专利名称：制备乙醛酸酯或其水合物的方法
乙醛酸酯，例如乙醛酸乙酯、乙醛酸甲酯、乙醛酸苄酯或乙醛酸L-(-)酯是有机化学中的一类重要试剂，因为α-氧代酯基是一个高活性基团，可参与数种反应。例如，乙醛酸L-(-)酯(MGH)对于不对称合成、手性乙缩醛合成、氧硫杂环己烷合成、链烯烃和硝基烷的立构控制加成反应或格林那达反应来说都是一种重要的C2结构单元。
由相应的马来酸二酯和富马酸二酯通过两步臭氧分解和还原工艺制备乙醛酸酯的方法可从现有文献资料得知。
例如，按照《有机化学杂志》1982年47期891-892页的内容，乙醛酸乙酯、甲酯或苄酯可通过将相应的马来酸二酯于二氯甲烷中进行臭氧分解反应，然后将臭氧化物用甲硫醚还原，随后进行蒸馏的方法获得。
WO96/22960也描述了两步法制备乙醛酸酯作为二羟基乙酸酯中间体的方法，第一步是将马来酸二酯或富马酸二酯于卤代烃或羧酸酯中进行臭氧处理，优选有低级脂族醇存在，第二步是将得到的臭氧分解产物用二烷基硫醚还原或是用氢气进行催化加氢反应，得到乙醛酸酯。
但是，先有方法的缺点是臭氧分解步骤之后存在含过氧化物的臭氧分解产物，必须在第二步中通过催化加氢方法或在二烷基硫醚或芳基硫醚、三烷基膦存在下进行还原，得到相应的乙醛酸酯。
为避免这些问题，EPO884232A1提出，例如通过将马来酸单酯钠盐作为起始原料进行臭氧化分解的方法来制备MGH。尽管在此方法中省去了以前所必须的还原步骤，但所用的起始原料无法从市场得到，因而必须要有另外的步骤，通过将马来酸酐与醇反应来制备。
DE4435647进一步披露了一种方法，是使用硫酸为催化剂，将50％浓度的乙醛酸溶液用过量醇酯化，并共沸移出水。通过形成亚硫酸氢盐加合物并在相分离后从加合物中释放出来的方法可将MGH的一水合物与反应混合物分离开来。
此方法的缺点是分离过程复杂，必须要在很平缓的条件下干燥产物和较大量的废料。
《四面体通讯》39期4223-4226页(1998)披露乙醛酸乙酯二乙缩醛与乙氧基钛(IV)的酯转移反应。但是，在此反应中，第一所用起始原料昂贵，第二反应混合物完成反应后通过催化剂水解和闪蒸层析法对反应混合物处理的过程有问题，对工业规模的生产太昂贵。
因此，本发明的目的是寻找一种制备乙醛酸酯的方法，而不会有上述先有工艺方法缺点。
因此，本发明涉及一种制备乙醛酸酯的方法，包括(a)在催化剂存在下，将乙醛酸酯半缩醛直接与醇进行酯基转换反应，或(b)首先将乙醛酸酯半缩醛转化为相应的乙醛酸酯缩醛，然后在催化剂存在下，将其与醇进行酯基转换反应，和在(a)和(b)后，将乙缩醛裂解，得到所期望的游离态乙醛酸酯或其水合物。
按照本发明，所用起始原料是乙醛酸酯半缩醛，适宜的乙醛酸酯半缩醛例如参见EP-P-0099981的描述。
优选乙醛酸甲酯半甲缩醛(GMHA)、乙醛酸乙酯半缩醛、乙醛酸丙酯半缩醛、乙醛酸异丙酯半缩醛、乙醛酸叔或正丁酯半缩醛。
特别优选GMHA用作起始化合物。
通过本发明方法得到的乙醛酸酯或其水合物是一些酯部分源自手性或非手性的伯、仲或叔醇的化合物。伯醇酯优选源自乙醇、丁醇、丙醇和己醇。优选制备仲醇或叔醇酯，特别是取代或未取代的脂族、单环、双环萜烯醇，或是脂族、单环、三环倍半萜烯醇，二或三萜烯醇。
特别优选的最终产物是源自任意不同取代的单环或双环萜烯醇，例如醇、苯基醇、茨醇、葑醇等的乙醛酸酯。
在本发明的方法中，可将半缩醛直接进行酯基转换反应得到所期望的乙醛酸酯(方案a)，或者可先将其转化为相应的缩醛(方案b)，然后再按类似方案(a)的方式进行酯基转换反应。
