接受的溶剂化物。更具体讲，本发明提供了用于治疗和/或预防骨质疏松和有关的骨质稀少疾病的式(I)化合物或其药物学上能接受的盐或溶剂化物。本发现同样还提供了具有下述用途的式(I)化合物或其药物学上能采用的盐和/或溶剂化物用于治疗肿瘤，特别是肾癌、黑素瘤、结肠癌、肺癌、白血病、病毒性疾病(例如与SemlikiForest病毒，疱疹性口腔炎病毒，新城病病毒，流感A和B病毒，人体免疫缺损病毒有关的病症)、溃疡(如由Helicobacterpylori引起的慢性胃炎、消化道溃疡)；用作在自身免疫疾病和移植术时的免疫抑制剂、用作用于治疗和预防血胆固醇过多和动脉粥样硬化的疾病的降血脂剂；以及用于治疗爱滋病和老年痴呆症。这些化合物同样可考虑用于治疗血管原性的疾病、即由风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病、牛皮癣和实体瘤产生的血管形成的病理情况的病。式(I)化合物，或其药物学上能接受的盐和/或溶剂化物，本身可直接施用，或者优选的，以药物组合物形式给药，其同时含有药物学上可接受的载体。因此，本发明同样提供了包含式(I)化合物，或其药物学能接受的盐或溶剂化物以及它的药物学上能接受的载体的药物组合物。活性化合物或其药物学上能接受的盐和/或溶剂化物通常是以单位剂量形式施用。能有效治疗上文讨论的症状的剂量决定于以下因素活性化合物的效力、选择的药物上可接受的盐或其溶剂化物的特定性质、被治疗的症状的性质和严重程度和哺乳动物的重量。不过单位剂量通常将含0.01到50mg，如1-25mg本发明的化合物。通常，单位剂量是每天一次或多次如1、2、3、4、5或6次给药。比较常见的是每天1-3次或2-4次。这样，对于70千克的成年人的每天总剂量，一般在0.01到250mg，较常见的是1-100mg，如5-70mg，即在约0.0001-3.5mg/kg/天，常见的是0.01-1.5mg/kg/天，如0.05-0.7mg/kg/天范围内。在上面讨论的剂量范围内，本发明化合物都不显示毒性。本发明进一步提供了治疗人和其它哺乳动物骨质疏松及与其有关疾病的方法。此法包括对人或其它哺乳动物施用有效、无毒量的式(I)化合物或其药物学上能接受的溶剂化物。本发明也提供了治疗下述疾病的方法肿瘤，特别是肾癌、黑素瘤、结肠癌、肺癌、白血病、病毒性疾病(如由SemlikiForest、疱疹性口腔炎、新城病、流感A和B病毒、人体免疫缺损(HIV)病毒引起的病症)、溃疡(如由Helicobacterpylori诱发的慢性胃炎、消化道溃疡)、自身免疫疾病和移植术方面病症。还提供了治疗和/或预防人和其它哺乳动物的血胆固醇过多、动脉粥样硬化、爱滋病、早老性痴呆症及如风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病、牛皮癣和实体瘤一类血管生成性疾病的方法。此法包括对人或其它哺乳类动物施用有效、无毒量的式(I)化合物或其药物学上能接受的溶剂化物。在这样的治疗中，活性化合物可以通过任何合适的途径给药，如通过口服、非肠胃的途径或局部给药。使用时，化合物常采用药物学上组合物的形式。组合物中包含了与人或兽医有关的药物载体、稀释液和/或赋形剂。组合物的确切剂型形式自然是决定于给药的途径。可用混合的方式制备组合物，要使它适用于口服、非肠胃的或局部给药。因此，它们可以为以下各种形式片剂、胶囊、口服液剂、粉剂、颗粒状、锭剂、软锭剂、可再构粉剂、可注射或浸入的溶液或悬浮液、栓剂和可经皮肤吸收的某些剂型。优选口服给药的组合物，特别是成型口服组合物，因为它们对于一般使用比较方便。用于口服的片剂和胶囊，通常都以单位剂量形式存在，并且含有下列常规的赋形剂如结合剂、填料、稀释液、成片材料、滑润剂、崩解剂、着色剂、调味剂和润湿剂。可按照本领域中已知的方法将药片包衣。所用的合适填料包括纤维素、甘露醇、乳糖和其它类似的物质。合适的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉的衍生物，如淀粉乙醇酸钠盐。合适的滑润剂有硬脂酸镁。合适的药物学上可接受的润湿剂有十二烷基硫酸钠。这些固体口服的组合物可以通过常规的混合、填充、制片等操作制备。可以用重复混合的操作用于大量填料的情况，使活性化合物充分分散到组合物中。当然，这样的操作在工艺中是常规的方法。口服的液体制剂可以是水或油的悬浮液、溶液、乳浊液、糖浆或酊剂。或者可以干燥产物形式存在，它们在用前与水或其它合适的赋形剂重新配用。这样的液体制剂含有常规的添加物，如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪；乳化剂，如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水性赋形剂(可包括食用油)，例如，杏仁油、精制椰子油、油脂如甘油脂、丙二醇脂或乙醇脂；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、山梨酸。另外还含需要时加的常规的调味剂或着色剂。对于非肠胃的给药情况，制备液体单位剂量形式组合物，它含有本发明中的化合物和无菌赋形剂。根据赋形剂的性质和活性化合物的浓度，化合物可以是悬浮的，也可以是溶解的。非肠胃用溶液通常是溶解化合物在赋形剂中，进行灭菌过滤，然后装入合适的玻璃瓶或安瓿中并封口来制备。比较方便的做法是将佐剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓中剂同时溶于缓中剂中。为增加稳定性，在将组合物灌入玻璃瓶中后可进行冷冻干燥，水可在真空下除去。非胃肠给药的悬浮液大体上用类似以上的方法制备，除了化合物是悬浮而不是溶解于缓冲剂中。此外，在悬浮于无菌的缓冲剂之前，化合物是通过暴露于环氧乙烷下进行灭菌。比较方便的做法是将表面活性剂、润湿剂加入组合物中，以利于有效化合物的均匀分配。对于局部给药，组合物可用经皮软膏或贴剂的形式，这有利于有效化合物的系统释放。它们可以用常规的方法，如用下列标准教科书中讨论的方法制备“Dermatologicalfbrmulations′-B.W.Barry(DrugsandthePharmaceuticalSciences-Dekker)orHarrysCosmeticology(LeonardHillBooks)。本发明同样提供了式(I)化合物或其药物学上能接受的盐或溶剂化物，在制备治疗骨质疏松和与其有关疾病的药物的应用。本发明同样提供了式(I)化合物或其药物学上能接受的盐或溶剂化物。