本发明涉及具有药物活性的新颖的苯并氮杂
具体地，本发明涉及下式化合物或其药用盐
其中r1至r4如下所述。
所述化合物是tlr激动剂。更具体地，所述化合物是tlr8激动剂，并可以用于治疗和预防(例如疫苗接种)癌症、自身免疫性疾病、炎症、败血病、过敏、哮喘、移植排斥、移植物抗宿主病、免疫缺陷和感染性疾病。
背景技术：
toll样受体(tlr)为表达于免疫系统的细胞(如树突细胞、巨噬细胞、单核细胞、t细胞、b细胞、nk细胞和肥大细胞)上以及多种非免疫细胞(诸如内皮细胞、上皮细胞和甚至肿瘤细胞)上的跨膜受体的家族(kawai等人，immunity，2011，34，637-650，kawai等人，nat.immunol.，2010，11，373-384)。识别细菌和真菌组分的tlr表达于细胞表面上(即tlr1、2、4、5和6)，而识别病毒或微生物核酸的其它tlr(如tlr3、7、8和9)位于内溶酶体/吞噬体(henessy等人，nat.rev.drugdiscovery2010，9，293-307)，并发现主要由骨髓谱系的细胞表达。tlr连接使nf-κb和irf依赖性途径活化，其中关于特定tlr和细胞类型具有特定活化顺序和反应。tlr7主要表达于所有树突细胞亚型(dc且在本文中高度表达于pdc，浆细胞样dc)中，并且可以在ifnα刺激后在b细胞中诱导(bekeredjian-ding等人，j.immunology2005，174:4043-4050)，而tlr8表达仅限于单核细胞、巨噬细胞和骨髓dc。tlr8经由myd88信号传导可由细菌单链rna、小分子激动剂和最近发现的微rna活化(chen等人，rna2013，19:737-739)。tlr8活化导致产生各种促炎细胞因子诸如il-6、il-12和tnf-α，以及增强共刺激分子诸如cd80、cd86和趋化因子受体的表达(cros等人，immunity2010，33:375-386)。此外，tlr8活化可以在原代人单核细胞中诱导i型干扰素(ifnβ)(pang等人，bmcimmunology2011，12:55)。
tlr7和tlr8受体的小分子激动剂以及经修饰以用作疫苗佐剂或缀合物的类似物已经在许多专利(即wo1992015582、wo2007024612、wo2009111337、wo2010093436、wo2011017611、wo2011068233、wo2011139348、wo2012066336、wo2012167081、wo2013033345、wo2013166110和us2013202629)中鉴别。已主要获得tlr7激动剂的临床经历，但只有很少的临床研究集中在使用高度特异性的tlr8激动剂。迄今为止，fda(美国食品和药物管理局)批准的唯一小分子药物为tlr7激动剂咪喹莫特(aldaratm)，其作为治疗生殖器疣、浅表基底细胞癌和光化性角化病的局部药剂。然而，全身性施用早期tlr7激动剂如雷西莫特已被放弃，因为在治疗水平的总体趋化因子刺激后观察到不能忍受的心脏毒性(holldack，drugdiscoverytoday，2013，1-4)。关于tlr8激动剂的知识不太先进，并且主要限于早期混合型tlr7/8激动剂如雷西莫特的数据。然而，对于雷西莫特激动剂，对tlr7的刺激能力超过对tlr8的活化，因此，雷西莫特的主要作用通过tlr7活性的作用控制。最近，ventirxpharmaceuticals(即wo2007024612)已经描述了tlr8特异性化合物如vtx-2337，从而使得首次在不同时活化tlr7下分析tlr8的特异性作用。目前，仍需要小分子tlr8激动剂，特别是具有改善的效能或选择性的那些。
本发明涉及相对于这种类型的已知tlr8激动剂而言具有改善的细胞效能的苯并氮杂
值得注意的是，与已知的tlr8激动剂诸如vtx-2337相比，这些新化合物对tlr8具有改善的细胞效能。此外，这些化合物对tlr8具有高度特异性，并且对tlr7仅具有低活性或甚至没有活性。因此，与组合型tlr7/8激动剂相比，由于tlr8的表达模式更受限制，导致全身性施用时产生较不严重的副作用，因此预期它们具有有利的性质。
技术实现要素：
本发明涉及下式的苯并氮杂
其中
r1为c3-7-烷基或c3-7-环烷基，
r2选自c1-7-烷基、羟基-c1-7-烷基、c2-7-烯基、c3-7-炔基、氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基、卤素-c1-7-烷基、c3-7-环烷基-c1-7-烷基和苯基-c1-7-烷基，其中苯基为未取代的或经氨基-c1-7-烷基取代；
r3为氢；
r4选自
苯基，所述苯基为未取代的或经一个或两个选自以下的基团取代：c1-7-烷基、卤素、卤素-c1-7-烷基、c1-7-烷氧基、羟基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷基、c1-7-烷基-氨基-c1-7-烷基、二-c1-7-烷基-氨基-c1-7-烷基、氨基-c2-7-烯基、c1-7-烷基-氨基-c2-7-烯基、二-c1-7-烷基-氨基-c2-7-烯基、氨基-c2-7-炔基、c1-7-烷基-氨基-c2-7-炔基、二-c1-7-烷基-氨基-c2-7-炔基、苄基氧基羰基氨基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷氧基、氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷氧基、氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基、c1-7-烷基磺酰基、杂环基羰基和苯基-c1-7-烷基，其中苯基为未取代的或经c1-7-烷氧基或氨基-c1-7-烷基取代，或
杂芳基，所述杂芳基为含有一个、两个或三个选自n、o或s的杂原子的5或6员芳族环且为未取代的或经一个或两个选自以下的基团取代：c1-7-烷基、卤素、卤素-c1-7-烷基、c1-7-烷氧基、羟基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷基、c1-7-烷基-氨基-c1-7-烷基、二-c1-7-烷基-氨基-c1-7-烷基、氨基-c2-7-烯基、c1-7-烷基-氨基-c2-7-烯基、二-c1-7-烷基-氨基-c2-7-烯基、氨基-c2-7-炔基、c1-7-烷基-氨基-c2-7-炔基、二-c1-7-烷基-氨基-c2-7-炔基、苄基氧基羰基氨基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷氧基、氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷氧基、氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基、c1-7-烷基磺酰基、杂环基羰基和苯基-c1-7-烷基，其中苯基为未取代的或经c1-7-烷氧基或氨基-c1-7-烷基取代。
本发明也涉及用于制备式i化合物的方法。
本发明也涉及药物组合物，其包含上述式i化合物和药用载体和/或辅料。
本发明的另一个方面是式i化合物作为用于治疗可以用tlr激动剂、特别是tlr8激动剂介导的疾病的治疗活性物质的用途。本发明因此涉及用于治疗可以用tlr激动剂介导的疾病诸如癌症和自身免疫性疾病或感染性疾病的方法。
具体实施方式
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有如本发明所属领域的普通技术人员所通常理解相同的含义。此外，阐述以下定义以说明和限定用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
本申请中使用的命名法是基于iupac系统命名法，除非另有指明。
术语“该发明的化合物”和“本发明化合物”是指式i化合物及其溶剂化物或盐(例如，药用盐)。
术语“取代基”是指代替母体分子上的氢原子的原子或原子团。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，其中氟、氯和溴是特别感兴趣的。更具体地，卤素是指氟。
单独或与其它基团组合的术语“烷基”是指具有1-20个碳原子、特别是1-16个碳原子、更具体地是1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。更具体地，术语“烷基”也涵盖如下所述的低级烷基。
单独或组合的术语“低级烷基”或“c1-7-烷基”表示具有1-7个碳原子的直链或支链烷基，特别是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，并且更具体地是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链c1-7烷基的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异构的戊基、异构的己基和异构的庚基，特别是甲基和乙基。术语“c2-7-烷基”是指如上文所定义的具有2-7个碳原子的直链或支链烷基，然而不包括甲基或亚甲基。
术语“低级烯基”或“c2-7-烯基”表示包含烯键和2-7个、优选3-6个、特别优选3-4个碳原子的直链或支链烃残基。烯基的实例是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和异丁烯基，特别是2-丙烯基(烯丙基)。
术语“低级炔基”或“c2-7-炔基”表示包含参键和2-7个碳原子的直链或支链烃残基。低级炔基的实例是乙炔基和1-丙炔基(-c≡c-ch3)。
术语“环烷基”或“c3-7-环烷基”是指含有3-7个碳原子的饱和碳环基，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，更具体地是环丙基。
术语“低级环烷基烷基”或“c3-7-环烷基-c1-7-烷基”是指如上文所定义的低级烷基，其中低级烷基的至少一个氢原子被环烷基代替。其中特别感兴趣的低级环烷基烷基是环丙基甲基。
术语“低级烷氧基”或“c1-7-烷氧基”是指基团r’-o-，其中r’是低级烷基且术语“低级烷基”具有前面给出的含义。低级烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，特别是甲氧基。
术语“低级烷氧基烷基”或“c1-7-烷氧基-c1-7-烷基”是指如上文所定义的低级烷基，其中低级烷基的至少一个氢原子被低级烷氧基代替。其中特别感兴趣的低级烷氧基烷基是甲氧基甲基、2-甲氧基乙基和2-乙氧基乙基，且2-乙氧基乙基是最特别感兴趣的。
术语羟基意指基团–oh。
术语“低级羟基烷基”或“羟基-c1-7-烷基”是指如上文所定义的低级烷基，其中低级烷基的至少一个氢原子被羟基代替。其中特别感兴趣的低级羟基烷基是羟基甲基或羟基乙基。
术语“低级卤代烷基”或“卤素-c1-7-烷基”是指如上文所定义的低级烷基，其中低级烷基的至少一个氢原子被卤素原子、特别是氟或氯、最特别地是氟代替。其中特别感兴趣的低级卤代烷基是三氟甲基、二氟甲基、三氟乙基、2,2-二氟乙基、氟甲基和氯甲基，其中三氟甲基是更特别感兴趣的。
术语“杂环基羰基”意指基团-c(o)-het，其中het为如下文所定义的杂环基。特别感兴趣的杂环基羰基是吡咯烷-1-基羰基。
“氨基”是指基团–nh2。术语“c1-7-烷基氨基”意指基团–nhr，其中r是低级烷基且术语“低级烷基”具有前面给出的含义。术语“二-c1-7-烷基氨基”意指基团–nrr’，其中r和r’是如上文所定义的低级烷基。
术语“低级氨基烷基”或“氨基-c1-7-烷基”是指如上文所定义的低级烷基，其中低级烷基的至少一个氢原子被氨基代替。其中特别感兴趣的低级氨基烷基是氨基甲基或2-氨基乙基。
术语“低级烷基氨基烷基”或“c1-7-烷基氨基-c1-7-烷基”是指如上文所定义的低级烷基，其中低级烷基的至少一个氢原子被c1-7-烷基氨基代替。其中特别感兴趣的低级烷基氨基烷基是乙基氨基甲基或2-乙基氨基乙基。
术语“低级二烷基氨基烷基”或“二-c1-7-烷基氨基-c1-7-烷基”是指如上文所定义的低级烷基，其中低级烷基的至少一个氢原子被二-c1-7-烷基氨基代替。其中特别感兴趣的低级烷基氨基烷基是二甲基氨基甲基或二甲基氨基乙基。
术语“低级氨基烯基”或“氨基-c3-7-烯基”是指如上文所定义的低级烯基，其中低级烯基的至少一个氢原子被氨基代替。其中特别感兴趣的低级氨基烯基是3-氨基-1-丙烯基。
术语“低级氨基炔基”或“氨基-c3-7-炔基”是指如上文所定义的低级炔基，其中低级炔基的至少一个氢原子被氨基代替。特别感兴趣的低级氨基炔基是3-氨基-1-丙炔基。
术语“低级氨基烷氧基”或“氨基-c1-7-烷氧基”是指如上文所定义的低级烷氧基，其中低级烷氧基的至少一个氢原子被氨基代替。其中特别感兴趣的低级氨基烷氧基是氨基甲氧基或氨基乙氧基。
术语“低级氨基烷氧基烷基”或“氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基”是指如上文所定义的低级烷氧基烷基，其中低级烷氧基的至少一个氢原子被氨基代替。其中特别感兴趣的低级氨基烷氧基烷基是2-氨基乙氧基甲基或2-氨基乙氧基乙基。
术语“低级氨基烷氧基烷氧基烷基”或“氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基”是指如上文所定义的低级烷氧基烷基，其中低级烷氧基烷基的至少一个氢原子被低级氨基烷氧基代替。其中特别感兴趣的低级氨基烷氧基烷氧基烷基是2-氨基乙氧基-乙氧基甲基或2-氨基乙氧基-乙氧基乙基。
术语“低级氨基烷氧基烷氧基”或“氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷氧基”是指如上文所定义的低级烷氧基，其中低级烷氧基的至少一个氢原子被低级氨基烷氧基代替。其中特别感兴趣的低级氨基烷氧基烷氧基是2-氨基乙氧基-甲氧基或2-氨基乙氧基-乙氧基。
术语“低级烷基氨基-烷氧基-烷基”或“c1-7-烷基氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基”是指如上文所定义的低级烷氧基烷基，其中低级烷氧基的至少一个氢原子被烷基氨基代替。其中特别感兴趣的低级烷基氨基烷氧基烷基是2-甲基氨基乙氧基甲基或2-甲基氨基-乙氧基乙基。
术语“低级烷基磺酰基”或“c1-7-烷基磺酰基”意指基团-s(o)2-r，其中r是如上文所定义的低级烷基。特别感兴趣的低级烷基磺酰基是甲基磺酰基。
术语“苄基氧基羰基氨基-c1-7-烷基”是指如前文所定义的氨基-c1-7-烷基，其中氨基的一个氢原子被苄基氧基羰基或苯基甲基氧基羰基取代。
术语“低级苯基烷基”或“苯基-c1-7-烷基”是指如上文所定义的低级烷基，其中低级烷基的至少一个氢原子被苯环代替。特别感兴趣的低级苯基烷基是苯基甲基和2-苯基乙基，其中2-苯基乙基是特别感兴趣的。
术语“杂芳基”通常是指包含一、二、三或四个选自氮、氧和/或硫的原子的芳族5或6员环，或包含5至12个环原子的双环芳族基团，其中一个或两个环可含有一个、两个或三个选自氮、氧或硫的原子。杂芳基的实例是呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噁三唑基、四唑基、五唑基或吡咯基；或双环基团，诸如喹啉基、异喹啉基、噌啉基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、吲唑基和3,4-二氢-2h-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基。特别感兴趣的杂芳基是呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噁三唑基、四唑基、五唑基或吡咯基。更具体地，杂芳基选自咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基和嘧啶基。
术语“杂环基”是指饱和或部分不饱和的3、4、5、6或7员环，其可包含一个、两个或三个选自n、o和s的杂原子。杂环基环的实例包括哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氮杂
术语“药用的”是指物质的如下属性：其可用于制备通常是安全、无毒，且既不是在生物学上也不是在其它方面不希望的，且是兽医学以及人药物用途上可接受的药物组合物。
式i化合物可以形成药用盐。术语“药用盐”是指那些盐：其保持游离碱或游离酸的生物学有效性和性质，且不是在生物学上或在其它方面不希望的。药用盐包括酸和碱加成盐。所述盐是例如式i化合物与生理学上相容的无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、硫酸、亚硫酸或磷酸；或与有机酸，诸如甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、乳酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、丙二酸、酒石酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双羟萘酸、琥珀酸或水杨酸的酸加成盐。此外，药用盐可以通过将无机碱或有机碱加成至游离酸来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、锌、铜、锰和铝盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、哌嗪、n-乙基哌啶、哌啶和多胺树脂的盐。式i化合物也可以以两性离子的形式存在。特别感兴趣的式i化合物的药用盐是钠盐或与叔胺的盐。