半缩醛按本身已知的方式，用醇和酸催化剂转化为相应的缩醛。缩醛化反应优选使用半缩醛中存在的醇来实施。但也可制备混合型缩醛。适宜的醇是甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、己醇。因此，半缩醛优选转化为乙醛酸酯二甲缩醛、二乙缩醛等。特别优选乙醛酸甲酯二甲缩醛。相应的醇以液态或汽态用于缩醛化反应。优选使用醇蒸气进行缩醛化反应。
适宜的催化剂是常规的酸，如H2SO4、对甲苯磺酸、酸性离子交换剂等。优选使用H2SO4。
要除去的水优选与过热醇蒸气一起排出，这样，就能连续从反应混合物中取出。
半缩醛或缩醛的酯基转换反应在作为反应介质的醇中进行。优选使用无水醇。
因此，为得到上述乙醛酸酯，要使用能够在最终产物中得到所期望的酯部分的醇。
因此，它们应是手性或非手性的伯、仲或叔醇，特别是取代或未取代的脂族、单环、双环萜烯醇，单环或三环倍半萜烯醇，二或三萜烯醇。因此特别优选的醇还是任意不同取代的单环或双环萜烯醇，例如醇、苯基醇、茨醇、葑醇等。
相应醇的用量可以是等当量，也可过量或不足量。
例如，在使用廉价醇时，优选加入当量超过半缩醛或缩醛。而使用较贵的醇时，例如醇等，则缩醛过量。
除使用醇外，还可使用无水溶剂，如未取代或取代的C5-C20链烷烃，例如己烷和庚烷等，和链烯烃，硅化合物，如硅油等，或是其它反应条件下惰性的溶剂。
按照本发明，酯基转换反应在特定催化剂存在下进行。可考虑的催化剂是含锡、钛或锆的酯，锂化合物和碱性催化剂。
锡类催化剂中适宜的催化剂是烷基部分有1-12个碳原子的二烷基锡双羧酸酯。可考虑的双羧酸部分是双乙酸酯、双月桂酸酯、马来酸酯、双异辛酸酯或混合型双羧酸酯，特别是长链脂肪酸酯。
这些催化剂的实例是二丁基锡双乙酸酯、二丁基锡双月桂酸酯、二丁基锡双异辛酸酯、二丁基锡马来酸酯、二辛基锡双月桂酸酯等。优选使用二丁基锡双乙酸酯、二丁基锡双羧酸酯与长链脂肪酸酯的混合物和二辛基锡双月桂酸酯。
适宜的钛催化剂是乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基钛(IV)等。优选使用异丙氧基钛(IV)。
锆类催化剂中适宜的催化剂是锆酸酯，如锆酸四丙酯、锆酸四异丙酯、锆酸四丁酯、柠檬酸二乙酯锆酸酯等。
可采用的锂催化剂是锂盐如氯化锂、烷氧基锂或氢氧化锂，但也可以是有机锂混合物，例如丁基锂。优选的锂催化剂是丁基锂。
但是，特别是在方案(a)的情况下，也可使用碱性催化剂，例如碱金属(Na、K)化合物、碱土金属(Mg)化合物或铝化合物。它们的实例是氢氧化物、烷氧化物或有机金属化合物。
优选使用锡催化剂、钛催化剂或锂催化剂。
在按照方案(a)直接进行半缩醛的酯基转换反应时，优选加入二烷基锡双羧酸酯作为催化剂。
催化剂的用量为0.001到20％(mol)，优选0.005到5％(mol)，特别优选0.02到3％(mol)。
在方案(a)和(b)两种情况下，优选将反应混合物加热到反应混合物的沸点，，使反应温度根据所用反应物的不同在20到200℃。并且酯基转换反应可在大气压下进行，但也可在减压或超过大气压的条件下进行，压力从0.001到200巴，优选压力在0.01到10巴之间，特别优选在大气压下进行。优选将酯基转换反应中要除去的醇连续馏出。若所用醇不是无水醇，则在加入催化剂之前要加热反应混合物，将水蒸馏出来，然后才能将催化剂加入。
反应结束后，通过用水洗涤，将催化剂水解，并过滤沉淀出来的金属氧化物方法，或者优选通过在薄膜或短路蒸发器上将产物从催化剂中蒸馏出去的方法，能够很好地完成移出催化剂的工作。特别是在通过馏出产物方法移出催化剂的情况下，也可将移出的催化剂或蒸馏残余物再循环用于新的反应混合物。