在制备治疗肿瘤，特别是肾癌、黑素瘤、结肠癌、肺癌和白血病、病毒性疾病(如由SemlikiForest、疱疹性口腔炎、新城病、流感A和B、人体免疫缺损(HIV)病毒引起的病症)、溃疡(例如，由Helicobacterpylori诱发的慢性胃炎和消化道溃疡)、自身免疫疾病和移植术中有关病症、以及治疗和/或预防血胆固醇过多和动脉粥样硬化疾病、爱滋病、早老性痴呆症以及诸如风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病、牛皮癣和实体瘤那样的血管原性的疾病的药物方面的应用。当按照本发明的规定给药时，不会有因服用发明中的化合物而产生不能接受的毒性。作为惯例，组合物上常附带有有关医治用法的印刷说明。下面的说明、实施例和药理方法说明了本发明的内容，但无论如何不限于此。制备1吲哚-2-甲醛将溶于无水THF(70ml)中的吲哚-2-甲酸乙酯(9g，47mmol)(杂环(Heterocycles)，1984，22，1211)在N2气下，滴至LiAlH4(2.56g，67.5mmol)在无水THF(150ml)中的冰冷溶液中。混合物在0℃下搅拌45分钟，然后依次加水(2.5ml)、15％NaOH水溶液(2.5ml)和水(75ml)终止反应。混合物通过硅藻土垫板过滤，然后用THF(2×75ml)洗涤。滤液经Na2SO4干燥后在真空下蒸发，得到8.62g无色油状物。将该油溶于二氯甲烷(200ml)中，并加入活性MnO2(20g，0.23mol)。混合物在室温下搅拌12小时后用硅藻土垫板过滤，用温热的丙酮(4×100ml)洗硅藻土垫板，合并滤液并蒸发到干，得到标题化合物6.72g(98.5％)，m.p＝134-137℃。制备2(E)-3-(2-吲哚基)-2-丙烯醛将吲哚-2-甲醛(6.72g，46.3mmol)溶于无水甲苯(450ml)中并与(甲酰甲叉基)三苯基鏻内鎓盐(21.3g，70mmol)反应。反应混合物回流4小时后冷却，并用甲苯(2×500ml)、然后用己烷/乙酸乙酯(3∶1)(2×500ml)为洗脱液经硅胶层析。蒸发溶液。用甲苯重结晶得到的残留物，获得4.96g(62.6％)标题化合物，m.p＝203-204℃。制备3(E)-3-(5-甲氧基-2-吲哚基)-2-丙烯醛将5-甲氧基吲哚-2-甲醛(1.5g，8.5mmol)溶于无水甲苯(30ml)中，然后用(甲酰甲叉基)三苯基鏻内鎓盐(3g，9.8mmol)处理。反应混合物在85℃搅拌5小时后冷却，并经己烷/乙酸乙酯(7∶3)为洗脱液，硅胶层析。溶剂蒸除后得到0.45g(26％)(E)-3-(5-甲氧基-2-吲哚基)-2-丙烯醛，m.p＝145-147℃。制备4(E)-2-乙基-3-(2-吲哚基)-2-丙烯醛将吲哚-2-甲醛(0.5g，3.44mmol)在乙醇(45ml)中的溶液加至KOH片(0.4g，7.1mmol)在水中(5ml)的溶液中。冷却至0℃后，加入丁醛(0.31ml，3.44mmol)。反应混合物在室温搅拌12小时。真空下除去乙醇，水溶液被调pH至5后用乙酸乙酯(3×10ml)提取。合并有机层，用饱和盐水(10ml)洗后用Na2SO4干燥，真空蒸发。残留物用闪柱层析(己烷/乙酸乙酯7∶3)纯化并经异丙醚研磨后得到标题化合物0.3g(44％)。制备5A)(2E)-3-[2-(3-甲基-吲哚基)]-3-苯基-2-丙烯酸乙酯将2-苯甲酰基-3-甲基吲哚(有机化学(J.Org.Chem)，37，3622(1972))(0.6g，2.55mmole)和三苯基(乙氧羰基甲叉基)鏻内鎓盐(2.1g，6mmol)的混合物在封管中150℃加热40小时。冷却后，经硅胶层析分离(EtOAc/己烷2∶8)得到0.2g(25.7％)固体的粗标题化合物，m.p＝125-130℃。B)(2E)-3-[2-(3-甲基-吲哚基)]-3-苯基-2-丙烯醛将DIBAH在己烷(2.5ml，2.5mmol)中的溶液(1M)滴加至粗的(2E)-3-[2-(3-甲基吲哚基)]-3-苯基-2-丙烯酸乙酯(0.2g，0.65mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。反应在N2气和0℃进行。滴加完毕后继续搅拌30分钟，然后将温度升至室温，并加饱和的NH4Cl(10ml)溶液。产生的混合物经硅藻土垫板过滤。将分层后的滤液中的有机层分出，用水洗，Na2SO4干燥、减压除去溶剂后给出油状粗的中间体醇(0.12g)。将此醇溶于CH2Cl2(5ml)中，并加入85％活性MnO2(0.3g，2.93mmole)。混合物在室温搅拌3小时，经硅藻土垫板过滤，滤液在减压下蒸除溶剂后得到黄色油状的标题化合物0.09g(53％)。制备6(Z)-4-氯-2-甲氧基-2-丁烯酸甲酯将63.5g氯乙醛(为50-55％的水溶液)和450mlCHCl3的混合物加热至回流，收集300ml共沸物(H2O-CHCl3)。此操作重复两次。将残留的300ml液体经Na2SO4干燥、过滤、得到澄清桔黄色溶液。在此溶液中加入2-甲氧基-2-(三苯基鏻)-乙酸甲酯溴化物(30g，67.3mmol)，并在室温搅拌下，再滴加二异丙基乙胺(13ml，74.6mmol)，内温升至50℃。二小时后，真空蒸除溶剂，残留物溶于乙醚(500ml)中，用1NHCl、H2O依次洗涤。有机层经Na2SO4干燥，蒸除溶剂，残留物在减压下蒸馏(56-60℃，1mbar)，得到9.56g(86％)标题化合物。制备7(Z)-2-甲氧基-4-二甲膦酰基-2-丁烯酸甲酯将(Z)-4-氯-2-甲氧基-2-丁烯酸甲酯(9.50g，58mmol)和1gKI的混合物室温搅拌，然后滴加亚磷酸三甲酯(10ml，85mmol)，此时内温升至80℃。混合物加热回流4小时，减压蒸馏(0.1mbar，200-210℃)得到8.2g标题化合物(60％)。制备8A)α-氧代-3-(2-硝基-4，5-二氯苯基)-丙酸乙酯在N2气下，经4小时时间，滴加无水乙醇(158ml)和无水乙醚的混合液至金属K(24.5g，0.626g.a)在无水乙醚(245ml)中的悬浮液内。滴加完后的溶液用乙醚(600ml)稀释，然后，在约30分钟内，滴加草酸二乙酯(85.5ml，630mmol)。在以上得到的黄色混合物中，再滴加2-硝基-4，5-二氯甲苯(130g，630mmol)在无水乙醚(225ml)中的溶液，温度是室温，时间1小时。继续搅拌3小时，将得到的暗棕色混合物室温放置二天。过滤收集钾盐，用无水乙醚(200ml)洗、干燥、给出210g暗棕色粉末。将此固体悬浮在水(200ml)和乙酸乙酯(400ml)的混合物中，然后用10％HCl酸化。有机层用食盐水洗，经Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂后得到115.1g(60.1g)标题化合物。其为微棕色固体，m.p＝92-94℃。B)5，6-二氯-2-甲酸乙酯吲哚将α-羰基-3-(3-硝基-4，5-二氯苯基)丙酸乙酯(20g，65.3mmol)和铁粉(32g)在乙醇(125ml)和乙酸(125ml)中的混合物回流2小时，冷却后将混合物真空蒸除溶剂。