专利名称：含有酸性基团的药物活性物质盐类的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有酸性基团的药物活性物质的盐类的制备方法。
EP-A 238 240公开了一种制备方法，它是将带酸性结构的杀虫剂活性物质在一挤出机中持续地与一种布朗斯台德碱进行反应，产生了此活性物质的盐类产物。所提及的碱有碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、氨及胺类。
然而，用这些已知方法制备的产物仍然具有从环境空气中吸湿并结块和潮解的强列趋势。实际上，这就会导致这些产物在敞开的容器中，其质量会不断地降低，尤其是流动性降低。
本发明的一个目的是提供一种带有酸性基团的药物活性物质的盐类制备方法，所得产物克服了上述这些缺陷。
本发明的这个目的可通过一个制备方法来实现，即将酸与碱在熔融状态下反应制备具有酸性基团的药物活性物质的盐，其中所述的酸与至少化学计量量的碱在挤出机中反应。
本发明使用的作为药物活性物的化合物带有酸性基团，优选羧酸或磺酸。
本发明的制备方法，优选用于制备的是水杨酸衍生物的盐，例如乙酰水杨酸的盐，或芳基羧酸，例如双氯芬酸、甲苯酰吡酸(tolmetidin，原文如此)或佐美酸的盐；羧酸中更优选芳基丙基羧酸衍生物，例如布洛芬、萘普生、苯氧苯丙酸、氟比洛芬或酮洛芬，或芳基乙酸衍生物，例如双氯芬酸或吲哚乙酸和茚基乙酸衍生物，例如消炎痛或舒林酸；磺酸衍生物，例如安乃近也是适合的。
还可使用活性物质的混合物。
对于有旋光活性的酸也可以使用其外消旋体代替。
还可以将羧酸与其他活性物质，例如咖啡因或可待因结合。
特别适宜的碱是碱性α-氨基羧酸，尤其优选赖氨酸。很显然，作为碱的α-氨基羧酸肯定是不被包含在“含酸性基团的药物活性物质”的概念中。
适宜的碱也可是碱金属或碱土金属的碱。
优选的碱金属碱和碱土金属碱可以是乙酸盐(它可在反应中提供游离乙酸)，及甲酸盐(它可分解得到水和一氧化碳)，尤其是碱土金属的碳酸盐和碳酸氢盐(可产生二氧化碳)，以及尤其是碱金属的上述盐，例如乙酸钠、乙酸钾、甲酸钠、甲酸钾，优选碳酸钠，碳酸氢钠和碳酸氢钾，尤其优选碳酸钾。同时也适用上述碱金属碱和碱土金属碱的混合物。
本发明所述碱的用量以酸为基础至少为化学计量量，优选过量，特别是过量1-40mol％，尤其优选过量2-30mol％。
尽管可以用少于化学计量量的本发明所述的碱制备产品，但产物通常是油状的，其稠度的变化是显著的，而使用化学计量、尤其是过量的本发明所述的碱，所得产物是具有一种良好流动性以及贮存稳定性的颗粒结构，同时该产物易溶于水和在水中可快速溶解。
反应起始物中存在的和/或反应中产生的挥发性物质例如水，二氧化碳等，常常在反应过程中逸出，若挤出机中产物的排出温度足够高也会导致逸出。
然而，挤出机中的反应也可在夹带剂的存在下进行，其作用是帮助水份逸出。
适宜的共沸物有环己烷，甲苯，石油醚，及优选低分子量醇，尤其是C1-C7的链烷醇，C1-C7的链烷二醇，更优选伯、仲、叔醇、例如，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇类，己醇类，庚醇类，和其混合物。
本发明所述方法的一个优选具体实施例是，将熔融态的羧酸与挤出机中的本发明所述固体碱密切混合进行混合反应，或将固体酸加入挤出机中，在挤出机中熔融并与本发明所述固体碱反应。
本发明所述碱也可溶解或悬浮在夹带剂中使用。
固体反应起始物可以以糊状、溶液或在溶剂中的悬浮液等状态加入至挤出机中。所选溶剂必须确保在制备本发明所述的压出产物过程中的挥发作用。上述夹带剂优选用作溶剂。