酯基转换反应之后，要进行缩醛裂解反应，得到游离的乙醛酸酯或其水合物。缩醛裂解反应在酸催化剂催化或者在镧系催化剂存在下进行。适宜用作催化剂的酸催化剂是使酯部分发生水解危险性尽可能低的酸。它们是实例是H2SO4、对甲苯磺酸等，特别是方案(b)的情况下是甲酸、乙酸等可考虑的镧系化合物是铈、镧、镱、钐等的各种化合物，特别是氯化物、硫酸盐、羧酸盐。
在缩醛裂解中，随着相应醇的消去，乙醛酸酯形成游离的醛基。在此情况下，优选将醇连续馏出。
优选的最终产物是所期望的乙醛酸酯的水合物，所以，若合适的话，将游离的乙醛酸酯通过加水的方法转化为水合物。
在一个具体实施方案中，乙醛酸酯半甲缩醛或缩醛是在酯基转换反应完成后用甲酸进行裂解。在此情况下，要消去的甲醇与甲酸之间进行反应生成甲酸甲酯和水。分离出甲酸甲酯，反应水直接去形成所期望的乙醛酸酯水合物。
在一个特别优选的实施方案中，方案(a)或(b)的缩醛与甲酸一起短时加热，也就是说，在不到1小时时间内加热到沸点，取出甲酸甲酯，剩余的反应混合物快速冷却。此操作方案在制备醇酯时特别有利，因为可避免形成副产物，即避免形成烯。将残留的甲酸萃取或优选蒸馏出去。剩余的反应混合物优选趁热直接溶解于己烷或加热后溶解于己烷。
然后将己烷溶液用热水洗涤，最终产物从有机相重结晶出来。己烷母液可循环和再用于后续分离过程，不会影响最终产物的质量。优选所期望的最终产物是通过方案(b)的方法制备。
采用本发明的方法，转化率可达到100％，收率95％以上，而按先有工艺方法(《四面体通讯》)收率仅达到80％。由于酯基转换反应条件温和，产物纯度可达到99.9％以上，甚至100％。
实施例1a)制备乙醛酸甲酯二甲缩醛在一个由底部容器、搅拌器、蒸馏塔(10块塔板)和带分馏头的塔顶组成蒸馏装置中，将1200g(mol)乙醛酸甲酯半甲缩醛和40g浓硫酸加热到105℃。将甲醇以300g/小时的速度泵送通过一个热浴恒温110℃的不锈钢盘管。加热盘管出口处出来的甲醇蒸气用一根位于底部容器下部的浸没管通入反应溶液。蒸馏塔顶的分馏头设置的回流比约为10∶1，由此，快速建立稳态条件，塔顶温度约70℃，塔底温度约105℃。6小时后，反应完成，停止通甲醇蒸气，关掉加热。然后用固体碳酸氢钠中和反应混合物。将装置抽真空，分馏反应混合物。得到1270g(9.5mol)含量99.5％(GC)的乙醛酸甲酯二甲缩醛。b)乙醛酸甲酯二甲缩醛酯基转换反应成乙醛酸L-酯二甲缩醛将402g(3mol)乙醛酸甲酯二甲缩醛、312g(2mol)L-醇和1g二丁基锡双乙酸酯在步骤(a)所述的装置中加热到105℃。酯基转换反应所形成的甲醇自塔顶连续取出。15小时后完成反应。残留L-醇的含量＜0.1％(GC)。在短路蒸发器中，于l0m巴压力下，将反应混合物与催化剂分离，在短路蒸发器底部生成约15g催化剂溶液，短路蒸发器馏出635g反应混合物。然后将反应混合物减压下分馏。得到130g(0.97mol)乙醛酸甲酯二甲缩醛和501g(1.94mol)含量99％的乙醛酸L-酯二甲缩醛，根据乙醛酸甲酯二甲缩醛计算，收率是理论值的97％。