将得到的固体残留物溶于THF(200ml)中，在硅酸镁载体上层析，用THF(1000ml)洗脱。蒸发收集的部分，得到15.5g(92％)微棕色粉末状标题化合物，m.p.＝215°-218℃。C)5，6-二氯吲哚-2-甲醛从5，6-二氯吲哚-2-羧酸乙酯，按照制备(1)中的方法获得，收率65.4％，m.p＝207-208°。D)3-(5，6-二氯-2-吲哚基)-2-丙烯酸乙酯将14g5，6-二氯吲哚-2-甲醛(65.4mmol)在N2气下溶于650ml甲苯中。在90℃与22.28g(乙氧羰基甲叉基)三苯基鏻盐(65.4mmole)加热40分钟后反应完全。减压蒸除溶剂，用闪柱层析纯化反应混合物(己烷/AcOEt，8∶2)，得到16.23g标题化合物。E)(E)-3-(5，6-二氯-2-吲哚基)-2-丙烯-1-醇在N2气下，将114mlDIBAL(1M己烷溶液，2当量)滴至16.23g(E)-3-(5，6-二氯-2-吲哚基)-丙烯酸乙酯(57.12mmol)的THF(300ml)溶液中(-20℃)。滴加完毕后，在此温度下继续维持1小时，然后加H2O停止反应。混合物升温至室温，用乙醚(200ml)稀释，在硅藻土垫板上过滤后，用300ml乙醚洗该板。暗红色溶液经MgSO4干燥和减压蒸除溶剂后得到13.8g(100％)的标题化合物。F)(E)3-(5，6-二氯-2-吲哚基)-2-丙烯醛将35gMnO2和35gNaCl加至13.8g(E)-3-(5，6-二氯-2-吲哚基)-2-丙烯-1-醇的乙醚(450ml)溶液中。反应混合物在室温搅拌2天，经硅藻土垫板过滤，用Et2O洗此板，溶液经MgSO4干燥得到11.5g(83.8％)标题化合物。制备9A)1-(3-氯-丙酰)-吗啉将3-氯-丙酰氯(5.5ml，0.057mol)的CH2Cl2(15ml)溶液滴加至冰冷却的搅拌中的吗啉(5g，0.057mol)和三乙胺(8ml，0.057mol)的CH2Cl2(5ml)溶液中。在室温下继续搅拌12小时，真空蒸除溶剂后残留物溶于AcOEt(15ml)中。有机层依次用10％HCl(10ml)、饱和NaHCO3(10ml)和食盐水(10ml)洗涤，经Na2SO4干燥和真空蒸除溶剂后，得到标题化合物9.61g(94％)。B)1-[3-[(4-羟丁基)氨基]-丙酰]-吗啉将1-(3-氯丙酰)吗啉(1g，5.63mmol)、4-氨基-1-丁醇(1ml，11.26mmol)和K2CO3(1.94g，14.07mmol)的乙腈(20ml)溶液加热回流12小时。经过滤后，溶剂在真空下除去。粗残留物溶于CH2Cl2(20ml)中，用食盐水(15ml)洗涤。经Na2SO4干燥和减压下蒸除溶剂后，得到1.17g标题化合物(90.2％)。C)1-[3-[(4-羟丁基)氨基]-丙基]-吗啉在N2气下，将1-{3-[(4-羟丁基)-氨基]-丙酰基}吗啉(1.17g，5.08mmol)的THF(10ml)溶液滴加到LiAlH4(0.48g，12.7mmol)的冰冷的无水THF(20ml)溶液中。反应物升温至室温，在N2气下搅拌3小时后，依次加H2O(0.5ml)、15％NaOH水溶液(0.5ml)和水(1.5ml)，终止反应。混合物经硅藻土垫板过滤，然后用Et2O(3×10ml)洗此板。滤液用无水Na2SO4干燥和真空蒸除溶剂后，得到标题化合物0.63g(57.3％)。制备10A)3-[4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基]丙酰胺将2.13g(100mmol)1-(2-嘧啶基)-哌嗪二盐酸盐、1.07g(100mmol)3-氯-丙酰胺、3ml三乙胺和50ml异丙醇的混合物在密封容器中搅拌加热(120℃)过夜。冷却后，溶剂在真空下浓缩，残留物溶于100ml水中，并用NaOH使其呈碱性。混合物用乙酸乙酯充分提取，经MgSO4干燥和真空浓缩。残留物用乙醚研磨后得到结晶标题化合物2g(85％)。1HNMR(CDCl3)δ2.45(t，2H)；2.57(t，4H)；2.69(t，2H)；3.85(t，4H)；5.51(s，宽峰，1H)；6.51(t，1H)；7.96(s，broadband，1H)；8.31(d，2H).B)3-[4-(2-嘧啶基)-哌嗪-1-基]丙胺将2g(85mmol)3-[4-(2-嘧啶基)-哌嗪-1-基]丙酰胺悬浮在20mlTHF中，然后加58mg(170mmol)LiAlH4。混合物在室温下搅拌0.5小时后再回流4小时。加58mlH2O和58ml15％NaOH水溶液停止反应。混合物经Clarcel(起过滤作用)过滤和减压浓缩。粗残留物不需进一步纯化即可用于下一步。实施例1(2Z，4E)-5-(2-吲哚基)-2-甲氧基-2，4-戊二烯酸甲酯方法A.在N2气下，将3-(2-吲哚基)-2-丙烯醛(2.5g，14.6mmol)的无水THF(150ml)溶液与2-甲氧基-2-(三苯基鏻)乙酸甲酯溴化物(Chem.Ber.，97，1713(1964))(6.5g，14.6mmol)和DBU(2.18ml，14.6mmol)反应。反应混合物在50℃搅拌2小时后冷却，用乙醚(100ml)稀释并过滤。滤液依次用10％HCl(50ml)、饱和NaHCO3水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤。经Na2SO4干燥和真空浓缩后，残留物用闪柱层析纯化(己烷/EtOAc7∶3)，得到的固体物经异丙醚研磨后，给出标题化合物2.57g(68.5％)，m.p.＝117-119℃。1H-NMR(丙酮-d6)10.60(brs，1H)；7.52(d，1H)；7.36(dd，1H)；7.19(dd，1H)；7.14(ddd，1H)；7.00(ddd，1H)；6.99(d，1H)；6.89(d，1H)；6.65(d，1H)；3.75(s，3H)；3.74(s，3H).MS(TSP)258(MH)+方法B.将含60％NaH的油状分散物(2.7g，67.5mmol)用戊烷洗涤(2×5ml)，然后悬浮在无水THF(150ml)中(N2气下)。将2-甲氧基-二甲膦酰-乙酸甲酯(4.5g，21.2mmol)溶解于无水THF(50ml)中后滴加至上述溶液中。反应混合物在40℃搅拌45分钟。将3-(2-吲哚基)-2-丙烯醛(2.96g，17mmol)的无水THF(40ml)溶液滴加至前面的混合物。然后，在40℃搅拌25h。加水停止反应，用Et2O(3×100ml)提取。合并的有机层依次用10％HCl(50ml)、饱和NaHCO3水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤。