用于治疗神经退化性疾病的新化合物的制作方法与工艺

技术特征：
1.一种式(A1)化合物或其立体异构体、对映异构体，或其盐；其中，-E独立地选自CR3；和N；-每个R1、R3、R4和R6独立地选自氢；卤素；-OH；-OR10；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-氰基；-COOH；-COOR10；-C(O)R11；烷基；芳基和杂环；*且其中所述烷基、芳基和杂环在所述烷基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；*且其中所述烷基、芳基和杂环可未被取代或被一个或多个Z取代；*且其中所述烷基、芳基和杂环的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O；-R2选自氢和烷基；-R5独立地选自卤素；-OH；-OR10；-SH；-SR10；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-氰基；-COOH；-COOR10；-C(O)R11；烷基；芳基和杂环；*且其中所述烷基、芳基和杂环在所述烷基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；*且其中所述烷基、芳基和杂环可未被取代或被一个或多个Z取代；*且其中所述烷基、芳基和杂环的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O；-n选自1；0；和2；-Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的每一个独立地选自CZ1；N；和NR101；其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少两个选自CZ1；-L独立地选自C1-6亚烷基；-O-；-NH-；-NR10-；*且其中所述C1-6亚烷基任选包括一个或多个杂原子，所述杂原子选自由O、S和N组成的杂原子；*且其中所述C1-6亚烷基可未被取代或被一个或多个Z2取代；*且其中所述C1-6亚烷基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O；-B代表选自芳基；环烷基；和杂环的环状结构；-m选自0；1；2和3；-每个R8独立地选自氢；卤素；烷基；-OH；-OR20；-SH；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NR22R23；-氰基；-COOH；-COOR20；和-C(O)R21；*且其中所述烷基任选包括一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；*且其中所述烷基可未被取代或被一个或多个Z2取代；*且其中所述烷基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O；-每个Z独立地选自卤素；-OH；-OR10；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NR12R13；-氰基；-COOH；-COOR10；和-C(O)R11；-每个Z1独立地选自氢；烷基；和Z2；-每个Z2独立地选自卤素；-OH；-OR20；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NR22R23；-氰基；-COOH；-COOR20；和-C(O)R21；-每个R10独立地选自烷基；芳基和杂环；-每个R101独立地选自氢和R10；-每个R11独立地选自羟基；烷基；芳基和杂环；*且其中所述烷基、芳基和杂环在所述烷基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；*且其中所述烷基、芳基和杂环的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O；-每个R12和R13独立地选自氢；烷基和芳基；*且其中所述烷基在所述烷基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；*且其中所述烷基或芳基的碳原子可以被氧化以形成C＝O；*且其中R12和R13可以合在一起以形成5-或6-元杂环；-每个R20是烷基；*且其中所述烷基在所述烷基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；*且其中所述烷基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O；-每个R21独立地选自羟基和烷基；*且其中所述烷基在所述烷基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；*且其中所述烷基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O；-每个R22和R23独立地选自氢和烷基；*且其中所述烷基在所述烷基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；*且其中所述烷基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O；*且其中R22和R23可以合在一起以形成5-或6-元非芳族杂环；条件是所述化合物不是6-氨基-5-(2,6-二氯苄氧基)-N-(2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基)烟酰胺；6-氨基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2,6-二氯苄氧基)烟酰胺；5-[[6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基]-N-[2-(6-甲基-1H-茚-1-基)乙基]嘧啶-2-羧酰胺；N-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-4-苯氧基-苯甲酰胺；吡啶-2,4-二羧酸二-{[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺}和N-(4-{[