短路蒸发器底部生成的催化剂溶液代替新鲜的二丁基锡双乙酸酯用于新一轮操作。用402g乙醛酸甲酯二甲缩醛和312gL-醇按上述说明进行反应后，得到509g(1.95mol)含量99％的乙醛酸L-酯二甲缩醛，根据乙醛酸甲酯二甲缩醛计算，收率是理论值的98％。c)乙醛酸L-酯二甲缩醛进行缩醛裂解反应得到乙醛酸L-酯一水合物将100g(0.39mol)乙醛酸L-酯二甲缩醛和400g甲酸在步骤(a)所述的装置中加热沸腾12分钟。甲酸甲酯自塔顶取出，在塔底温度约100℃条件下，甲酸留在反应体系内。然后将反应混合物快速冷却到室温，装置抽真空，馏出甲酸。残留物溶解于经短时加热到沸点的800g正己烷中。正己烷溶液用400ml温度为60℃的水洗涤两次。然后将己烷溶液冷却，乙醛酸L-酯一水合物重结晶出来。过滤结晶，滤饼用100g冷己烷洗涤，室温下减压干燥。得到64.6g(mol)纯度为99.8％(HPLC)的乙醛酸L-酯一水合物。旋光度(αd20＝-74O，C＝1g/100ml，乙腈/水95∶5)和FTIR光谱及1H-NMR谱图的结果相符。
将母液和己烷洗涤液合并，浓缩到800g，代替新鲜己烷用于新一轮操作。用100g乙醛酸L-酯二甲缩醛和400g甲酸按上述说明进行反应后，得到86.4g(0.38mol)纯度为99.8％(HPLC)的乙醛酸L-酯一水合物，旋光度(αd20＝-74O，C＝1g/100ml，乙腈/水95∶5)和FTIR光谱及1H-NMR谱图的结果相符。收率是理论值的97％。
权利要求
1.一种制备乙醛酸酯的方法，包括(a)在催化剂存在下，将乙醛酸酯半缩醛直接与醇进行酯基转换反应，或(b)首先将乙醛酸酯半缩醛转化为相应的乙醛酸酯缩醛，然后在催化剂存在下，将其与醇进行酯基转换反应，和在(a)和(b)后，将乙缩醛裂解，得到所期望的游离态乙醛酸酯或其水合物。
2.按权利要求1的方法，其中所用的乙醛酸酯半缩醛是乙醛酸甲酯半缩醛、乙醛酸乙酯半缩醛、乙醛酸正丙酯半缩醛、乙醛酸异丙酯半缩醛、乙醛酸叔-或-正-丁酯半缩醛。
3.按权利要求1的方法，其中是在一种作为催化剂的酸存在下，用选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和己醇的液态或汽态醇进行转化为全缩醛的反应。
4.按权利要求1的方法，其中酯基转换反应是使用手性或非手性的伯、仲或叔醇进行的。
5.按权利要求4的方法，其中所用醇是脂族、单环、双环萜烯醇，单环或三环倍半萜烯醇，二或三萜烯醇。
6.按权利要求1的方法，其中所用催化剂是含锡、钛或锆的酯，锂化合物，或者所用的碱性催化剂是碱金属化合物、碱土金属化合物或铝化合物。
7.按权利要求6的方法，其中所用催化剂是烷基部分有1-12个碳原子的二烷基锡双羧酸酯，乙氧基钛(IV)、异丙氧基钛(IV)、正丙氧基钛(IV)、正丁氧基钛(IV)、异丁氧基钛(IV)，或丁基锂。
8.按权利要求1的方法，其中是在H2SO4、对甲苯磺酸、甲酸或乙酸存在下，通过酸催化进行缩醛的裂解反应。
9.按权利要求8的方法，其中是通过将缩醛与甲酸一起在1小时时间内加热到沸点，取出所形成的甲酸酯，快速冷却，然后在一种稀释剂中重结晶，若合适的话，可在此之前，预先用水萃取出杂质并分离。
全文摘要
本发明涉及一种制备乙醛酸酯的方法,包括(a)在催化剂存在下,将乙醛酸酯半缩醛直接与醇进行酯基转换反应,或(b)首先将乙醛酸酯半缩醛转化为相应的乙醛酸酯缩醛,然后在催化剂存在下,将其与醇进行酯基转换反应,和在(a)和(b)后,将乙缩醛裂解,得到所期望的游离态乙醛酸酯或其水合物。
文档编号C07C67/31GK1332716SQ99815115
公开日2002年1月23日 申请日期1999年12月6日 优先权日1998年12月28日
发明者C·金莫曼, A·萨杰托斯 申请人:Dsm精细化学奥地利Nfg两合公司