经Na2SO4干燥和减压浓缩后，残留物用闪柱层析纯化(己烷/EtOAc85∶15)并经异丙醚研磨后，得到43mg(1％)与方法A相同的化合物和7mg(0.15％)(2Z，4E)-2-甲氧基-5-(1-甲基-2-吲哚基)-2，4-戊二烯酸甲酯，m.p.＝93-94℃。(2Z，4E)-2-甲氧基-5-(1-甲基-2-吲哚基)-2，4-戊二烯酸甲酯1H-NMR(丙酮-d6)δ7.53(dt，1H)；7.39(dq，1H)；7.27(dd，1H)；7.18(d，1H)；7.17(ddd，1H)；7.03(ddd，1H)；6.94(d，1H)；6.94(s，1H)；3.85(s，3H)；3.79(s，6H).MS(EI，70eV，200mA)271(M+)；239；212.实施例2(2Z，4E)-2-甲氧基-5-(5-甲氧基-2-吲哚基)-2，4-戊二烯酸甲酯将(E)-3-(5-甲氧基-2-吲哚基)-2-丙烯醛(0.45g，2.24mmol)的无水THF溶液10ml滴加到2-甲氧基-亚膦酸二甲酯-乙酸甲酯(0.7g，3.3mmol)和NaH的60％油状分散物(0.22g，5.5mmol)在10ml无水THF的悬浮液中。操作按照实施例1B的方法。反应完全后，用柱层析纯化，得到29mg(4.5％)标题化合物，m.p.＝150°-151℃和25mg(37％)(2Z，4E)-2-甲氧基-5-(5-甲氧基-1-甲基-2-吲哚基)-2，4-戊二烯酸甲酯，m.p.＝160-162℃。(2Z，4E)-2-甲氧基-5-(5-甲氧基-2-吲哚基)-2，4-戊二烯酸甲酯1H-NMR(丙酮-d6)δ10.45(brs，1H)；7.25(d，1H)；7.14(dd，1H)；7.03(d，1H)；6.95(d，1H)；6.87(d，1H)；6.79(dd，1H)；6.59(d，1H)；3.79(s，3H)；3.77(s，3H)；3.74(s，3H).MS(EI，70eV，200mA)287(M+)；255；228.(2Z，4E)-2-甲氧基-5-(5-甲氧基-1-甲基-2-吲哚基)-2，4-戊二烯酸甲酯1H-NMR(丙酮-d6)7.29(d，1H)；7.22(dd，1H)；7.14(d，1H)；7.02(d，1H)；6.93(d，1H)；6.86(s，1H)；6.83(dd，1H)；3.81(s，3H)；3.79(s，3H)；3.78(s，3H)；3.77(s，3H).MS(EI，70eV，200mA)301(M+)；269；242.实施例3(2Z，4E)-4-乙基-5-(2-吲哚基)-2-甲氧基-2，4-戊二烯酸甲酯.将E-2-乙基-3-(2-吲哚基)-2-丙烯醛(0.3g，l.5mmol)和DBU(0.45ml，3mmol)，按照实施例1A的方法，与2-甲氧基-2-(三苯基鏻)乙酸甲酯溴化物(0.67g，1.5mmol)反应。反应给出40mg(9.3％)的标题化合物，m.p.＝93-95℃。1H-NMR(CDCl3)8.08(brs，1H)；7.61(d，1H)；7.36(d，1H)；7.20(ddd，1H)；7.11(ddd，1H)；6.81(s，1H)；6.71(d，1H)；6.67(s，1H)；3.85(s，3H)；3.79(s，3H)；2.80(q，2H)；1.29(t，3H).MS(EI，70eV，200mA)285(M+)；253；226.实施例4(2Z，4E)-5-(5-氯-2-吲哚)-2-甲氧基-2，4-戊二烯酸甲酯按制备1中方法，从5-氯吲哚-2-甲酸乙酯(7.4g，33mmol)开始制备5-氯吲哚-2-甲醛，得到2g黄色固体，m.p.＝208-209℃。将以上醛(1.2g，6.7mmol)与(甲酰基甲叉基)-三苯基鏻内鎓盐(2g，6.7mmol)反应(按照制备2中描述的方法)，得到0.5g黄色粉末的(E)-3-(5-氯-2-吲哚基)-2-丙烯醛，m.p.＝207-209℃。将(E)-3-(5-氯-2-吲哚基)-2-丙烯醛(0.5g，2.4mmol)和DBU(0.75ml，5mmol)，按照实施例1A的方法，与2-甲氧基-2(三苯基鏻)乙酸甲酯溴化物(2.16g，5mmol)反应，得到250mg(47％)标题化合物，m.p.＝166-168℃。1H-NMR(丙酮-d6)10.76(brs，1H)；7.54(d，1H)；7.36(d，1H)；7.21(dd，1H)；7.11(dd，1H)；6.98(d，1H)；6.87(d，1H)；6.65(s，1H)；3.79(s，3H)；3.72(s，3H).MS(EI，70eV，200mA)291(M+)，259，197，59.实施例5(2Z，4E)-5-(4，5-二氯-2-吲哚基)-2-甲氧基-2，4-戊二烯酸甲酯和(2Z，4E)-5-(5，6-二氯-2-吲哚基)-2-甲氧基-2，4-戊二烯酸甲酯A.将3，4-二氯苯肼(25g，117mmol)和丙酮酸乙酯(12.8ml，117mmol)在乙醇(300ml)中反应。过滤后给出30g黄色粉末，m.p.＝108-113℃。此化合物(10g，36.3mmol)在甲苯中(300ml)，在无水对甲苯磺酸(10g，58mmol)存在下回流3小时后环化，得到4，5-二氯吲哚-2-甲酸乙酯和5，6-二氯吲哚-2-甲酸乙酯的混合物4.4g(47％)。B.将以上制备的混合物(4.3g，16.7mmol)，按照制备1中的方法，转成4，5-二氯吲哚-2-甲醛和5，6-二氯吲哚-2-甲醛的混合物2.1g(黄色粉末)。将此混合物(2.1g，10mmol)，按照制备3中描述的方法，与(甲酰甲叉基)-三苯基鏻内鎓盐(3g，10mmol)反应，得到0.9g黄色固体，此为(E)-3-(4，5-二氯-2-吲哚基)-2-丙烯醛和(E)-3-(5，6-二氯-2-吲哚基)-2-丙烯醛的混合物。按照例1A的方法，将以上混合物(0.8g，3.3mmol)和DIPEA(1.13ml，6.6mmol)与2-甲氧基-2-(三苯基鏻)乙酸甲酯溴化物(2.97g，6.6mmol)反应，经柱层分离后，给出20mg纯的4，5-二氯异构体，m.p.＝202-204℃和11mg纯的5，6-二氯异构体，m.p.＝206-208℃。(2Z，4E)-5-(4，5-二氯-2-吲哚基)-2-甲氧基-2，4-戊二烯酸甲酯1H-NMR(CDCl3)8.38(brs，1H)；7.23(d，1H)；7.17(d，1H)；7.01(dd，1H)；6.86(d，1H)；6.78(d，1H)；6.72(d，1H)；3.84(s，3H)；3.83(s，3H).MS(EI，70eV，200mA)325(M+).(2Z，4E)-5-(5，6-二氯-2-吲哚基)-2-甲氧基-2，4-戊二烯酸甲酯1HNMR(丙酮-d6)10.86(brs，1H)；7.73(dd，1H)；7.67(s，1H)；7.51(s，1H)；6.76(d，1H)；6.52(s，1H)；6.24(d，1H)；3.82(s，3H)；3.70(s，3H).MS(EI，70eV，200mA)325(M+).