反应起始物在反应前依据其物理性质可进行初步混合。液相和固体产物的初步混合，例如可有利于固体物预先润湿。这就使反应起始物具有更好的流动性。
当流动问题在初步混合时很突出时，可使用流动改进剂或防粘剂，例如，碳酸钙、磷酸三钙、胶体硅胶、微晶纤维素、淀粉、糖醇和/或滑石，也可向混合物中加染料。
另外，在处理起始混合物时还可借助机械辅助，如振动器和搅拌器。
挤出机的类型在本发明中是不重要的。单螺杆机、反向旋转及同向旋转螺杆机、啮合螺杆机、及多螺杆挤出机等都适用。这些设备对技术人员是公知的，无需进一步阐述(例如，EP-A238240)。
优选挤出机是同向、啮合螺杆机，尤其优选双螺杆挤出机。
若起始物和/或产物有吸湿性或反应活性，反应前宜将挤出机中充入惰性气体，如氮气或二氧化碳。
挤出机中的反应及挤出物的后继干燥在常压下进行，或在减压、高压下进行，反应温度范围为0-250℃，尤其是反应温度在60-150℃之间。反应时间在1-5分钟范围之内。
由于反应温度的不同，挤出机内得到的反应产物可是颗粒状的形态或一种塑性组份，它可以以常规方式被挤压出来。
优选的过程应使颗粒的平均直径在0.1-5cm之间，优选0.1-3cm。
当挥发性物质仍与本发明所述的挤出物粘着在一起时，可以用常规方法(干燥)来分离挥发物。
以本发明所述方法产生的挤出物适宜于直接压片、制粒或成丸，也可用常规的药用辅料制备成熔融态挤出物。
制备实施例挤出物用同向啮合双螺杆挤出机(ZSK 30，来自Werner & Pfleiderer，Stuttgart，德国)来制备，此挤出机由8个隔间式区组成且可分别地加热和冷却。这些区此后描述为“第1区”，“第2区”等。反应物从第1区加入及从第8区挤出。在整个实验过程中，第1区用水冷却(出口水温为38℃)。第2区在80℃下操作，第3、4区为128℃。此外第4区的顶端开口使反应中形成的二氧化碳和水汽逸出。第5、6、7、8区用水冷却，出口水温分别为28℃，21℃，21℃，20℃。
实施例1制备布洛芳外消旋体的钠盐利用带式称物机(belt wagons，原文如此)，每小时向挤出机第1区中加入484g(3.5mol)的碳酸钠和1238g(6mol)的布洛芳，称物机的螺杆转速为36转/分，挤出机运转40小时，布洛芳在本实验中完全转化成钠盐。
用此法得到的挤出物由粗颗粒的粒子组成，它易于溶于水。
200mg的挤出物(粒度为0.5-2mm)置于USPXXII的浆状搅拌装置上，测定活性物质的释量，活性物质在30内全部释放出，形成一澄清溶液。
权利要求
1.一种通过羧酸与碱在熔融状态下反应制备含酸性基团的药物活性物质的盐的方法，其中酸与至少化学计量量的碱在挤出机中反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其中碱为碱性氨基酸。
3.根据权利要求2所述的方法，其中的碱为赖氨酸。
4.根据权利要求1所述的方法，其中碱为碱金属碱或碱土金属碱。
5.根据权利要求4所述的方法，其中使用在反应条件下部分或全部分解形成挥发性物质的碱金属碱或碱土金属碱。
6.根据权利要求5所述的方法，其中使用碱金属或碱土金属的碳酸盐。
全文摘要
带酸性基团的药物活性物质盐类的制备方法,该方法是将羧酸在熔融状态下与至少化学计量量的碱在挤出机中进行反应。
文档编号C07C229/26GK1172643SQ9711555
公开日1998年2月11日 申请日期1997年6月19日 优先权日1996年6月20日
发明者J·布里坦巴克, J·罗森伯格, J·尼曼, J·泽德勒, D·希蒙, R·狄纳 申请人:巴斯福股份公司