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基甲酰基}苯基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酰胺；所述“烷基”是指没有不饱和位点的C1-C12仲或叔、线性或环状烃；所述“环烷基”是指具有3至6个碳原子的单环饱和烃单价基团；所述“芳基”选自苯、萘、蒽、联苯基、2,3-二氢-1H-茚基、5,6,7,8-四氢萘基、1,2,6,7,8,8a-六氢苊基和1,2-二氢苊基；所述“杂环”选自吡啶基、二氢吡啶基、哌啶基、噻唑基、四氢苯硫基、硫氧化的四氢苯硫基、呋喃基、硫基呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、萘硫基、吲哚基、吲哚烯基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、双四氢呋喃基、四氢吡喃基、双四氢吡喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因基、三嗪基、6H-1,2,5-噻二嗪基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、啡噁噻基、2H-吡咯基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基和二氢吲哚二酮基。2.根据权利要求1所述的化合物，具有结构式(A2)或(A3)其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、L、B、m和n具有如权利要求1中所定义的相同含义。3.根据权利要求1所述的化合物，具有结构式(B1)、(B2)或(B3)，其中E、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、L、B、m和n具有如权利要求1中所定义的相同含义。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，具有结构式(D1)、(D2)、(D3)或(D4)，其中E、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R10、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、B、m和n具有如权利要求1至3中任一项中所定义的相同含义。5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中B为芳基且R8选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基。6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中L为C1-6亚烷基，所述C1-6亚烷基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代。7.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R6中的每一个为氢。8.根据权利要求1所述的化合物及其异构体或盐，具有结构式(I1)其中n选自1；0；和2-R5选自卤素；-OH；-OR10；三氟甲基；三氟甲氧基；氰基；-C(O)R11；C1-6烷基；C6-10芳基；和杂环；-Y1和Y5中的每一个独立地选自CZ1和N；-每一个Y4为CZ1；-每个Z1独立地选自氢和卤素；-L独立地选自-O-；-NH-；-NR10-；C1-6亚烷基；-CH2-NH-；和-CH2-NH-CH2-；-B代表选自C3-8环烷基；C6-10芳基；和杂环的环状结构；-m选自0；1；和2；-每个R8独立地选自卤素；C1-6烷基；-OH；C1-6烷氧基；三氟甲基；三氟甲氧基；和氰基；-每个R10为C1-6烷基；-每个R11为C1-6烷基。9.根据权利要求8所述的化合物，具有结构式(I2)或(I3)10.根据权利要求1所述的化合物及其异构体或盐，具有结构式(J1)、(J2)、(J3)或(J4)其中-R5选自卤素；-OH；-OR10；三氟甲基；三氟甲氧基；氰基；-C(O)R11；C1-6烷基；C6-10芳基；和杂环；-L独立地选自-O-；-NH-；-NR10-；C1-6亚烷基；-CH2-NH-；和-CH2-NH-CH2-；-B代表选自C3-8环烷基；C6-10芳基；和杂环的环状结构；-m选自0；1；和2；-每个R8独立地选自卤素；C1-6烷基；-OH；C1-6烷氧基；三氟甲基；三氟甲氧基；和氰基；-每个R10为C1-6烷基；-每个R11为C1-6烷基。11.一种药物组合物，其包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和治疗有效量的根据权利要求1至10中任一项所述的化合物。12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或根据权利要求11所述的药物组合物，其用作药物。13.根据权利要求12所述的化合物或药物组合物，其中所述药物用于预防或治疗神经退化性病症。14.根据权利要求13所述的化合物或药物组合物，其中神经退化性病症选自阿尔茨海默氏病、皮克病、皮质基底核退化病、渐进性核上麻痹、额颞痴呆、帕金森氏病、弥漫性路易体病、外伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化、尼-皮二氏病、哈-斯二氏综合征、唐氏综合征、神经轴突性营养不良和多系统萎缩症。15.根据权利要求14所述的化合物或药物组合物，其中所述神经退化性病症是与染色体17有关的帕金森综合症FTDP-17。16.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物用于制造用于预防或治疗神经退化性病症的药物的用途。17.根据权利要求16所述的化合物的用途，其中所述神经退化性病症选自阿尔茨海默氏病、皮克病、皮质基底核退化病、渐进性核上麻痹、额颞痴呆、帕金森氏病、弥漫性路易体病、外伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化、尼-皮二氏病、哈-斯二氏综合征、唐氏综合征、神经轴突性营养不良和多系统萎缩症。18.根据权利要求17所述的化合物的用途，其中所述神经退化性病症是与染色体17有关的帕金森综合症FTDP-17。