实施例6(2Z，4E)-5-(5，6-二氯-2-吲哚基)-2-甲氧基-2，4-戊二烯酸甲酯。向按制备8所述得到的(E)-3-(5，6-二氯-2-吲哚基)-2-丙烯醛11.5g(47.89mmol)的THF(200ml)溶液中加入23.5g2-甲氧基-2-(三苯基鏻)-乙酸甲酯溴化物(52.7mmol)和7.84mlDBU(52.7mmol)。反应回流1.5h，减压蒸除溶剂，粗产物用闪柱层析(己烷/AcOEt7∶3)纯制，再经异丙醚研磨后，得到14g(89.6％)的标题化合物，m.p.＝205-206℃，与实施例5中得到的产物相同。实施例7(2Z，4E)-5-[2-(3-甲基-吲哚基)]-2-甲氧基-5-苯基-2，4-戊二烯酸甲酯按照实施例1A所述，将90mg(2E)-3-(3-甲基-吲哚基)-3-苯基-2-丙烯醛(0.344mmol)的CH2Cl2溶液，在N2气下，与2-甲氧基-2-(三苯基鏻)-乙酸甲酯溴化物(0.306g，0.69mmol)和DBU(0.103ml，0.69mmol)反应。反应完成后，残留物经硅胶层析(EtOAc/己烷2∶8)，得到30mg(25.1％)的标题化合物(黄色固体)，m.p.＝130-133℃。1H-NMR(丙酮-d6)10.05(brs，1H)；7.53-7.45(m，4H)；7.36-7.29(m，3H)；7.13(d，1H)；7.13(ddd，1H)；7.01(ddd，1H)；6.80(d，1H)；3.75(s，3H)；3.67(s，3H)；1.89(s，3H).MS(EI，70eV，200mA)347(M+)；315；288；273.实施例8(2Z，4E)-5-(1-乙酰基-3-吲哚基)-2-甲氧基-2，4-戊二烯酸甲酯在N2气下，将DBU(1.25ml，8.4mmol)滴加至(Z)-2-甲氧基-4-甲氧膦酰-2-丁烯酸甲酯(2g，8.4mmol)的无水THF(38ml)冰冷溶液中。15分钟后，反应升至室温。30分钟后，在0℃下，加入N-乙酰基吲哚-3-甲醛(1.2g，6.41mmol)的无水THF(13ml)悬浮液。反应回流3小时后，用10％柠檬酸水溶液停止反应，用乙酸乙酯提取。用盐水洗有机层，经Na2SO4干燥和减压蒸除溶剂后，粗产物用闪柱层析(轻石油醚/EtOAc4∶1)纯制，得到30mg标题化合物(1.5％)，m.p.＝107-108℃。1H-NMR(CDCl3)8.47(d，1H)；7.82(dd，1H)；7.60(s，1H)；7.41(ddd，1H)；7.38(ddd，1H)；7.26(dd，1H)；6.92(d，1H)；6.91(d，1H)；3.84(s，3H)；3.83(s，3H)；2.68(s，3H).MS(EI，70eV，200mA)299(M+)；257；225实施例9(2Z，4E)-N-丁基-5-(2-吲哚基)-2-甲氧基-2，4-戊二烯酰胺将三甲基铝在甲苯(0.4ml)中的2M溶液，在室温和N2气下，加到丁胺(0.04ml，0.39mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中。继续搅拌30分钟后，加入(2Z，4E)-5-(2-吲哚基)-2-甲氧基-2，4-戊二烯酸甲酯(0.1g，0.39mmol)。溶液回流5小时。冷却支10℃后，加10％HCl停止反应。分离出的有机层依次用NaHCO3饱和水溶液和H2O洗涤。经Na2SO4干燥和真空浓缩后，固体残留物经异丙醚研磨，得到55mg(47.3％)标题化合物固体，m.p.＝185-186℃。1H-NMR(丙酮-d6)10.54(brs，1H)；7.51(d，1H)；7.41(brs，1H)；7.34(d，1H)；7.16(dd，1H)；7.10(ddd，1H)；7.00(ddd，1H)；6.89(d，1H)；6.79(d，1H)；6.61(s，1H)；3.79(s，3H)；3.30(dt，2H)；1.59-1.49(m，2H)；1.42-1.30(m，2H)；0.91(t，3H).MS(EI，70eV，200mA)298(M+)；266；198；57.实施例10(2Z，4E)-N-苄基-5-(2-吲哚基)-2-甲氧基-2，4-戊二烯酰胺此化合物是从(2Z，4E)-5-(吲哚基)-2-甲氧基-2，4-戊二烯酸酯(0.1g，0.39mmol)、苄胺(0.043ml，0.39mmol)和三甲基铝在甲苯(0.4ml，0.8mmol)中的2M溶液，按照实施例9中同样的方法制备的。经异丙醇结晶后，得到42mg(32.4％)标题化合物，m.p.＝204-205℃。1H-NMR(丙酮-d6)10.55(brs，1H)；7.94(brt，1H)；7.51(d，1H)；7.38-7.21(m，6H)；7.18(dd，1H)；7.11(ddd，1H)；6.99(ddd，1H)；6.91(d，1H)；6.85(d，1H)；6.61(s，1H)；4.50(d，2H)；3.79(s，3H)。MS(EI，70eV，200mA)332(M+)；300；198；91.实施例11(2Z，4E)-5-(2-吲哚基)-2-甲氧基-2，4-戊二烯酸将(2Z，4E)-5-(2-吲哚基)-2-甲氧基-2，4-戊二烯酸甲酯(0.3g，1.17mmol)加至KOH(0.26g，4.7mmol)的甲醇(13ml)溶液中。溶液于氮气氛下在50℃加热1小时。真空除去溶剂后，残留物溶于H2O(20ml)中，用异丙醚洗涤。将水层用10％HCl调至pH5，然后用乙酸乙酯提取。有机层用水洗、Na2SO4干燥，在减压下蒸除溶剂后，并经异丙醚研磨，得到0.15g(52.7％)标题化合物固体，m.p.＝189-190℃。1H-NMR(丙酮-d6)10.60(brs，1H)；7.53(d，1H)；7.36(dd，1H)；7.20(dd，1H)；7.03(ddd，1H)；7.00(ddd，1H)；6.99(d，1H)；6.92(d，1H)；6.65(d，1H)；3.75(s，3H).MS(EI，70eV，200mA)243(M+)；211；198.实施例12(2Z，4E)-N，N-二乙基-5-(2-吲哚基)-2-甲氧基-2，4-戊二烯酰胺在0℃下，将DCC(0.093g，0.45mmol)加至(2Z，4E)-5-(2-吲哚基)-2-甲氧基-2，4-戊二烯酸(0.1g，0.41mmol)、二乙胺(0.042ml，0.41mmol)和1-羟基苯并三唑(55mg，0.41mmol)的DMF/THF1∶1(50ml)的溶液中。得到的溶液在室温搅拌48小时。减压蒸除溶剂，残留物溶于CH2Cl2中，依次用10％HCl、NaHCO3的饱和溶液和水洗。