式i化合物也可以是溶剂化的，例如水合的。溶剂化可在制备方法的过程中发生，或者可以例如作为初始的无水式i化合物的吸湿性质(水合)的结果发生。术语“药用盐”也包括生理学上可接受的溶剂化物。
术语“激动剂”是指如例如在goodmanandgilman's“thepharmacologicalbasisoftherapeutics，第7版”，第35页，macmillanpubl.company，canada，1985中所定义的提高另一种化合物或受体位点的活性的化合物。“完全激动剂”产生完全应答，而“部分激动剂”产生小于完全活化的作用，甚至是在占据全部受体群体的情况下。“反相激动剂”产生与激动剂相反的作用，尽管其结合至相同的受体结合位点。
术语“半数最大有效浓度”(ec50)是指获得体内特定效应的最大值的50％所需的特定化合物的血浆浓度。
术语“治疗有效量”是指这样的本发明化合物的量：当施用给受试者时，其(i)治疗或预防特定疾病、病症或障碍，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病症或障碍的一个或多个症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或障碍的一个或多个症状的发作。治疗有效量将根据化合物、所治疗的疾病状态、所治疗的疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、施用的途径和形式、主治医生或兽医的判断和其它因素而变化。
详细地说，本发明涉及下式化合物或其药用盐
其中
r1为c3-7-烷基或c3-7-环烷基，
r2选自c1-7-烷基、羟基-c1-7-烷基、c2-7-烯基、c3-7-炔基、氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基、卤素-c1-7-烷基、c3-7-环烷基-c1-7-烷基和苯基-c1-7-烷基，其中苯基为未取代的或经氨基-c1-7-烷基取代；
r3为氢；
r4选自
苯基，所述苯基为未取代的或经一个或两个选自以下的基团取代：c1-7-烷基、卤素、卤素-c1-7-烷基、c1-7-烷氧基、羟基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷基、c1-7-烷基-氨基-c1-7-烷基、二-c1-7-烷基-氨基-c1-7-烷基、氨基-c2-7-烯基、c1-7-烷基-氨基-c2-7-烯基、二-c1-7-烷基-氨基-c2-7-烯基、氨基-c2-7-炔基、c1-7-烷基-氨基-c2-7-炔基、二-c1-7-烷基-氨基-c2-7-炔基、苄基氧基羰基氨基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷氧基、氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷氧基、氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基、c1-7-烷基磺酰基、杂环基羰基和苯基-c1-7-烷基，其中苯基为未取代的或经c1-7-烷氧基或氨基-c1-7-烷基取代，或
杂芳基，所述杂芳基为含有一个、两个或三个选自n、o或s的杂原子的5或6员芳族环且为未取代的或经一个或两个选自以下的基团取代：c1-7-烷基、卤素、卤素-c1-7-烷基、c1-7-烷氧基、羟基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷基、c1-7-烷基-氨基-c1-7-烷基、二-c1-7-烷基-氨基-c1-7-烷基、氨基-c2-7-烯基、c1-7-烷基-氨基-c2-7-烯基、二-c1-7-烷基-氨基-c2-7-烯基、氨基-c2-7-炔基、c1-7-烷基-氨基-c2-7-炔基、二-c1-7-烷基-氨基-c2-7-炔基、苄基氧基羰基氨基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷氧基、氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷氧基、氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基、c1-7-烷基磺酰基、杂环基羰基和苯基-c1-7-烷基，其中苯基为未取代的或经c1-7-烷氧基或氨基-c1-7-烷基取代。
在一个方面，本发明涉及式i化合物，其中r1为c1-7-烷基。
具体地，本发明涉及式i化合物，其中r1为丙基或丁基。更具体地，r1为丙基。
在另一个方面，本发明涉及式i化合物，其中r2选自c1-7-烷基、c2-7-烯基、c3-7-炔基、卤素-c1-7-烷基、c3-7-环烷基-c1-7-烷基和羟基-c1-7-烷基。在另一个方面，本发明涉及式i化合物，其中r2选自c1-7-烷基、c3-7-炔基、卤素-c1-7-烷基、c3-7-环烷基-c1-7-烷基和羟基-c1-7-烷基。在另一个方面，r2选自c1-7-烷基、c3-7-炔基和羟基-c1-7-烷基。具体地，r2为c1-7-烷基或羟基-c1-7-烷基。更具体地，r2为c1-7-烷基。更具体地，r2选自丙基、3-羟基丙基、环丙基甲基和3,3,3-三氟丙基。
在一个具体的方面，本发明涉及式i化合物，其中r1和r2为c1-7-烷基，特别是丙基。
在另一个方面，本发明涉及式i化合物，其中r4为含有一个、两个或三个选自n、o或s的杂原子且为未取代的或经一个或两个选自以下的基团取代的5或6员杂芳基环：c1-7-烷基、卤素、卤素-c1-7-烷基、c1-7-烷氧基、羟基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷基、c1-7-烷基-氨基-c1-7-烷基、二-c1-7-烷基-氨基-c1-7-烷基、氨基-c2-7-烯基、c1-7-烷基-氨基-c2-7-烯基、二-c1-7-烷基-氨基-c2-7-烯基、氨基-c2-7-炔基、c1-7-烷基-氨基-c2-7-炔基、二-c1-7-烷基-氨基-c2-7-炔基、苄基氧基羰基氨基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷氧基、氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷氧基、氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基、c1-7-烷基磺酰基、杂环基羰基和苯基-c1-7-烷基，其中苯基为未取代的或经c1-7-烷氧基或氨基-c1-7-烷基取代。
在另一个方面，本发明涉及式i化合物，其中r4为含有一个、两个或三个选自n、o或s的杂原子且为未取代的或经一个或两个选自以下的基团取代的5或6员杂芳基环：c1-7-烷基、卤素、卤素-c1-7-烷基、c1-7-烷氧基、羟基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷基、氨基-c2-7-烯基、氨基-c2-7-炔基、氨基-c1-7-烷氧基、氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷氧基、氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基、c1-7-烷基磺酰基和杂环基羰基。
在一个方面，本发明涉及式i化合物，其中r4为含有一个、两个或三个选自n、o或s的杂原子且经一个或两个选自以下的基团取代的5或6员杂芳基环：c1-7-烷基、卤素、c1-7-烷氧基、羟基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷基、二-c1-7-烷基-氨基-c1-7-烷基、氨基-c2-7-烯基、氨基-c2-7-炔基、苄基氧基羰基氨基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷氧基和苯基-c1-7-烷基，其中苯基为未取代的或经c1-7-烷氧基或氨基-c1-7-烷基取代。在另一个方面，r4为含有一个、两个或三个选自n、o或s的杂原子且经一个或两个选自以下的基团取代的5或6员杂芳基环：c1-7-烷基、卤素、c1-7-烷氧基、羟基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷基、氨基-c2-7-烯基、氨基-c2-7-炔基、氨基-c1-7-烷氧基、氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基和杂环基羰基。
具体地，本发明涉及式i化合物，其中r4为含有一个、两个或三个选自n、o或s的杂原子的5或6员杂芳基环。更具体地，本发明涉及如前文所定义的杂芳基，其中杂芳基选自咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基和嘧啶基，所述杂芳基未取代或经一个或两个选自以下的基团取代：c1-7-烷基、卤素、卤素-c1-7-烷基、c1-7-烷氧基、羟基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷基、c1-7-烷基-氨基-c1-7-烷基、二-c1-7-烷基-氨基-c1-7-烷基、氨基-c2-7-烯基、c1-7-烷基-氨基-c2-7-烯基、二-c1-7-烷基-氨基-c2-7-烯基、氨基-c2-7-炔基、c1-7-烷基-氨基-c2-7-炔基、二-c1-7-烷基-氨基-c2-7-炔基、苄基氧基羰基氨基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷氧基、氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷氧基、氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基、c1-7-烷基磺酰基、杂环基羰基和苯基-c1-7-烷基，其中苯基为未取代的或经c1-7-烷氧基或氨基-c1-7-烷基取代。在一个具体的方面，所述5或6员杂芳基环为吡啶基。
在一个方面，本发明涉及式i化合物，其中r4是选自咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基和嘧啶基的未取代的杂芳基。
在另一个方面，本发明涉及式i化合物，其中r4为苯基，所述苯基为未取代的或经一个或两个选自以下的基团取代：c1-7-烷基、卤素、卤素-c1-7-烷基、c1-7-烷氧基、羟基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷基、c1-7-烷基-氨基-c1-7-烷基、二-c1-7-烷基-氨基-c1-7-烷基、氨基-c2-7-烯基、c1-7-烷基-氨基-c2-7-烯基、二-c1-7-烷基-氨基-c2-7-烯基、氨基-c2-7-炔基、c1-7-烷基-氨基-c2-7-炔基、二-c1-7-烷基-氨基-c2-7-炔基、苄基氧基羰基氨基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷氧基、氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷氧基、氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基、c1-7-烷基磺酰基、杂环基羰基和苯基-c1-7-烷基，其中苯基为未取代的或经c1-7-烷氧基或氨基-c1-7-烷基取代。
在一个方面，本发明涉及式i化合物，其中r4为苯基，所述苯基为未取代的或经一个或两个选自以下的基团取代：c1-7-烷基、卤素、卤素-c1-7-烷基、c1-7-烷氧基、羟基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷基、氨基-c2-7-烯基、氨基-c2-7-炔基、氨基-c1-7-烷氧基、氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷氧基、氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基、c1-7-烷基磺酰基和杂环基羰基。
具体地，本发明涉及式i化合物，其中r4为苯基，所述苯基为未取代的或经一个或两个选自以下的基团取代：c1-7-烷基、卤素、卤素-c1-7-烷基、c1-7-烷氧基、氨基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷氧基、氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷氧基、氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基、c1-7-烷基磺酰基和杂环基羰基。
在一个方面，本发明的式i化合物为如下化合物，其中r4为经一个选自以下的基团取代的苯基：c1-7-烷基、卤素、卤素-c1-7-烷基、c1-7-烷氧基、氨基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷氧基、氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷氧基、氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基、c1-7-烷基磺酰基和杂环基羰基。
在一个具体的方面，本发明涉及式i化合物，其中r4为
在另一个方面，本发明涉及式i化合物，其中r4为未取代的苯基。
在另一个方面，本发明涉及式i化合物或其药用盐，其中
r1为c3-7-烷基或c3-7-环烷基，
r2选自c1-7-烷基、c2-7-烯基、c3-7-炔基、羟基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基、卤素-c1-7-烷基和c3-7-环烷基-c1-7-烷基；
r3为氢；
r4选自：
苯基，所述苯基为未取代的或经一个或两个选自以下的基团取代：c1-7-烷基、卤素、卤素-c1-7-烷基、c1-7-烷氧基、羟基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷基、氨基-c2-7-烯基、氨基-c2-7-炔基、氨基-c1-7-烷氧基、氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷氧基、氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基、c1-7-烷基磺酰基和杂环基羰基，或
杂芳基，所述杂芳基为含有一个、两个或三个选自n、o或s的杂原子的5或6员芳族环且为未取代的或经一个或两个选自以下的基团取代：c1-7-烷基、卤素、卤素-c1-7-烷基、c1-7-烷氧基、羟基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷基、氨基-c2-7-烯基、氨基-c2-7-炔基、氨基-c1-7-烷氧基、氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷氧基、氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基、c1-7-烷基磺酰基和杂环基羰基。
根据本发明的式i的具体化合物如下：
2-氨基-n4,n4-二丙基-n8-(3-吡啶基)-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n4,n4-二丙基-n8-嘧啶-5-基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n4,n4-二丙基-n8-(4-吡啶基)-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n4,n4-二丙基-n8-苯基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-[6-(氨基甲基)-3-吡啶基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-[5-(羟基甲基)-3-吡啶基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-[6-(羟基甲基)-3-吡啶基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-(3-甲基磺酰基苯基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n4,n4-二丙基-n8-噻唑-5-基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-(4-氯苯基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n4,n4-二丙基-n8-噻唑-2-基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-(3-甲基咪唑-4-基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-(4-氟苯基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-(间甲苯基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n4,n4-二丙基-n8-[3-(吡咯烷-1-羰基)苯基]-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n4,n4-二丙基-n8-[5-(吡咯烷-1-羰基)-3-吡啶基]-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-[3-(2-氨基乙基)苯基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-(5-甲基-3-吡啶基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-(3-氟苯基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-(5-氟-3-吡啶基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-(2-甲基-3-吡啶基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-(6-甲基-3-吡啶基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-(3,5-二甲基苯基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-[4-(氨基甲基)苯基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-[4-(2-氨基乙基)苯基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n4-(3-羟基丙基)-n8-(间甲苯基)-n4-丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-(邻甲苯基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n4,n4-二丙基-n8-(对甲苯基)-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-(3-乙基苯基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-(3-甲氧基苯基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n4,n4-二丙基-n8-[3-(三氟甲基)苯基]-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-(3-氯苯基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-[5-(氨基甲基)-3-吡啶基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n4,n4-二丙基-n8-哒嗪-4-基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-(6-乙氧基-3-吡啶基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-[3-(氨基甲基)苯基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-(1-甲基吡唑-3-基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-噁唑-2-基-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n4-(3-羟基丙基)-n4-丙基-n8-(3-吡啶基)-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-(5-甲氧基-3-吡啶基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-(间甲苯基)-n4-丙基-n4-丙-2-炔基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n4,n4-二丁基-n8-(间甲苯基)-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-[3-(氨基甲基)-5-甲基-苯基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-(5-乙氧基-3-吡啶基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-[3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]苯基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-[5-(5-氨基戊氧基)-3-吡啶基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-[3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基甲基]苯基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-[5-(3-氨基丙-1-炔基)-3-吡啶基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n4-[3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]丙基]-n8-(间甲苯基)-n4-丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-[5-(3-氨基丙基)-3-吡啶基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-(间甲苯基)-n4-丙基-n4-(3,3,3-三氟丙基)-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-[5-[(e)-3-氨基丙-1-烯基]-3-吡啶基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n4-(环丙基甲基)-n8-(间甲苯基)-n4-丙基-3h-1-苯并氮杂
及其药用盐。
根据本发明的式i的其它具体化合物如下：
2-氨基-n8-[3-(2-氨基乙基)苯基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n4-异丁基-n8-(间甲苯基)-n4-丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n4-[3-(3-氨基丙氧基)丙基]-n8-(间甲苯基)-n4-丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-[3-(5-氨基戊基)苯基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-[4-(5-氨基戊基)苯基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-[3-(3-氨基丙基)苯基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n4-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-n8-(间甲苯基)-n4-丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-[4-(3-氨基丙基)苯基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-[4-(3-氨基丙基)苯基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-[3-(2-氨基乙基)-4-氟-苯基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-[3-(2-氨基乙基)-5-氯-苯基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n4-丁基-n4-(2-羟基乙基)-n8-(间甲苯基)-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-[5-(2-氨基乙氧基)-3-吡啶基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
n-[[5-[[2-氨基-4-(二丙基氨基甲酰基)-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-[5-[(e)-3-氨基丙-1-烯基]-3-吡啶基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-[5-(2-苯基乙基)-3-吡啶基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-[5-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-吡啶基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-[5-[2-[4-(氨基甲基)苯基]乙基]-3-吡啶基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-[5-(5-氨基戊基)-3-吡啶基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-3-吡啶基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-[5-(6-氨基己基)-3-吡啶基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-[6-(3-氨基丙基)-3-吡啶基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-[5-(4-氨基丁基)-3-吡啶基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-[6-(4-氨基丁基)-3-吡啶基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-[5-[(二甲基氨基)甲基]-3-吡啶基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n4-(环丙基甲基)-n8-(5-乙氧基-3-吡啶基)-n4-丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-[5-(2-氨基乙基)-3-吡啶基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
及其药用盐。
更具体地，本发明涉及以下式i化合物：
2-氨基-n4,n4-二丙基-n8-(3-吡啶基)-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n4,n4-二丙基-n8-嘧啶-5-基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-(4-氯苯基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-(间甲苯基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n4,n4-二丙基-n8-[3-(吡咯烷-1-羰基)苯基]-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-(6-甲基-3-吡啶基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-(3,5-二甲基苯基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n4-(3-羟基丙基)-n8-(间甲苯基)-n4-丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n4,n4-二丙基-n8-(对甲苯基)-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-(3-乙基苯基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-(3-甲氧基苯基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-(3-氯苯基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-[5-(氨基甲基)-3-吡啶基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n4,n4-二丙基-n8-哒嗪-4-基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-(6-乙氧基-3-吡啶基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-(5-甲氧基-3-吡啶基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-(5-乙氧基-3-吡啶基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-[3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基甲基]苯基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-(间甲苯基)-n4-丙基-n4-(3,3,3-三氟丙基)-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n4-(环丙基甲基)-n8-(间甲苯基)-n4-丙基-3h-1-苯并氮杂
及其药用盐。
在另一个具体方面，根据本发明的式i化合物选自：
2-氨基-n8-[3-(2-氨基乙基)苯基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n4-异丁基-n8-(间甲苯基)-n4-丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-[3-(3-氨基丙基)苯基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
n-[[5-[[2-氨基-4-(二丙基氨基甲酰基)-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n8-[5-(2-苯基乙基)-3-吡啶基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
2-氨基-n4-(环丙基甲基)-n8-(5-乙氧基-3-吡啶基)-n4-丙基-3h-1-苯并氮杂
及其药用盐。
本发明的另一方面是用于制备如上文所定义的式i化合物的方法，所述方法包括：
在碱性条件下，在偶联剂存在下，使式ii化合物
其中r1和r2如前文所定义且pg为保护基，
与式iii的胺偶联
其中r3和r4如前文所定义，
以及在酸性条件下移去保护基pg，得到式i化合物
其中r1至r4如前文所定义，
且必要时，将所得化合物转化为药用盐。