经干燥和减压浓缩后，粗产物用柱层析纯制(EtOAc/己烷4∶6)，并经异丙醚研磨后，得到21mg(17.2％)标题化合物。其为微黄色固体，m.p.＝141-143℃。1H-NMR(丙酮-d6)10.45(brs，1H)；7.49(d，1H)；7.32(dd，1H)；7.11(dd，1H)；7.08(ddd，1H)；6.98(ddd，1H)；6.66(d，1H)；6.49(d，1H)；5.74(dd，1H)；3.65(s，3H)；3.45(q，4H)；1.20(t，6H).MS(EI，70eV，200mA)298(M+)；266.实施例13-104以下实施例按上面所描述的方法制备实施例58(2Z，4E)-5-(5，6-二氯-2-吲哚基)-2-甲氧基-2，4-戊二烯酸3-(二乙氨基)丙酯(2Z，4E)-5-(5，6-二氯-2-吲哚基)-2-甲氧基-2，4-戊二烯酸(0.5g，1.6mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.22g，1.6mmol)，3-二乙氨-1-丙醇(0.23g，1.76mmol)和1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(0.31g，1.6mmol)在50mlCH2Cl2中的混合物被回流1.5h。冷却后，反应混合物用水洗。经MgSO4干燥和真空浓缩。残留物用闪柱层析(CH2Cl2/MeOH9∶1)纯化，并经异丙醚/戊烷混合物重结晶后给出0.15g(25％)黄色结晶标题化合物。m.p.＝98℃。1H-NMR(DMSO-d6)0.95(t，6H)；1.76(m，2H)；2.45(m，6H)；3.73(s，3H)；4.20(t，2H)；6.63(s，1H)；6.88(d，1H)；6.99(s，1H)；7.21(dd，1H)；7.53(s，1H)；7.77(s，1H)；11.82(s，宽峰，1H)另外一些实施例(a)以下化合物按本文公开的方法制备</tables>在以上制备例和实施例中所用的缩写Celite硅藻土注册商标名称DMF二甲基甲酰胺EI电子轰击AcOEt乙酸乙酯FABPOS快速原子轰击/正离子检测MS质谱THF四氢呋喃TSP热喷雾生物学试验背景.已知电致H+-腺苷三磷酸酶(ATPase)通过贴附于骨上，被极化到破骨细胞-骨界面上，此泵可使大量质子被运入吸收微环境去影响骨矿物质的代谢以及造成胶原酶所需酸性pH而降解骨细胞基质。破骨细胞质子泵的空泡性质最初被Blair[H.C.Blair等人科学(Science)，245，855(1989)]观察到，以后又被Bekker[P.J.Bekker等人J.BoneMin.Res.，5，569(1990)]和Vnnen[K.K.Vnnen等人细胞生物学杂志(J.CellBiol.)，111，1305(1990)]确认，他们根据鸡破骨细胞制备的起擢的膜片(由缺钙生蛋的母鸡骨髓取得的)，结果细胞膜空泡的酸性使ATP反应，它容易地通过测量吖啶橙[一种聚集在酸性空泡(acidiccompartments)的弱碱]的荧光淬灭而观察到。生物化学方式证明，破骨细胞质子泵属于空泡样-腺苷三磷酸酶，因为质子的运输可被N-乙基马来酰亚胺(NEM)，巯基(Sulphydry1)试剂以及被空泡H+-ATP酶选择性抑制剂(bafilomycinA1)所抑制[J.E.Bowman等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，85，7972(1988)]，但，它不能被G毒毛旋花苷，Na+/K+-ATP酶的抑制剂，原钒酸钠，p-ATP酶的抑制剂所抑制，也不被H+/K+-ATP酶抑制剂，奥拉美唑或SCH28080所抑制[J.P.Mattson等人，ActaPhysiol.Scand.，146，253(1992)]。同时亦知道，空泡ATP酶的特异抑制剂bafilomycinA1能抑制骨对培养的破骨细胞吸收作用[K.Sundquist等人，生物化学&生物物理研究通讯(Biochem.Biophys.Res.commun.)168，309-313(1990)]。在细胞膜空泡中v-ATP酶质子运输的抑制作用由缺钙生蛋的母鸡制备的粗骨微粒体。空泡膜是从生蛋母鸡的胫骨和股骨的骨髓中制备，此时的鸡至少已经饥饿了至少15天钙，骨片用24刀片粉碎，并悬浮在40毫升分离培养基中(0.24M蔗糖，50mMKCl，10mMHepes，1mMEGTA，2mM二硫苏糖醇，pH7.4)，通过100μm网眼大小的尼龙网，整个过程在4℃完成。在含有40ml分离培养基中的Potter(20沲)中匀浆后，6500g最大离心20分钟，弃去线粒线和溶酶体，上清液再用100,000g最大离心1小时，将小片收集到1毫升分离培养基中，分成每份200μl等份部分，立刻用液氮冷冻并在-80℃保存，蛋白含量用Braford的生物红比色试剂盒测定[M.Bradford.Anal.Biochem.，72，248(1976)]。质子运输试验用5-10微升膜制剂。破骨细胞膜的纯化。1毫升上面所制的粗制微粒体空泡膜制剂施加到由含15％，30％，45％(w/w)蔗糖的分离培养基组成的3.5ml蔗糖阶式梯度溶液的顶部，以280,000g最大离心2小时(SW41Tirotor)，离心后，收集30-45％蔗糖界面，在分离培养基稀释大约20倍，再于100,000g最大离心1小时(SW28rotor)，沉淀用1毫升分离培养基再悬浮，等分，在液氮冷冻并在使用前于-80℃中贮存。用空泡膜作质子运输的半定量试验，其法是5-20微升的空泡膜制剂加到1毫升缓冲液中(含0.2M蔗糖，50mMKCl，10mMHepespH7.4，1mMATP.Na2，1mMCDTA，5微升缬氨霉素，4μM吖啶橙)，反应在加入5mMMgSO4时被启动，试验是测定吖啶橙荧光淬灭(激发490nm；发射530nm)的初始斜率，结果以二个对照样品的平均值的百分数表示。bafilomycin-致敏的ATP酶活性的抑制作用。试验是在96孔板中在有或没有bafilomycinA1情况下，测定纯化空泡膜制剂在37℃保温30分钟所释放的无机磷酸盐(Pi)量，在反应介质中含1mMATP，10mMHEPES-TrispH8，50mMKCl，5μM缬氨霉素，5μM尼日利亚菌素，1mMCDTA-Tris，100μM钼酸铵，0.2M蔗糖及膜制剂(20μg蛋白/毫升)，反应由MgSO4启动(8孔取样器)，30分钟后，加入4倍体积孔雀绿试剂(96孔取样器)终止反应[孔雀绿试剂按chan法制备分析生物化学(Anal.Biochem)，157，375(1986)]，2分钟后，利用微量滴定板计数器在650nm测量吸收值，结果以μmol(Pi)×mg蛋白-1×小时1表示，每份试验以三个平行样的平均值±标准误差表示。药理学试验数据鸡破骨细胞中Bafilomycm-致敏ATP酶活性抑制作用</tables>骨吸收的抑制作用体外试验1)骨吸收作用试验如文献所述(T.J.Chambers等人，Endocrinology，1985，116，234)，简单地说，破骨细胞由新生大鼠的长骨机械地被剪下，放入Hepes-缓冲的199培养液(Flow，UK)中，悬浮液用滴管搅拌，较大的片段允许沉淀30秒，然后将细胞加到含有骨片的多孔盘的二孔中(每孔为12mm2)，骨片在37℃保温15分钟后被移走，用199培养液冲洗，并安置于96孔板的每孔中，用含10％胎牛血清的Hanks-缓冲的MEM培养液，总体积为2毫升在含有与不含有药物的情况下，保温24小时，破骨细胞数和骨的吸收用共聚焦激光扫描显微镜术(CLSM)定量，骨片用含2％戊二醛的0.2M二甲胂酸缓冲液固定，每片骨片上的破骨细胞用耐酸的磷酸酯酶的酒石酸盐染色，计数较大的，多核染红色的细胞数，其后，骨片浸入10％次氯酸钠的溶液中60分钟，移去细胞，用蒸馏水冲洗，骨片喷金复盖，然后用共聚焦激光扫描显微镜术测试每一骨片整个表面。仪器记录破骨细胞凹陷数和大小，骨吸收的平面面积和体积，结果以每个破骨细胞平均凹陷数，平均面积或平均体积表示。2)甲状旁腺素刺激预标记胚胎大鼠长骨释放45Ca+2的抑制作用，此试验根据Raisz所述(J.Clin.Invest，44103-116，1965)。交配时间为18天的Sprague-Dawley妊娠大鼠，皮下注射200毫居里45CaCl2，一天以后，胎儿在无菌条件下移走，剪去桡骨和尺骨邻近的软组织和软骨，这些骨在含有1毫克/毫升牛血清白蛋白的BGT介质中37℃培养24小时，这些骨移入含有受试化合物(0.1-50μM)的新鲜介质中，在加和不加甲状旁腺素PTH(12nM)情况下，继续保温48小时，收集培养液和提取骨，用闪烁计数器测量释放钙的平均百分数，结果以加药组释放钙量与单独甲状旁腺素培养的培养基中释放钙量之比的百分抑制率表示。体内试验类维生素A诱导高血钙症的预防。所用方法如Trechsel等人所述(J.Clin.Invest.801679-1686，1987)。简单地说，体重160-200克雄性Sprague-Dawley大鼠(每组10只)，行甲状腺甲状旁腺切除术，每天皮下注射类维生素ARo13-6298，30微克，连续三天，在发现血清钙增至4-5毫克/毫升时，为抑制此效应，大鼠用受试化合物0.1-100毫克/公斤体重，静脉或腹腔注射，同时作空白赋形剂对照组处理，处理前和最后一次注射后一天，按上所述测定血钙，结果以加药组与空白赋形剂组之比的百分抑制率表示。卵巢切除术和固定术诱导的骨质疏松而引起的骨损失预防。方法如Hayashi等人所述(Bone1025-28，1989)，实验分七组，每组10只Spragul-Dawley大鼠，体重200克，右后坐骨神经切除加卵巢切除术，另一组为假手术。手术后6至12周小粱骨损失达到稳定状态。所有手术动物接受受试化合物(0.1-100毫克/公斤体重，p.o.u.i.d)和空白赋形剂为对照的处理，时间以六周为治疗期，治疗期结束，杀死动物，取胫骨和后股骨，测定胫骨的湿重和干重以及骨密度(置换水)。骨灰重量(总重量，钙，磷含量)，股骨用10％福尔马林固定，并用5％甲酸胱矿物质，额骨的中干和干骺末端切面的纵向切片用苏木精和伊红染色，组织形态学测定的评价用半自动的影像分析仪进行(Immagini&Computer，Milan.Italy)，所有的实验动物都测定干骺末端的次级骨松质中小粱骨面积(为骺生长坪1mm至靠近中干约4mm的小粱骨，总面积5mm2)的百分数和小粱的数(按Parfitt等人，J.BoneMin，Res.，2595，1987)，对中干，要测定髓质，皮质(CA)和总(TA)交错面积，并计算皮质指数(CI)，CI＝CA/TA。成年大鼠卵巢切除后骨损失的预防。所用方法按Wronsky等人所述[J.BoneMin.Res.，6，387(1991)]，外科手术后发生的骨损失，习惯是指网状骨质。常用双发射X-射线吸收仪(DEXA)测定长骨的骨矿物密度(BMD)以及用HPLC测定尿中骨胶原降解产物的水平，如交联的残留物吡啶啉(PYD)，脱氧的吡啶啉(DPD)和赖氨酸糖苷即半乳糖羟基赖氨酸(GHYL)和葡萄糖-半乳糖羟基赖氨酸(GGHYL)。大约90天体重200-250克雌性Sprague-Dawley老年大鼠7-10只为一组，大鼠用戊比妥钠麻醉(35毫克/公斤体重，静脉)，剖腹并摘除双侧卵巢，伤口适当消毒和缝合，并设假手术组，四周为实验期。手术动物接受受试化合物[溶在适当溶剂]，剂量为0.1-100mg/公斤体重，p.o.u.i.d或仅接受赋形剂。外科手术前收集24小时尿样，手术后2、4、8、11、15、18、22天收集24小时尿样，以便测定PYD，DPD，GHYL，GGHYL含量，尿样应等分并于-20℃冷冻保存，直到HPLC分析。实验前和结束后体内试验，用轻度麻醉动物时测定左侧股骨端，近端胫骨，骨干骺端矿物质密度。结果以预防组动物与赋形剂处理组动物之比的百分数表示。其它治疗用途此处提及的本发明化合物活性的其它治疗用途，可按下例方法测定1.抗癌活性按已公开的国际专利申请，公开号93/18652中公开的方法测定，用于筛选部分的实验细节详见M.R.Boyed等人的文献录目，NCI临床前抗癌药筛选地位肿瘤学的原理和实验，3，Issue10，Oct.1989，Lippincott。2.抗病毒活性试验。用H.Ochiai等人报道的体外试验方法，抗病毒研究(AntiviralResearch)，27，425-430(1995)，或C.Serra等人，药物研究(Pharmacol.Res.)，29，359(1994)，抗HIV活性可按文献中所报道的方法测定，例如，S.Velásquez等人，J.Med.Chem.，38，1641-1649(1995)。3.抗溃疡病活性可按文献中所报道的方法体内评估如C.J.Pfeiffer所述，消化的溃疡，C.J.Pfeiffer编辑，MunksgaardPubl.，Copenaghen，1971，如E.Papini等人所述，FEMS.Microbiol.Lett.，113，155-160(1993)描述了幽门螺旋菌诱导空泡形成抑制的体外试验。4.治疗阿尔茨海默病的效用，如J.Knops等人报导的[J.Biol.Chem.，270，2419-2422(1995)]amiloyd-β产生的抑制作用的体外模型测定。或用D.Games等人报导的，转基因小鼠模型过度表达人APP，Nature，273，523-527(1995)的体内模型测定。5.免疫抑制活性可用如M.-K.Hu等人报导的方法评估[J.Med.Chem.，38，4164-4170(1995)]。