应理解的是，本发明中的通式i化合物可以在官能团处被衍生化，以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。生理学上可接受的和代谢不稳定的衍生物，其能够在体内产生通式i的母体化合物，也在本发明的范围内。
具体地，合适的保护基pg为选自boc(叔丁氧基羰基)、苄基(bz)和苄基氧基羰基(cbz)的氨基保护基。具体地，保护基为boc。
“在酸性条件下移去保护基pg”意指用酸在合适的溶剂中处理被保护的化合物，例如可以采用在溶剂诸如二氯甲烷(dcm)中的三氟乙酸(tfa)。
用于式ii化合物与式iii的胺反应的合适的“偶联剂”选自n,n’-羰基二咪唑(cdi)、n,n’-二环己基碳化二亚胺(dcc)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(edci)、1-[二(二甲基氨基)-亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(hatu)、1-羟基-1,2,3-苯并三唑(hobt)、o-苯并三唑-n,n,n’,n’-四甲基-脲鎓-六氟磷酸盐(hbtu)或o-苯并三唑-1-基-n,n,n’,n’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(tbtu)。具体地，偶联剂为tbtu。合适的碱包括三乙胺、n-甲基吗啉，和特别是二异丙基乙胺。
“在碱性条件下”意指存在碱，特别是选自三乙胺、n-甲基吗啉和特别是二异丙基乙胺的碱。通常，在室温，在惰性溶剂(诸如二甲基甲酰胺或二氯甲烷)中进行反应。
本发明进一步涉及如上文所定义的式i化合物，其可根据如上文所定义的方法获得。
本发明化合物可通过任何常规手段制备。用于合成这些化合物的合适方法以及其起始原料提供于以下方案和实施例中。除非另有规定，否则所有取代基，特别是r1至r4如上文所定义。此外且除非另有明确陈述，否则所有反应、反应条件、缩写和符号具有有机化学中的普通技术人员公知的意义。
用于制备式i化合物的一般合成途径如以下方案1中所示。
式i化合物可根据方案1制备。羧酸a与所选胺iv之间的偶联反应得到式v的酰胺，其然后经氨基保护基(诸如boc)保护，得到式vi化合物。式vi化合物水解，得到式ii的羧酸。然后，式ii的羧酸与所选胺iii偶联，得到式vii的酰胺。最后，通过氨基保护基(例如boc)的脱保护获得式i化合物。在一些情况下，式vii化合物可含有源自胺iv或胺iii的另外的酸不稳定保护基，如boc或tbs，其也将在最终的脱保护步骤中除去。
在碱(如dipea)存在下，在溶剂(如dcm)中，在环境温度或升高的温度，使用偶联剂(如hbtu)使式a的羧酸与所选胺iv偶联，得到式v化合物。
然后，式v化合物经氨基保护基、特别是boc保护，提供式vi化合物。
在合适的溶剂(例如混合溶剂，如thf/meoh/h2o)中，在环境温度或升高的温度，通过碱、特别是lioh，使式vi化合物水解，得到式ii的羧酸。
方案1
然后在合适的偶联剂、特别是hbtu辅助下，在溶剂(如dcm)中，且在碱、特别是dipea存在下，在环境温度或升高的温度，使式ii的羧酸与所选胺iii反应，得到式vii化合物。
最后，通过在二氯甲烷中用tfa将式vii化合物脱保护，随后通过制备型hplc纯化来获得式i化合物。在一些情况下，除脒处的boc保护基以外，式vii化合物也可含有另外的酸不稳定保护基，如源自胺iv或iii的boc或tbs，其也将在该步骤中除去。
如果起始原料之一含有在一个或多个反应步骤的反应条件下是不稳定的或是反应性的一个或多个官能团，则可以在关键步骤之前应用本领域中公知的方法引入适当的保护基(pg)(如例如t.w.greene等人，protectivegroupsinorganicchemistry，johnwileyandsonsinc.newyork1999，第3版中所述)。这样的保护基可以在合成的后期使用本领域中已知的标准方法移去。在一些情况下，除了脒上的boc保护基之外，式vii化合物还可以含有另外的酸不稳定保护基，如源自胺ii或vi的boc或tbs，其也将在该步骤中除去。
如果一种或多种所述式化合物含有手性中心，则可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得式i化合物，所述混合物可以通过本领域中公知的方法分离，例如(手性)hplc或结晶。外消旋的化合物可以例如经由非对映异构体盐被分离成其两种对映体(通过结晶或通过分离两种对映体(通过特定的色谱分离方法使用手性吸收剂或手性洗脱剂))。
如本文先前所述，本发明的式i化合物可以用作用于治疗通过tlr激动剂介导的疾病，特别是用于治疗通过tlr8激动剂介导的疾病的药物。
本发明中定义的化合物在体外细胞测定中是tlr8受体激动剂。因此，预期本发明化合物是治疗可以受益于经由tlr8激动剂的免疫系统活化的疾病或医学病症的潜在有用的药剂。它们可用于治疗或预防以下疾病，诸如癌症、自身免疫性疾病、炎症、败血病、过敏、哮喘、移植排斥、移植物抗宿主病、免疫缺陷和感染性疾病。
更详细地说，本发明的式i化合物可用于肿瘤学，即，它们可以用于治疗常见的癌症，包括膀胱癌、头颈癌、前列腺癌、结肠直肠癌、肾癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、肝癌、胰腺癌、肠和结肠癌、胃癌、甲状腺癌、黑素瘤、皮肤和脑肿瘤以及影响骨髓的恶性肿瘤诸如白血病和淋巴组织增生系统，诸如霍奇金和非霍奇金淋巴瘤；包括预防(例如疫苗接种)和治疗转移癌和肿瘤复发以及类肿瘤综合征(paraneoplasticsyndrome)。
本发明的式i化合物也可用于治疗自身免疫性疾病。“自身免疫性疾病”是起于和指向个体的自身组织或器官或其共分离或表象的疾病或病症，或从其产生的状况。“自身免疫性疾病”可以是器官特异性疾病(即，免疫应答具体地指向器官系统诸如内分泌系统、造血系统、皮肤、心肺系统、胃肠道和肝系统、肾系统、甲状腺、耳部、神经肌肉系统、中枢神经系统等)或可以影响多个器官系统的全身性疾病(例如，系统性红斑狼疮(sle)、类风湿性关节炎、多肌炎等)。在一个具体的方面，自身免疫性疾病与皮肤、肌肉组织和/或结蹄组织相关。
具体的自身免疫性疾病包括自身免疫性风湿性病症(例如，类风湿性关节炎、舍格伦病、硬皮病、狼疮诸如sle和狼疮肾炎、多肌炎/皮肌炎、冷球蛋白血症、抗磷脂抗体综合征和牛皮癣关节炎)、自身免疫性胃肠道和肝病症(例如，炎性肠病、溃疡性结肠炎和克罗恩病)、自身免疫性胃炎和恶性贫血、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬变、原发性硬化性胆管炎和乳糜性疾病)、脉管炎(例如，anca-阴性脉管炎和anca-相关性脉管炎，包括丘-施二氏血管炎、韦格纳氏肉芽肿病和显微镜下多血管炎)、自身免疫性神经学病症(例如，多发性硬化、眼阵挛-肌阵挛综合征、重症肌无力、视神经脊髓炎、帕金森病、阿尔茨海默病和自身免疫性多神经病)、肾病症(例如，肾小球肾炎、古德帕斯彻综合征和贝格尔病)、自身免疫性皮肤病(例如，银屑病、荨麻疹(urticaria)、荨麻疹(hive)、寻常型天疱疮、大疱性类天疱疮和皮肤型红斑狼疮)、血液学病症(例如，血小板减少性紫癜、血栓性血小板减少性紫癜、输血后紫癜和自身免疫性溶血性贫血)、动脉粥样硬化、葡萄膜炎、自身免疫性听力疾病(例如，内耳疾病和听力丧失)、贝切特病、雷诺综合征、器官移植和自身免疫性内分泌病症(例如，糖尿病相关的自身免疫性疾病诸如胰岛素依赖性糖尿病(iddm)、阿狄森病和自身免疫性甲状腺疾病(例如，格雷夫斯病和甲状腺炎))、过敏性状况和应答、食物过敏、药物过敏、昆虫过敏、罕见过敏病症诸如肥大细胞增多症、过敏反应、湿疹，包括过敏性或特应性湿疹、哮喘，诸如支气管哮喘和自身免疫性哮喘、涉及t细胞和慢性炎性应答的浸润的状况。
本发明的式i化合物也可用于治疗感染性疾病。因此，它们可以用于治疗病毒性疾病，特别是用于病毒感染导致的疾病，所述病毒选自乳头瘤病毒，诸如人乳头瘤病毒(hpv)和导致生殖器疣、寻常性疣和跖疣的那些病毒、单纯疱疹病毒(hsv)、触染性软疣、乙型肝炎病毒(hbv)、丙型肝炎病毒(hcv)、登革热病毒、天花病毒、人免疫缺陷病毒(hiv)、巨细胞病毒(cmv)、水痘带状疱疹病毒(vzv)、鼻病毒、肠病毒、腺病毒、冠状病毒(例如sars)、流感、腮腺炎和副流感。
它们也可以用于治疗细菌性疾病，特别是用于细菌感染导致的疾病，所述细菌选自分枝杆菌属诸如结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌和麻风分枝杆菌。本发明的式i化合物可以进一步用于治疗其它感染性疾病，诸如衣原体属、真菌疾病，特别是选自念珠菌病、曲霉菌病和隐球菌性脑膜炎的真菌疾病，和寄生虫疾病诸如卡氏肺孢子虫、肺炎、隐孢子虫病、组织胞浆菌病、弓形体病、锥虫感染和利什曼病。
因此，表述“通过tlr激动剂介导的疾病”意指可以通过用tlr8激动剂活化免疫系统治疗的疾病，诸如癌症、自身免疫性疾病、炎症、败血病、过敏、哮喘、移植排斥、移植物抗宿主病、免疫缺陷和感染性疾病。具体地，表述“通过tlr激动剂介导的疾病”意指癌症、自身免疫性疾病、炎症、败血病、过敏、哮喘、移植排斥、移植物抗宿主病、免疫缺陷和感染性疾病。
在一个具体的方面，表述“通过tlr激动剂介导”涉及癌症，所述癌症选自膀胱癌、头颈癌、肝癌、前列腺癌、结肠直肠癌、肾癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、肠和结肠癌、胃癌、甲状腺癌、黑素瘤、皮肤和脑肿瘤以及影响骨髓的恶性肿瘤诸如白血病和淋巴组织增生系统，诸如霍奇金和非霍奇金淋巴瘤；包括预防(例如疫苗接种)和治疗转移癌和肿瘤复发以及类肿瘤综合征。
本发明也涉及药物组合物，其包含如上文所定义的式i化合物和药用载体和/或辅料。更具体地，本发明涉及可用于治疗通过tlr激动剂介导的疾病的药物组合物。
进一步地，本发明涉及如上文所定义的式i化合物，其用作治疗活性物质，特别是作为用于治疗通过tlr激动剂介导的疾病的治疗活性物质。具体地，本发明涉及式i化合物，其用于治疗癌症或自身免疫性疾病或选自病毒性疾病、细菌性疾病、真菌性疾病和寄生虫疾病的感染性疾病。
在另一个方面，本发明涉及用于治疗通过tlr激动剂介导的疾病的方法，所述方法包括向人类或动物给予治疗活性量的式i化合物。具体地，本发明涉及用于治疗癌症和选自病毒性疾病、细菌性疾病、真菌性疾病和寄生虫疾病的感染性疾病的方法。
本发明进一步涉及如上文所定义的式i化合物用于治疗通过tlr激动剂介导的疾病的用途。
此外，本发明涉及如上文所定义的式i化合物在制备用于治疗通过tlr激动剂介导的疾病的药物中的用途。具体地，本发明涉及如上文所定义的式i化合物在制备用于治疗癌症或自身免疫性疾病或选自病毒性疾病、细菌性疾病、真菌性疾病和寄生虫疾病的感染性疾病的药物中的用途。
在另一个方面，式i化合物可以在用于治疗癌症的方案中与一种或多种另外的治疗方式组合。
除了给予本发明化合物外，组合治疗还涵盖辅助使用一种或多种有效治疗癌症的方式。这样的方式包括但不限于化学治疗剂、免疫治疗剂、抗血管生成剂、细胞因子、激素、抗体、聚核苷酸、放射和光促治疗剂。在一个具体的方面，组合治疗可以用于预防癌症复发、抑制转移，或抑制癌症或转移的生长和/或扩散。如本文所用，“与……组合”意指式i化合物作为治疗方案的一部分给药，所述治疗方案包括如上文所述的一种或多种另外的治疗方式。本发明因此也涉及用于治疗癌症的方法，所述方法包括向人类或动物给予与一种或多种其它药物活性化合物组合的治疗活性量的式i化合物。
式i化合物可以单独或与一种或多种另外的治疗方式组合用于治疗自身免疫性疾病中。
除了给予本发明化合物外，组合治疗还涵盖辅助使用一种或多种辅助预防或治疗自身免疫性疾病的方式。这样的方式包括但不限于化学治疗剂、免疫治疗剂、抗血管生成剂、细胞因子、激素、抗体、聚核苷酸、放射和光促治疗剂。如本文所用，“与……组合”意指式i化合物作为治疗方案的一部分给药，所述治疗方案包括如上文所述的一种或多种另外的治疗方式。本发明因此也涉及用于治疗自身免疫性疾病的方法，所述方法包括向人类或动物给予与一种或多种其它药物活性化合物组合的治疗活性量的式i化合物。
在另一个方面，式i化合物可以单独或与一种或多种其它治疗方式组合用于治疗感染性疾病中。
除了给予本发明化合物外，组合治疗还涵盖辅助使用一种或多种辅助预防或治疗感染性疾病的方式。这样的方式包括但不限于抗病毒剂、抗生素和抗真菌剂。如本文所用，“与……组合”意指式i化合物作为治疗方案的一部分给药，所述治疗方案包括如上文所述的一种或多种另外的治疗方式。本发明因此也涉及用于治疗感染性疾病的方法，所述方法包括向人类或动物给予与一种或多种其它药物活性化合物组合的治疗活性量的式i化合物。
药理学测试
为了确定式i化合物的活性，进行以下测试：
针对tlr8和tlr7活性测试，分别使用hek-blue人tlr8或tlr7细胞(invivogen，sandiego，ca，usa)。这些细胞经设计以用于通过监测nf-κb的活化研究对人tlr8或tlr7的刺激。在融合至五个nf-κb和ap-1-结合位点的ifn-b最小启动子的控制下安置seap(所分泌的胚胎碱性磷酸酶)报道基因。因此，在刺激人tlr8或tlr720小时后，通过nf-κb启动子调节报道基因表达。使用quantiblue试剂盒(invivogen，sandiego，ca，usa)在640nm的波长测定细胞培养物上清液seap报道基因活性，该试剂盒为在碱性磷酸酶存在下变成紫色/蓝色的检测介质。使用基于活性的分析(idbusinesssolution，limited)测定ec50值。
式i化合物在以上测定中对人tlr8的活性(ec50值)在0.01nm至0.05μm范围内，更具体地在0.001nm至0.03μm范围内，而在以上测定中对人tlr7的活性(ec50值)大于10μm，在12μm至>100μm范围内，意味着所述化合物对人tlr8显示出高选择性。
例如，以下化合物在上述测定中显示出以下ec50值：
药物组合物
式i化合物及其药用盐可以用作药物，例如呈肠内、肠胃外或局部给药的药物制剂的形式。式i化合物及其药用盐可以通过全身(例如，肠胃外)或局部(例如，局部或损伤内注射)给药而给药。在一些情况下，药物制剂通过局部、肠胃外、口服、阴道内、子宫内、鼻内，或通过吸入给药。如本文所述的，某些组织可以是tlr激动剂的优选靶标。因此，对淋巴结、脾脏、骨髓、血液以及暴露于病毒的组织给予tlr激动剂是优选的给药位置。
在一个方面，包含式i化合物或其药用盐的药物制剂经肠胃外给药。肠胃外给药途径包括但不限于透皮、跨粘膜、经鼻咽、肺和直接注射。通过注射的肠胃外给药可以是通过任何肠胃外注射途径，包括但不限于静脉内(iv)包括推注和输注(例如快速或缓慢)、腹膜内(ip)、肌肉内(im)、皮下(sc)和真皮内(id)途径。透皮和跨粘膜给药可以例如通过如下方式来实现：包含载体(例如，二甲基亚砜，dmso)、通过应用电脉冲(例如，离子透入法)或其组合。对于可以使用的透皮给药，多种装置是可利用的。适合于肠胃外给药的式i化合物的制剂通常配制在usp水或注射用水中，并可进一步包含ph缓冲液、盐填充剂、防腐剂和其它药学上可接受的赋形剂。
透皮给药是通过应用能够允许tlr激动剂渗透皮肤并进入血流的乳膏、冲剂、凝胶等来实现的。适合于透皮给药的组合物包括但不限于药学上可接受的悬浮液、油、乳膏和软膏，其被直接应用于皮肤或掺入保护性载体诸如透皮装置(所谓的“贴剂”)中。合适的乳膏、软膏等的实例可以例如参见physician'sdeskreference。透皮递送也可以通过电离子透入疗法来实现，例如使用商购可得的贴剂，其将其产品连续地通过未受损的皮肤递送几天或更长的时段。该方法的使用允许药物组合物以相对大的浓度受控递送、允许组合药物的输注和允许同时使用吸收促进剂。经由透皮和跨粘膜途径给药可以是连续的或脉冲的。
肺部给药是通过吸入来实现的，并且包括递送途径诸如鼻内、经支气管和经肺泡途径。适合于通过吸入给药的式i化合物的制剂包括但不限于用于形成气雾剂的液体悬浮液以及用于提供干粉吸入递送系统的粉末形式。适合于通过吸入给药的装置包括但不限于雾化器、蒸发器、喷雾器和干粉吸入递送装置。递送至呼吸粘膜的其它方法包括液体制剂，诸如滴鼻剂的递送。通过吸入给药优选地以分散剂量(例如，通过计量剂量吸入器)实现，尽管类似于输注的递送可以通过使用喷雾器来实现。
式i化合物及其药用盐也可以口服给药，例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊的形式。
药物制剂的生产可以以任何本领域技术人员熟悉的方式如下进行：使所述的式i化合物及其药用盐(任选与其它治疗上有价值的物质组合)与合适的、无毒的、惰性的治疗上相容的固体或液体载体物质以及(如果期望的话)常规药物辅料一起进入盖伦制剂给药形式中。
合适的载体物质不仅为无机载体物质，而且也为有机载体物质。因此，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐可以用作片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊的载体物质。软明胶胶囊的合适的载体物质是例如植物油、蜡、脂肪和半固体和液体多元醇(取决于活性成分而不是载体的性质，然而在软明胶胶囊的情况下可以是被需要的)。用于生产溶液和糖浆的合适的载体物质是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖等。注射溶液的合适的载体物质是例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。栓剂的合适的载体物质是例如天然或硬化的油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适的载体物质是甘油酯、半合成和合成甘油酯、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
考虑将常用的稳定剂、防腐剂、润湿剂和乳化剂、稠度改善剂、味道改善剂、改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂和掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅料。
式i化合物的剂量可以在宽范围内变化，这取决于待控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，并且当然将适合于在每种特定情况下的个体需要。对于成人患者，考虑约1至1000mg，尤其是约1至300mg的每日剂量。取决于疾病的严重程度和精确药代动力学谱，可以以一个或几个每日剂量单位，例如1至3个剂量单位给予所述化合物。
药物制剂方便地含有约1-500mg，优选1-100mg的式i化合物。
以下实施例c1至c3阐述了本发明的典型组合物，但仅作为其代表。
实施例c1
含有以下成分的膜包衣片剂可以以常规方式制备：
将活性成分过筛并与微晶纤维素混合，并将混合物用聚乙烯吡咯烷酮在水中的溶液制粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合，并分别压制得到120或350mg的核心。将核心用上述膜包衣的水溶液/悬浮液上漆。
实施例c2
含有以下成分的胶囊可以以常规方式制备：
将各组分过筛和混合并填充到2号胶囊中。
实施例c3
注射溶液可以具有以下组成：
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将ph调节至5.0。通过加入残余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，装填至小瓶中(使用适当过量的量)并灭菌。
以下实施例用于更详细地说明本发明。然而，它们并不意图以任何方式限制其范围。
实施例
其中所用的缩写：
boc2o＝一缩二碳酸二叔丁酯，boc＝氨基甲酸叔丁酯，calc’d＝计算值，cd3od＝氘代甲醇，d＝天，dipea＝n,n-二异丙基乙胺，dcm＝二氯甲烷，dmap：4-二甲基氨基吡啶，dmf-dma：n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，ea＝乙酸乙酯或etoac，ec50＝半数最大有效浓度，edci＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，h或hr＝小时，hobt＝n-羟基苯并三唑，hbtu＝o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，dmap＝4-二甲基氨基吡啶，tbai＝n,n,n-三丁基-1-丁铵碘化物，hplc＝高效液相色谱，hplc-uv＝具有紫外检测器的高效液相色谱，hz＝赫兹，mg＝毫克，mhz＝兆赫兹，min＝分钟，ml＝毫升，mm＝毫米，mm＝mmol/l，mmol＝毫摩尔，ms＝质谱，mw＝分子量，nmr＝核磁共振，pe＝石油醚，prep-hplc＝制备型高效液相色谱，rt＝室温，sat.＝饱和，tbs＝叔丁基二甲基甲硅烷基，sxt＝六重峰，tea＝三乙胺，tfa＝三氟乙酸，thf＝四氢呋喃，μm＝微摩尔/l，μm＝微米，uv＝紫外检测器，od＝光密度，pd(dppf)2cl2＝[1,1′-二(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(ii)，tlr8＝toll样受体8，tlr7＝toll样受体7，nf-κb＝经活化b细胞的核因子κ轻链增强子，seap＝所分泌的胚胎碱性磷酸酶，ifn-β＝干扰素-β。
实施例a–关键中间体a的制备
2-氨基-8-甲氧基羰基-3h-1-苯并氮杂
详细合成途径提供于方案2中。
方案2
a)化合物b的制备
向4-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(100g，0.51mol)于dmf(1l)中的溶液中加入dmf-dma(73g，0.61mol)。加热反应混合物至105℃且保持18小时。然后在真空中除去溶剂，得到4-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-3-硝基苯甲酸甲酯(化合物b，127g，粗物质)，其不经纯化即用于下一步骤中。ms：计算值251(m+h)+，测量值251(m+h)+。
b)化合物c的制备
在10℃向naio4(327g，1.53mol)于thf(1.3l)和水(2.0l)的混合溶剂中的溶液中加入4-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-3-硝基苯甲酸甲酯(化合物a，127g，0.51mol)的thf(0.7l)溶液。在25℃搅拌反应混合物18小时后，过滤混合物，然后用ea萃取。用盐水洗涤有机层，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(pe:ea＝20:1-10:1)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的4-甲酰基-3-硝基苯甲酸甲酯(化合物c，84g，79％)。ms：计算值210(m+h)+，测量值210(m+h)+。
c)化合物d的制备
在25℃向2-(三苯基正膦亚基)乙酸叔丁酯(300g，0.797mol)于ea(2l)中的溶液中加入2-溴乙腈(57g，0.479mol)。加热反应混合物至回流且保持18小时。将其冷却至环境温度后，过滤固体并浓缩滤液。通过自ea和pe(200ml，2.5:1)研磨纯化残余物，得到呈白色固体状的所要产物3-氰基-2-(三苯基正膦亚基)丙酸叔丁酯(化合物d，125g，63％)。ms：计算值416(m+h)+，测量值416(m+h)+。
d)化合物e的制备
在25℃向4-甲酰基-3-硝基苯甲酸酯(化合物c，50g，0.24mol)于甲苯(600ml)中的溶液中加入3-氰基-2-(三苯基正膦亚基)丙酸叔丁酯(化合物d，109g，0.26mol)。在25℃搅拌反应混合物18小时后，将其在冰浴中冷却1小时。收集沉淀物并干燥，得到呈白色固体状的所要产物。浓缩滤液并用etoh(120ml)处理。过滤未溶解物质并浓缩滤液，得到另一批所要产物。合并这两个批次，得到4-(3-(叔丁氧基)-2-(氰基甲基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-3-硝基苯甲酸甲酯(化合物e，60g，72％)。ms：计算值347(m+h)+，测量值347(m+h)+。
e)化合物f的制备
在60℃向4-(3-(叔丁氧基)-2-(氰基甲基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-3-硝基苯甲酸甲酯(化合物e，30g，87mmol)于acoh(450ml)中的溶液中加入fe粉(29.1g，520mmol)。在85℃加热反应混合物3小时，通过硅藻土过滤并用乙酸洗涤沉淀物。在真空中浓缩滤液并用饱和nahco3水溶液(300ml)小心碱化残余物。然后加入ea(600ml)。通过硅藻土过滤混合物并用ea(200ml)洗涤沉淀物。然后用水洗涤滤液，经na2so4干燥并真空浓缩，得到呈浅黄色固体状的2-氨基-3h-苯并[b]氮杂
f)化合物a的制备
在0℃向2-氨基-3h-苯并[b]氮杂
实施例b–关键中间体j的制备
2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(二丙基氨基甲酰基)-3h-1-苯并氮杂
详细合成途径提供于方案3中。
g)化合物g的制备
在0℃向2-氨基-8-(甲氧基羰基)-3h-苯并[b]氮杂
方案3
h)化合物h的制备
在0℃向2-氨基-4-(二丙基氨基甲酰基)-3h-苯并[b]氮杂
i)化合物j的制备
在0℃向2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二丙基氨基甲酰基)-3h-苯并[b]氮杂
实施例1
2-氨基-n4,n4-二丙基-n8-(3-吡啶基)-3h-1-苯并氮杂
实施例1可根据方案1中的一般操作制备。详细合成途径提供于方案4中。
方案4
实施例1的制备：
在10℃向2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(二丙基氨基甲酰基)-3h-1-苯并氮杂
实施例2
2-氨基-n4n4-二丙基-n8-嘧啶-5-基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用嘧啶-5-胺替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈白色固体状的实施例2(5.1mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm＝9.18(s，2h)，9.03-8.95(m，1h)，8.71-8.54(m，1h)，7.80-7.62(m，2h)，7.45-7.37(m，1h)，6.85-6.76(m，1h)，3.58-3.37(m，4h)，2.94-2.82(m，2h)，2.02-1.86(m，4h)，0.95(br.s.，6h)。ms：计算值407(m+h)+，测量值407(m+h)+。
实施例3
2-氨基-n4,n4-二丙基-n8-(4-吡啶基)-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用吡啶-4-胺替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈黄色固体状的实施例3(15mg)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm＝12.02-11.94(m，1h)，10.09-10.00(m，1h)，9.24-9.16(m，1h)，8.85-8.75(m，2h)，8.48-8.40(m，2h)，8.17-8.10(m，1h)，8.08-8.03(m，1h)，7.82-7.73(m，1h)，7.09(s，1h)，3.38(br.s.，6h)，1.59(d，j＝7.0hz，4h)，1.03-0.67(m，6h)。ms：计算值406(m+h)+，测量值406(m+h)+。
实施例4
2-氨基-n8-苯基-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用苯胺替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈白色固体状的实施例4(30mg)。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm＝10.49-10.40(m，1h)，9.96-9.87(m，1h)，9.09-8.97(m，1h)，8.03-7.91(m，2h)，7.82-7.67(m，3h)，7.43-7.32(m，2h)，7.20-7.09(m，1h)，7.09-7.02(m，1h)，3.31-3.14(m，6h)，1.69-1.45(m，4h)，1.04-0.69(m，6h)。ms：计算值405(m+h)+，测量值405(m+h)+。
实施例5
2-氨基-n8-[6-(氨基甲基)-3-吡啶基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用((5-氨基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈灰色胶状的实施例5(17mg)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm＝10.05(br.s.，1h)，9.22(s，1h)，9.07(d，j＝2.01hz，1h)，8.46(br.s.，3h)，8.30(dd，j＝2.26，8.53hz，1h)，8.07(d，j＝8.16hz，1h)，8.02(s，1h)，7.74(d，j＝8.28hz，1h)，7.56(d，j＝8.66hz，1h)，7.06(s，1h)，4.18(d，j＝5.65hz，2h)，3.29-3.39(m，6h)，1.52-1.65(m，4h)，0.74-0.98(m，6h)。ms：计算值435(m+h)+，测量值435(m+h)+。
实施例6
2-氨基-n8-[5-(羟基甲基)-3-吡啶基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-胺(化合物6a)替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈黄色胶状的实施例6(9.6mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝9.55-9.47(m，1h)，8.85-8.78(m，1h)，8.63-8.58(m，1h)，8.14-8.04(m，2h)，7.81-7.73(m，1h)，7.17-7.12(m，1h)，4.87-4.78(m，2h)，3.56-3.38(m，6h)，1.79-1.64(m，4h)，1.10-0.86(m，6h)。ms：计算值436(m+h)+，测量值436(m+h)+。
5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-胺(化合物6a)的制备：
在0℃向(5-氨基吡啶-3-基)甲醇(100mg，0.8mmol)和咪唑(160mg，2.4mmol)于dmf(3ml)中的混合物中加入tbscl(145mg，1.0mmol)。在20℃搅拌反应混合物16小时后，加入水(10ml)并用ea(3ml×3)萃取混合物。用饱和nh4cl、盐水洗涤经合并的有机层，经na2so4干燥并浓缩，得到5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-胺(化合物6a)(110mg)，其不经任何纯化即用于下一步骤中。ms：计算值239(m+h)+，测量值239(m+h)+。
实施例7
2-氨基-n8-[6-(羟基甲基)-3-吡啶基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例6通过使用(5-氨基吡啶-2-基)甲醇替代(5-氨基吡啶-3-基)甲醇制备标题化合物。获得呈黄色胶状的实施例7(17mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝9.53(s，1h)，8.82(d，j＝8.78hz，1h)，8.13(s，1h)，8.09(d，j＝8.16hz，1h)，8.02(d，j＝8.78hz，1h)，7.76(d，j＝8.16hz，1h)，7.14(s，1h)，5.01(s，2h)，3.49(br.s.，4h)，3.42(s，2h)，1.72(sxt，j＝7.38hz，4h)，0.97(dd，j＝7.34，14.87hz，6h)。ms：计算值436(m+h)+，测量值436(m+h)+。
实施例8
2-氨基-n8-(3-甲基磺酰基苯基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用3-(甲基磺酰基)-苯胺替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈黄色固体状的实施例8(12.1mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝8.52-8.44(m，1h)，8.10-8.04(m，1h)，8.04-7.98(m，2h)，7.81-7.63(m，3h)，7.14(s，1h)，3.49(br.s.，4h)，3.42-3.37(m，2h)，3.18(s，3h)，1.72(m，4h)，0.99(br.s.，6h)。ms：计算值483(m+h)+，测量值483(m+h)+。
实施例9