6.抗高血脂活性可用文献中报道的方法，如E.A.L.Biessen等人报导的试验方法评估，J.Med.Chem.，38，1846-1852(1995)。抗动脉粥样硬化活性利用动脉粥样硬化的动物模型评估如R.J.Lee等人报导的免动脉粥样硬化模型，J.Pharm.Exp.Ther.，184，105-112(1973)。7.血管生成抑制剂的活性用文献中的报道的方法，如T.Ishii等人报导的方法评估，J.Anibiot.，48，12(1995)。权利要求1.式(I)化合物或其盐或溶剂化物其中，或者(i)Ra代表基团R5，R5是氢、烷基或任意取代的芳基；并且Rb代表式(a)部分(a)其中，X代表羟基或烷氧基，而后者中的烷基可以是取代或未取代的，或者X代表NRsRt，其中Rs和Rt各自独立地代表氢、烷基、取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂环基或任意取代的杂环烷基，或者Rs和Rt一起形成杂环基；R1代表烷基或取代或未取代的芳基；R2、R3和R4各自独立地代表氢、烷基、芳基或取代的芳基；或者(ii)Ra代表上述式(a)部分；而Rb代表上述的R5；R6和R7各自独立地代表氢、羟基、氨基、烷氧基、任意取代的芳氧基，任意取代的苄氧基、烷基氨基和二烷基氨基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、烷基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基，或者R6和R7一起形成亚甲二氧基、羰二氧基或羰二氨基；R8代表氢、羟基、烷酰基、烷基、氨基烷基、羟基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨甲酰基或氨基磺酰基。2.权利要求1的化合物，其中Ra代表R5而Rb代表式(a)部分。3.权利要求1或2的化合物，其中R1代表烷基或取代或未取代的苯基。4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2、R3和R4各自独立地代表氢、烷基或苯基。5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R6和R7各自独立地代表氢、羟基、氨基、烷氧基、任意取代的苯氧基、任意取代的苄氧基、烷基氨基，二烷基氨基、卤素、三氟甲基、硝基、烷基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、或R6和R7一起形成亚甲二氧基、羰基二氧基或羰基二氨基。6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R8是氢、甲基或叔丁氧羰甲基。7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中X代表NRsRt。8.权利要求7的化合物，其中Rs和Rt各自独立地代表氢，烷基，取代的烷基，任意取代的烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂环基或任意取代的杂环烷基，或者Rs和Rt一起形成杂环基。9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中，Rt是氢。10.权利要求1-8中任一项的化合物，其中，Rs或Rt代表下述式(a)、(b)、(c)、(d)和(e)部分其中，A代表烷基、A1是烷基、Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自独立地代表氢、烷基或芳基；Ru和Rv的定义同上。11.权利要求1的化合物，它们选自本发明所公开的实施例的化合物；或其盐或其溶剂化物。12.制备式(I)化合物或其盐，或其溶剂化物的方法，该方法包括(a)对于式(I)化合物，其中Ra代表氢、烷基或任意取代的芳基，Rb代表以上定义的式(a)的情况下，可将式(II)化合物与能将式部分转化成上述式(a)部分的试剂反应，其中R2，R3，R4，R6，R7和R8的定义同式(I)；或者(b)对于式(I)化合物，其中Ra代表上述式(a)部分，而Rb代表氢、烷基或任意取代的芳基的情况下，可将式(III)化合物其中R4、R6、R7和R8的定义同式(I)，与式(IV)化合物反应其中，R1，R2，R3和X的定义同式(I)化合物，而R9是C1-4烷基；此后，当需要时，进行下列一步或多步反应(i)将一种式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物；(ii)除去任何保护基；(iii)制备如此形成的化合物的盐或溶剂化物。13.用作活性治疗物质的式(I)化合物及其药学上能接受的溶剂化物。14.用于治疗和/或预防骨质疏松和有关的骨质稀少疾病的式(I)化合物或其药学上能接受的盐和/或其药学上可接受的溶剂化物。15.具有以下疗效的式(I)化合物或其药学上能接受的盐和/或溶剂化物治疗肿瘤、溃疡；在自身免疫疾病和移植术时用作免疫抑制剂；作为降血脂剂，用于治疗和/或预防血胆固醇过多和动脉粥样硬化疾病；用于治疗爱滋病和早老性痴呆症及治疗血管原性疾病。16.治疗人和非人哺乳动物的骨质疏松和有关的骨质稀少疾病的方法该方法包括对需要这种治疗的人或非人哺乳动物施用有效、无毒量式(I)化合物或其药学上能接受的溶剂化物。17.对人和非人哺乳动物治疗肿瘤、溃疡；作为免疫抑制剂治疗自身免疫疾病和移植术；作为降血脂剂治疗和/或预防血胆固醇过多和动脉粥样硬化疾病；治疗爱滋病和早老性痴呆病和血管原性疾病的方法，该方法包括对需要这种治疗的人或非人哺乳动物施用有效、无毒量的式(I)化合物或其药学上能接受的溶剂化物。18.式(I)化合物或其药物上能接受的盐或药学上能接受的溶剂化物在制备治疗骨质疏松及有关的骨质稀少疾病的药物方面的应用。19.式(I)化合物或其药物上能接受的盐或药物上能接受的溶剂化物在制备具有下述用途的药物方面的应用治疗肿瘤、溃疡；在自身免疫疾病和移植术时作为免疫抑制剂；作为降血脂剂治疗和/或预防血胆固醇过多和动脉粥样硬化疾病；治疗爱滋病和早老性痴呆症以及治疗血管原性疾病。20.一种药物组合物，包括式(I)化合物，或其药学上能接受的盐，或其药学上能接受的溶剂化物，以及可药用载体。全文摘要本发明提供了式(Ⅰ)化合物,或其盐、或其溶剂化物,其中(i)R文档编号C07D209/00GK1177957SQ96192392公开日1998年4月1日申请日期1996年1月8日优先权日1996年1月8日发明者C·法里那,S·加利尔迪,C·帕里尼,M·皮扎,G·M·M·G·拿德勒尔,M·J·－M·莫尔瓦恩申请人:史密丝克莱恩比彻姆股份公司