2-氨基-n4,n4-二丙基-n8-噻唑-5-基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用噻唑-5-胺替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈黄色固体状的实施例9(17.4mg)。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm＝12.16-12.07(m，1h)，10.02-9.92(m，1h)，9.16-9.05(m，1h)，8.73-8.67(m，1h)，8.09-7.97(m，2h)，7.94-7.87(m，1h)，7.79-7.70(m，1h)，7.10-7.00(m，1h)，3.42-3.25(m，6h)，1.67-1.48(m，4h)，1.00-0.70(m，6h)。ms：计算值412(m+h)+，测量值412(m+h)+。
实施例10
2-氨基-n8-(4-氯苯基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用4-氯苯胺替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈黄色固体状的实施例10(14.8mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝7.94-8.00(m，2h)，7.69-7.78(m，3h)，7.37-7.43(m，2h)，7.13(s，1h)，3.50(br.s.，4h)，3.34(s，2h)，1.72(sxt，j＝7.50hz，4h)，0.98(br.s.，6h)。ms：计算值439(m+h)+，测量值439(m+h)+
实施例11
2-氨基-n4,n4-二丙基-n8-噻唑-2-基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用噻唑-2-胺替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈白色固体状的实施例11(44mg)。1hnmr(400mhz，甲醇-d4)δppm＝7.91(s，1h)，7.87(d，j＝8hz，1h)，7.60(d，j＝8hz，1h)，7.50(d，j＝4hz，1h)，7.18(d，j＝4hz，1h)，7.01(s，1h)，4.94(m，2h)，3.44(m，4h)，1.71-1.65(m，4h)，0.96-0.89(m，6h)。ms：计算值412(m+h)+，测量值412(m+h)+。
实施例12
2-氨基-n8-(3-甲基咪唑-4-基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用1-甲基-1h-咪唑-5-胺替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈黄色固体状的实施例12(12mg)。1hnmr(300mhz，cd3od)δppm＝8.99-8.92(m，1h)，8.12-8.00(m，2h)，7.79-7.72(m，1h)，7.71-7.65(m，1h)，7.17-7.09(m，1h)，3.96-3.84(m，3h)，3.58-3.37(m，6h)，1.83-1.62(m，4h)，1.09-0.86(m，6h)。ms：计算值409(m+h)+，测量值409(m+h)+。
实施例13
2-氨基-n8-(4-氟苯基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用4-氟苯胺替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈黄色固体状的实施例13(22mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝7.94-8.01(m，2h)，7.67-7.79(m，3h)，7.09-7.21(m，3h)，3.49(br.s.，4h)，3.33-3.35(m，2h)，1.72(sxt，j＝7.48hz，4h)，0.97(br.s.，6h)。ms：计算值423(m+h)+，测量值423(m+h)+。
实施例14
2-氨基-n8-(间甲苯基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用间甲苯胺替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈白色固体状的实施例14(38mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝7.93-8.01(m，2h)，7.67-7.74(m，1h)，7.49-7.59(m，2h)，7.28(t，j＝7.84hz，1h)，7.12(s，1h)，7.03(d，j＝7.65hz，1h)，3.49(br.s.，4h)，3.39(s，2h)，2.39(s，3h)，1.72(sxt，j＝7.45hz，4h)，0.98(br.s.，6h)。ms：计算值419(m+h)+，测量值419(m+h)+。
实施例15
2-氨基-n4,n4-二丙基-n8-[3-(吡咯烷-1-羰基)苯基]-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用(3-氨基苯基)-(吡咯烷-1-基)甲酮(化合物15a)替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈黄色胶状的实施例15(15mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝7.94-8.04(m，3h)，7.84(d，j＝8.03hz，1h)，7.72(d，j＝8.28hz，1h)，7.49(t，j＝7.84hz，1h)，7.35(d，j＝7.53hz，1h)，7.13(s，1h)，3.64(t，j＝6.90hz，2h)，3.43-3.58(m，6h)，3.40(s，2h)，1.91-2.08(m，4h)，1.66-1.78(m，4h)，0.87-1.07(m，6h)。ms：计算值502(m+h)+，测量值502(m+h)+。
(3-氨基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮(化合物15a)的制备：
在0℃向3-氨基苯甲酸(500mg，3.6mmol)、hbtu(1.6g，4.3mmol)、dipea(930mg，7.2mmol)于dmf(50ml)中的混合物中加入吡咯烷(380mg，5.4mmol)。在20℃搅拌反应混合物16小时后，用饱和nh4cl(50ml)淬灭，用h2o(200ml)稀释并用ea(100ml×2)萃取。用盐水(100ml×2)洗涤经合并的有机层，经na2so4干燥并浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱色谱(pe:ea＝1:1)纯化，得到呈黄色固体状的(3-氨基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮(化合物15a，400mg，60％)。ms：计算值191(m+h)+，测量值191(m+h)+。
实施例16
2-氨基-n4,n4-二丙基-n8-[5-(吡咯烷-1-羰基)-3-吡啶基]-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用(5-氨基吡啶-3-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(化合物16a)替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈黄色胶状的实施例16(3.1mg)。1hnmr(300mhz，cd3od)δppm＝9.39-9.32(m，1h)，8.83-8.66(m，2h)，8.13-8.02(m，2h)，7.80-7.72(m，1h)，7.18-7.11(m，1h)，3.72-3.56(m，4h)，3.55-3.43(m，4h)，3.42-3.38(m，2h)，2.14-1.93(m，4h)，1.81-1.63(m，4h)，1.08-0.81(m，6h)。ms：计算值503(m+h)+，测量值503(m+h)+。
(5-氨基吡啶-3-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(化合物16a)的制备：
在0℃向5-硝基烟酸(200mg，1.19mmol)于dcm(4ml)中的溶液中加入hbtu(544mg，1.43mmol)、dipea(307mg，2.38mmol)和吡咯烷(101mg，1.43mmol)。在25℃搅拌反应混合物18小时。加入水(10ml)，并用ea(10ml)萃取混合物。用盐水洗涤有机层，经无水na2so4干燥并浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(pe:ea＝1:1)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的所要产物(5-硝基吡啶-3-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(240mg，92％)。ms：计算值222(m+h)+，测量值222(m+h)+。
在25℃向(5-硝基吡啶-3-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(240mg，1.13mmol)于meoh(5ml)中的溶液中加入pd/c(30mg)。在25℃在1大气压h2下搅拌反应混合物18小时。过滤混合物并浓缩，得到呈黄色固体状的所要产物(5-氨基吡啶-3-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(化合物16a，180mg，87％)。ms：计算值192(m+h)+，测量值192(m+h)+。
实施例17
2-氨基-n8-[3-(2-氨基乙基)苯基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用n-[2-(3-氨基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈白色固体状的实施例17(20mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝7.70-7.99(m，3h)，7.50-7.68(m，2h)，7.39(t，j＝7.9hz，1h)，7.13(d，j＝7.5hz，1h)，6.90-7.07(m，1h)，3.47(br.s.，4h)，3.33(dt，j＝3.1，1.6hz，2h)，3.14-3.27(m，2h)，3.01(t，j＝7.2hz，2h)，1.54-1.81(m，4h)，0.70-1.14(m，6h)。ms：计算值448(m+h)+，测量值448(m+h)+。
实施例18
2-氨基-n8-(5-甲基-3-吡啶基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用5-甲基吡啶-3-胺替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈黄色固体状的实施例18(12.5mg)。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm＝10.39-10.32(m，1h)，8.79-8.72(m，1h)，8.18-8.05(m，2h)，7.70-7.63(m，1h)，7.52-7.37(m，2h)，6.98-6.85(m，2h)，6.81-6.75(m，1h)，3.31-3.28(m，4h)，2.77-2.70(m，2h)，2.36-2.29(m，3h)，1.66-1.47(m，4h)，0.97-0.66(m，6h)。ms：计算值420(m+h)+，测量值420(m+h)+。
实施例19
2-氨基-n8-(3-氟苯基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用3-氟苯胺替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈黄色固体状的实施例19(50mg)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm＝10.6(brs，1h)，9.89(brs，1h)，8.98(brs，1h)，8.00-7.92(m，2h)，7.80-7.69(m，2h)，7.61-7.55(m，1h)，7.47-7.30(m，1h)，7.08-7.05(m，1h)，7.02-6.95(m，1h)，3.30-3.28(m，6h)，1.61-1.58(m，4h)，0.92-0.83(m，6h)。ms：计算值423(m+h)+，测量值423(m+h)+。
实施例20
2-氨基-n8-(5-氟-3-吡啶基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用5-氟吡啶-3-胺替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈黄色固体状的实施例20(8mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝9.32(br.s.，1h)，8.55-8.83(m，2h)，8.03-8.16(m，2h)，7.76(d，j＝8.03hz，1h)，7.10-7.18(m，1h)，3.49(br.s.，4h)，3.42(br.s.，2h)，1.72(sxt，j＝7.28hz，4h)，0.97(d，j＝10.67hz，6h)。ms：计算值424(m+h)+，测量值424(m+h)+。
实施例21
2-氨基-n8-(2-甲基-3-吡啶基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用2-甲基吡啶-3-胺替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈黄色胶状的实施例21(60mg)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm＝11.01(br.s.，1h)，10.04(br.s.，1h)，9.22(br.s.，1h)，8.64-8.71(m，1h)，8.55(br.s.，1h)，8.01-8.13(m，2h)，7.90(br.s.，1h)，7.76(d，j＝8.16hz，1h)，7.08(s，1h)，3.37(br.s.，6h)，2.66-2.75(m，3h)，1.53-1.65(m，4h)，0.75-0.98(m，6h)。ms：计算值420(m+h)+，测量值420(m+h)+。
实施例22
2-氨基-n8-(6-甲基-3-吡啶基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用6-甲基吡啶-3-胺替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈黄色固体状的实施例22(34.3mg)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm＝11.33-11.23(m，1h)，10.02-9.94(m，1h)，9.22-9.08(m，2h)，8.64-8.55(m，1h)，8.12-8.01(m，2h)，7.84-7.73(m，2h)，7.10-7.05(m，1h)，3.36-3.24(m，6h)，2.71-2.64(m，3h)，1.67-1.52(m，4h)，1.00-0.72(m，6h)。ms：计算值420(m+h)+，测量值420(m+h)+。
实施例23
2-氨基-n8-(3,5-二甲基苯基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用3,5-二甲基苯胺替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈黄色固体状的实施例23(16mg)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)ppm＝7.77(d，j＝1.5hz，1h)，7.70(dd，j＝8.2，1.6hz，1h)，7.54(d，j＝8.3hz，1h)，7.34(s，2h)，6.99(s，1h)，6.85(s，1h)，3.35-3.61(m，4h)，3.21-3.23(m，2h)，2.35(m，6h)，1.49-1.86(m，4h)，0.59-1.20ppm(m，6h)。ms：计算值433(m+h)+，测量值433(m+h)+。
实施例24
2-氨基-n8-[4-(氨基甲基)苯基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用n-[(4-氨基苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈黄色固体状的实施例24(4mg)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm＝7.84(d，j＝8.5hz，2h)，7.76(d，j＝1.5hz，1h)，7.67(dd，j＝8.0，1.8hz，1h)，7.38-7.57(m，3h)，6.88-7.03(m，1h)，4.04-4.21(m，2h)，3.37-3.54(m，4h)，3.31(m，2h)，1.54-1.80(m，4h)，0.65-1.11ppm(m，6h)。ms：计算值434(m+h)+，测量值434(m+h)+。
实施例25
2-氨基-n8-[4-(2-氨基乙基)苯基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用n-[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈黄色固体状的实施例25(4mg)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm＝7.86-8.00(m，2h)，7.57-7.80(m，3h)，7.34(d，j＝8.5hz，2h)，7.11(s，1h)，3.49(m，4h)，3.12-3.27(m，2h)，2.90-3.07(m，2h)，2.84(m，4h)，1.72(m，2h)，0.96ppm(m，6h)。ms：计算值448(m+h)+，测量值448(m+h)+。
实施例26
2-氨基-n4-(3-羟基丙基)-n8-(间甲苯基)-n4-丙基-3h-1-苯并氮杂
详细合成途径提供于方案5中。
化合物p的制备：
在0℃向2-氨基-8-(甲氧基羰基)-3h-苯并[b]氮杂
化合物q的制备：
在0℃向2-氨基-4-((3-羟基丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3h-苯并[b]氮杂
方案5
化合物r的制备
在0℃向2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((3-羟基丙基)-(丙基)氨基甲酰基)-3h-苯并[b]氮杂
化合物t的制备：
向2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((3-羟基丙基)(丙基)氨基甲酰基)-3h-苯并[b]氮杂
实施例26的制备
在0℃向(4-((3-羟基丙基)(丙基)氨基甲酰基)-8-(间甲苯基-氨基甲酰基)-3h-苯并[b]氮杂
实施例27
2-氨基-n8-(邻甲苯基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用邻甲苯胺替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈黄色胶状的实施例27(12mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm＝7.99(d，j＝7.91hz，1h)，7.79(s，1h)，7.68(s，1h)，7.64(d，j＝8.16hz，1h)，7.42(d，j＝8.16hz，1h)，7.22-7.32(m，1h)，7.11-7.17(m，1h)，6.85(s，1h)，3.48(br.s.，4h)，2.81(s，2h)，2.37(s，3h)，1.63-1.74(m，4h)，0.89-1.03(m，6h)。ms：计算值419(m+h)+，测量值419(m+h)+
实施例28
2-氨基-n4,n4-二丙基-n8-(对甲苯基)-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用对甲苯胺替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈黄色固体状的实施例28(43.7mg)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δppm＝10.42(br，1h)，10.01(br，1h)，9.21(br，1h)，7.92-8.01(m，2h)，7.62-7.74(m，3h)，7.11-7.23(d，2h)，7.04(s，1h)，3.25-3.37(m，6h)，2.28(s，3h)，1.48-1.66(m，4h)，0.66-1.06(d，6h)。ms：计算值419(m+h)+，测量值419(m+h)+
实施例29
2-氨基-n8-(3-乙基苯基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用3-乙基苯胺替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈白色固体状的实施例29(35mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm＝7.96(s，1h)，7.67(d，j＝1.63hz，1h)，7.63(dd，j＝1.88，8.03hz，1h)，7.56(s，1h)，7.47(d，j＝7.78hz，1h)，7.41(d，j＝8.16hz，1h)，7.29-7.33(m，1h)，7.02(d，j＝7.65hz，1h)，6.85(s，1h)，3.48(br.s.，4h)，2.81(s，2h)，2.69(q，j＝7.61hz，2h)，1.69(qd，j＝7.47，14.98hz，4h)，1.28(t，j＝7.59hz，3h)，0.95(t，j＝7.15hz，6h)。ms：计算值433(m+h)+，测量值433(m+h)+
实施例30
2-氨基-n8-(3-甲氧基苯基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用3-甲氧基苯胺替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈黄色固体状的实施例30(30.9mg)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm＝10.47(br，1h)，10.02(br，1h)，9.2(br，1h)，7.93-8.02(m，2h)，7.67-7.74(d，1h)，7.46-7.52(t，1h)，7.36-7.44(m，1h)，7.23-7.31(t，1h)，7.04(s，1h)，6.67-6.75(dd，1h)，3.76(s，3h)，3.35(m.，6h)，1.49-1.65(m，4h)，0.70-0.98(d，6h)。ms：计算值435(m+h)+，测量值435(m+h)+
实施例31
2-氨基-n4,n4-二丙基-n8-[3-(三氟甲基)苯基]-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用3-(三氟甲基)-苯胺替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈黄色胶状的实施例31(12mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm＝8.20(s，1h)，8.03(s，1h)，7.86(d，j＝8.16hz，1h)，7.68(d，j＝1.76hz，1h)，7.62(dd，j＝1.88，8.16hz，1h)，7.48-7.54(m，1h)，7.42(d，j＝8.16hz，2h)，6.84(s，1h)，3.36-3.57(m，4h)，2.81(s，2h)，1.69(qd，j＝7.47，14.98hz，4h)，0.95(t，j＝7.22hz，6h)。ms：计算值473(m+h)+，测量值473(m+h)+
实施例32
2-氨基-n8-(3-氯苯基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用3-氯苯胺替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈黄色固体状的实施例32(21.8mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm＝8.05(s，1h)，7.85(t，j＝2.01hz，1h)，7.66(d，j＝1.88hz，1h)，7.61(dd，j＝1.94，8.09hz，1h)，7.47-7.52(m，1h)，7.41(d，j＝8.16hz，1h)，7.29-7.34(m，1h)，7.14(ddd，j＝0.94，1.98，8.00hz，1h)，6.83(s，1h)，3.49(d，j＝13.93hz，4h)，2.80(s，2h)，1.69(qd，j＝7.35，14.98hz，4h)，0.95(t，j＝7.15hz，6h)。ms：计算值439(m+h)+，测量值439(m+h)+
实施例33
2-氨基-n8-[5-(氨基甲基)-3-吡啶基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用n-[(5-氨基-3-吡啶基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(化合物33a)替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈白色固体状的实施例33(56.5mg)。1hnmr(400mhz，甲醇-d4)δppm＝8.85(s，1h)，8.56(s，1h)，8.43(s，1h)，7.88(s，1h)，7.82(d，j＝8hz，1h)，7.62(d，j＝8hz，1h)，7.03(s，1h)，4.89(m，2h)，4.23(s，2h)，3.45(m，4h)，1.72-1.67(m，4h)，0.98-0.90(m，6h)。ms：计算值435(m+h)+，测量值435(m+h)+。
n-[(5-氨基-3-吡啶基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(化合物33a)的制备：
在25℃向5-氨基吡啶-3-甲腈(238mg，2.0mmol)、无水nicl2(259mg，2.0mmol)于乙醇(8ml)中的搅拌溶液中逐份加入nabh4(303mg，8.0mmol)。8小时后，通过硅藻土过滤混合物并浓缩滤液，得到粗产物，将其直接用于以下步骤中。5-(氨基甲基)吡啶-3-胺(深棕色油状物，277mg)。ms：计算值124(m+h)+，测量值124(m+h)+。
向粗5-(氨基甲基)吡啶-3-胺(277mg)于二噁烷(8ml)和h2o(8ml)中的溶液中加入na2co3(954mg，9.0mmol)。在25℃搅拌混合物片刻后，加入boc2o(1.47g，6.7mmol)。3.5小时后，用水稀释混合物并用ea(25ml×3)和dcm(25ml×3)萃取。经na2so4干燥经合并的有机层并真空浓缩，得到橙色油状物。通过硅胶柱色谱(pe:ea＝1:0至1:1)纯化油状物，得到呈橙色粘稠固体状的所要产物n-[(5-氨基-3-吡啶基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(化合物33a，92mg，21％产率，经两个步骤)。ms：计算值224(m+h)+，测量值224(m+h)+。
实施例34
2-氨基-n4,n4-二丙基-n8-哒嗪-4-基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用哒嗪-4-胺替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈白色固体状的实施例34(30.5mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝9.50(s，1h)，9.05(d，j＝8hz，1h)，8.29-8.27(m，1h)，7.80(s，1h)，7.72-7.69(m，1h)，7.54(d，j＝8hz，1h)，6.69(s，1h)，4.87(m，2h)，3.44(t，j＝8hz，4h)，1.71-1.66(m，4h)，0.96-0.90(m，6h)。ms：计算值407(m+h)+，测量值407(m+h)+。
实施例35
2-氨基-n8-(6-乙氧基-3-吡啶基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用6-乙氧基吡啶-3-胺替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈黄色固体状的实施例35(6mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝8.76(brs，1h)，8.35(d，j＝7.8hz，1h)，8.05-7.99(m，2h)，7.74(d，j＝8.3hz，1h)，7.25(d，j＝9.0hz，1h)，7.14(s，1h)，4.46(q，j＝6.9hz，2h)，3.50(brs，4h)，3.40(s，2h)，1.80-1.65(m，4h)，1.49(t，j＝7.0hz，3h)，0.97(brs，6h)。ms:计算值450(m+h)+，测量值450(m+h)+。
实施例36
2-氨基-n8-[3-(氨基甲基)苯基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用n-[(3-氨基苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈黄色固体状的实施例36(6mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm＝7.86-8.05(m，3h)，7.61-7.75(m，2h)，7.50(t，j＝7.9hz，1h)，7.30(d，j＝7.5hz，1h)，7.12(s，1h)，4.17(s，2h)，3.49(br.s.，4h)，2.83(s，2h)，1.51-1.76(m，4h)，0.96ppm(br.s.，6h)。ms：计算值434(m+h)+，测量值434(m+h)+
实施例37
2-氨基-n8-(1-甲基吡唑-3-基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用1-甲基吡唑-3-胺替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈白色固体状的实施例37(38.6mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝7.90-7.88(m，2h)，7.67-7.64(m，1h)，7.53(s，1h)，7.08(s，1h)，6.63(s，1h)，4.87(m，2h)，3.85(s，3h)，3.46(br.s.，4h)，1.75-1.65(m，4h)，0.96-0.93(m，6h)。ms：计算值409(m+h)+，测量值409(m+h)+。
实施例38
2-氨基-n8-噁唑-2-基-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用噁唑-2-胺替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈白色固体状的实施例38(15.3mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝7.95(s，1h)，7.91(d，j＝8hz，1h)，7.71(s，1h)，7.63(d，j＝8hz，1h)，7.17(s，1h)，7.06(s，1h)，4.87(m，2h)，3.46(br.s.，4h)，1.72-1.67(m，4h)，0.96-0.92(m，6h)。ms：计算值396(m+h)+，测量值396(m+h)+。
实施例39
2-氨基-n4-(3-羟基丙基)-n4-丙基-n8-(3-吡啶基)-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例26通过使用吡啶-3-胺替代间甲苯胺制备标题化合物。获得呈黄色固体状的实施例39(4.3mg)。1hnmr(300mhz，cd3od)δppm＝9.63(brs，1h)，8.87(d，j＝8.7hz，1h)，8.66(d，j＝5.5hz，1h)，8.18-7.99(m，3h)，7.78(d，j＝7.7hz，1h)，7.17(s，1h)，3.62(d，j＝7.0hz，4h)，3.49-3.33(m，4h)，1.91(brs.，2h)，1.73(d，j＝7.3hz，2h)，0.97(brs，3h)。ms：计算值422(m+h)+，测量值422(m+h)+。
实施例40
2-氨基-n8-(5-甲氧基-3-吡啶基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用5-甲氧基吡啶-3-胺替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈白色固体状的实施例40(33.6mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝8.49(s，1h)，8.04(s，1h)，7.98(s，1h)，7.80(s，1h)，7.73(d，j＝8hz，1h)，7.55(d，j＝8hz，1h)，6.98(s，1h)，4.87(m，2h)，3.92(s，3h)，3.44(t，j＝8hz，4h)，1.72-1.66(m，4h)，0.96-0.90(m，6h)。ms：计算值436(m+h)+，测量值436(m+h)+。
实施例41
2-氨基-n8-(间甲苯基)-n4-丙基-n4-丙-2-炔基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例26通过使用n-丙基丙-2-炔-1-胺(化合物41a)替代3-(丙基氨基)丙-1-醇制备标题化合物。获得呈白色固体状的实施例41(63mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝7.99-7.90(m，2h)，7.73-7.65(m，1h)，7.57-7.45(m，2h)，7.26(t，j＝7.8hz，2h)，7.05-6.97(m，1h)，4.35(brs，2h)，3.58(brs，2h)，3.39(s，2h)，2.90(brs，1h)，2.37(s，3h)，1.76(qd，j＝7.4，14.9hz，2h)，0.97(t，j＝7.1hz，3h)。ms：计算值415(m+h)+，测量值415(m+h)+。
化合物41a的制备：
向丙-2-炔-1-醇(1.0g，20.0mmol)于dcm(30ml)中的溶液中加入et3n(3.02g，29.9mmol)。然后在0℃逐滴加入mscl(2.3g，19.97mmol)。在0℃搅拌反应混合物1小时后，将其倒入水(50ml)中。用dcm(100ml)萃取混合物。用盐水(100ml)洗涤有机层，经na2so4干燥，并真空浓缩，得到呈黄色油状的甲烷磺酸丙-2-炔-1-基酯(化合物41b，2.2g，82％)，将其溶解于ch3cn(2ml)中并在0℃用丙胺(1.94g，32.8mmol)于ch3cn(30ml)中的溶液逐滴处理。在25℃搅拌混合物12小时后，将其倒入水(50ml)中并用dcm(100ml×2)萃取。用盐水(100ml)洗涤有机层，经na2so4干燥，并真空浓缩，得到呈黄色油状的n-丙基丙-2-炔-1-胺(化合物41a，0.5g，31.4％)。
实施例42
2-氨基-n4,n4-二丁基-n8-(间甲苯基)-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例26通过使用n-丁基丁-1-胺替代3-(丙基氨基)丙-1-醇制备标题化合物。获得呈白色固体状的实施例42(33.6mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝7.96-7.94(m，2h)，7.73-7.65(m，1h)，7.57-7.46(m，2h)，7.30-7.22(m，1h)，7.12(s，1h)，7.02(d，j＝7.4hz，1h)，3.50(brs，4h)，3.37(s，2h)，2.37(s，3h)，1.66(q，j＝7.6hz，4h)，1.49-1.25(m，4h)，0.97(brs，6h)。ms：计算值447(m+h)+，测量值447(m+h)+。
实施例43
2-氨基-n8-[3-(氨基甲基)-5-甲基-苯基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用3-氨基-5-甲基苄基氨基甲酸叔丁酯(化合物43a)替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈白色固体状的实施例43(45mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝8.03(s，1h)，8.00(dd，j＝1.63，8.16hz，1h)，7.77(s，1h)，7.73(d，j＝8.28hz，1h)，7.57(br.s.，1h)，7.14(d，j＝3.89hz，2h)，4.13(s，2h)，3.49(br.s.，4h)，3.41(s，2h)，2.43(s，3h)，1.72(sxt，j＝7.43hz，4h)，0.87-1.08(m，6h)。ms：计算值448(m+h)+，测量值448(m+h)+。
3-氨基-5-甲基苄基氨基甲酸叔丁酯(化合物43a)的制备：
a)化合物43b的制备
在-20℃向3-溴-5-甲基苄腈(1.0g，5.12mmol)于meoh(40ml)中的溶液中加入nicl2.6h2o(121mg，0.51mmol)、boc2o(1.35g，6.20mmol)和nabh4(780mg，20.5mmol)。然后在0-10℃搅拌混合物2小时。用饱和nh4cl(120ml)淬灭反应溶液，用h2o(200ml)稀释并用ea(100ml×3)萃取。通过盐水(50ml×2)洗涤经合并的有机层，经na2so4干燥并浓缩，得到呈白色固体状的3-溴-5-甲基苄基氨基甲酸叔丁酯(化合物43b，1.3g，86.7％)。ms：计算值300(m+h)+，测量值300(m+h)+。
b)化合物43c的制备
在20℃向3-溴-5-甲基苄基氨基甲酸叔丁酯(化合物43b，2.0g，6.7mmol)和二苯酮缩亚胺(化合物43c，1.44g，8.0mmol)于甲苯(50ml)中的溶液中加入cs2co3(4.3g，13.4mmol)、binap(833mg，1.34mmol)和pd(oac)2(150mg，0.67mol)。在90℃搅拌反应混合物16小时后，用饱和nh4cl(50ml)淬灭，用h2o(100ml)稀释并用ea(50ml×3)萃取。用盐水(30ml×2)洗涤经合并的有机层，经na2so4干燥并浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(pe:ea＝10:1)纯化粗产物，得到呈黄色油状的3-((二苯基亚甲基)氨基)-5-甲基苄基氨基甲酸叔丁酯(化合物43c，1.2g，46.1％)。ms：计算值401(m+h)+，测量值401(m+h)+。
c)化合物43a的制备
在0℃向3-((二苯基亚甲基)氨基)-5-甲基苄基氨基甲酸叔丁酯(化合物43c，1.2g，3.0mmol)于meoh(50ml)中的溶液中加入nh2ohhcl(639mg，9.0mmol)、naoac(1.2g，15.0mmol)。然后在15℃搅拌混合物16小时。用饱和nh4cl(80ml)淬灭反应溶液，用h2o(100ml)稀释，并用ea(50ml×3)萃取。用盐水(30ml×2)洗涤经合并的有机层，经na2so4干燥并浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(pe:ea＝5:1)纯化粗产物，得到呈黄色油状的3-氨基-5-甲基苄基氨基甲酸叔丁酯(化合物43a，500mg，70％)。ms：计算值237(m+h)+，测量值237(m+h)+。
实施例44
2-氨基-n8-(5-乙氧基-3-吡啶基)-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用5-乙氧基吡啶-3-胺替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈白色固体状的实施例44(44.5mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝8.48(s，1h)，8.02(s，1h)，7.95(s，1h)，7.80-7.79(m，1h)，7.73-7.70(m，1h)，7.56-7.53(s，1h)，6.98-6.97(m，1h)，4.85(m，2h)，4.16(q，j＝8hz，2h)，3.44(t，j＝8hz，4h)，1.72-1.66(m，4h)，1.45(t，j＝8hz，3h)，0.96-0.91(m，6h)。ms：计算值450(m+h)+，测量值450(m+h)+。
实施例45
2-氨基-n8-[3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]苯基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用n-[2-[2-(3-氨基苯氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物45c)替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈白色固体状的实施例45(52mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝7.80(s，1h)，7.74(d，j＝8hz，1h)，7.58(t，j＝4hz，1h)，7.55(s，1h)，7.28(t，j＝8hz，1h)，7.18(d，j＝8hz，1h)，6.99(s，1h)，6.77(d，j＝8hz，1h)，4.84(m，2h)，4.23-4.21(m，2h)，3.92-3.90(m，2h)，3.81-3.78(m，2h)，3.45(t，j＝8hz，4h)，3.18-3.15(m，2h)，1.74-1.65(m，4h)，0.93(br，6h)。ms：计算值508(m+h)+，测量值508(m+h)+。
n-[2-[2-(3-氨基苯氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物45c)的制备：
a)化合物45a的制备
在环境温度向2-(2-氨基乙氧基)乙醇(1g，943μl，9.5mmol)、tea(1.44g，1.99ml，14.3mmol)于丙酮(10ml)中的搅拌溶液中加入(boc)2o(3.11g，3.31ml，14.3mmol)。搅拌混合物14小时后，浓缩，得到淡黄色油状物，通过硅胶柱纯化，得到1.6g呈淡黄色油状的n-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物45a)。ms：计算值206(m+h)+，测量值206(m+h)+。
b)化合物45b的制备
在室温向3-硝基苯酚(450mg，3.23mmol)、n-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(797mg，3.88mmol)于thf(12ml)中的搅拌溶液中加入三苯基膦(1.27g，4.85mmol)和(e)-二氮烯-1,2-二羧酸二异丙酯(981mg，955μl，4.85mmol)。在室温搅拌反应混合物3小时，在真空中除去溶剂，得到黄色油状物，通过硅胶柱纯化，得到呈淡黄色油状的n-[2-[2-(3-硝基苯氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物45b，2g)。ms：计算值327(m+h)+，测量值327(m+h)+。
c)化合物45c的制备
向n-[2-[2-(3-硝基苯氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(2g，6.13mmol)于etoh(15ml)中的搅拌溶液中加入20％pd(oh)2/炭(0.5g)。将反应系统抽真空并用氢气回填3次，在室温在氢气气球存在下搅拌反应混合物6小时。通过硅藻土过滤混合物并浓缩滤液，得到呈紫色油状的n-[2-[2-(3-氨基苯氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸酯(化合物45c，1.88g)。ms：计算值297(m+h)+，测量值297(m+h)+。
实施例46
2-氨基-n8-[5-(5-氨基戊氧基)-3-吡啶基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用n-[5-[(5-氨基-3-吡啶基)氧基]戊基]氨基甲酸叔丁酯(化合物46c)替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈白色固体状的实施例46(22mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝8.43(s，1h)，8.06(s，1h)，8.02(s，1h)，7.80(s，1h)，7.72(s，1h)，7.57-7.55(m，1h)，6.98(s，1h)，4.88(m，2h)，4.16-4.13(m，2h)，3.46-3.42(m，4h)，2.99-2.96(m，2h)，1.80-1.59(m，10h)，0.97-0.93(br，6h)。ms：计算值507(m+h)+，测量值507(m+h)+。
n-[5-[(5-氨基-3-吡啶基)氧基]戊基]氨基甲酸叔丁酯(化合物46c)的制备：
类似于化合物45c通过使用5-氨基戊-1-醇替代2-(2-氨基乙氧基)乙醇并使用5-硝基吡啶-3-醇替代3-硝基苯酚制备标题化合物。
实施例47
2-氨基-n8-[3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基甲基]苯基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用(2-(2-((3-氨基苄基)氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物47a)替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈白色固体状的实施例47(78mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝7.97-7.85(m，2h)，7.81(s，1h)，7.66-7.58(m，1h)，7.57-7.48(m，1h)，7.35-7.25(m，1h)，7.14-7.06(m，1h)，7.03(s，1h)，4.53(s，2h)，3.71-3.59(m，6h)，3.38(br.s.，4h)，3.23(td，j＝1.6，3.3hz，2h)，3.07(t，j＝4.8hz，2h)，1.62(sxt，j＝7.4hz，4h)，0.86(br.s.，6h)。ms：计算值522(m+h)+，测量值522(m+h)+。
(2-(2-((3-氨基苄基)氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物47a)的制备：
a)化合物47b的制备
向1-(溴甲基)-3-硝基苯(1.0g，4.63mmol)和(2-(2-羟基乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.95g，4.63mmol)于dmf(40ml)中的溶液中加入koh(518mg，9.25mmol)。在50℃搅拌溶液15小时后，将其倒入水(100ml)中并用etoac(50ml×3)萃取。用盐水(50ml×3)洗涤经合并的有机层，经na2so4干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(dcm/meoh＝200/1～80/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的(2-(2-((3-硝基苄基)氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物47b，400mg，25％)。ms：计算值341(m+h)+，测量值341(m+h)+。
b)化合物47a的制备
向(2-(2-((3-硝基苄基)氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物47b，0.4g，1.2mmol)于etoh/h2o(25/2.5ml)中的溶液中加入nh4cl(377mg，7.1mmol)和zn粉(1.91g，29.4mmol)。在80℃搅拌溶液3小时后，过滤并真空浓缩滤液。将残余物溶解于dcm(100ml)中，用盐水(50ml×2)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到呈黄色油状的(2-(2-((3-氨基苄基)氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物47a，365mg，100％)，将其直接用于下一步骤。ms：计算值311(m+h)+，测量值311(m+h)+。
实施例48
2-氨基-n8-[5-(3-氨基丙-1-炔基)-3-吡啶基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用n-[3-(5-氨基-3-吡啶基)丙-2-炔基]氨基甲酸叔丁酯(化合物48a)替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈白色固体状的实施例48(0.3mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝8.82(s，1h)，8.49(s，1h)，8.40(s，1h)，7.76(s，1h)，7.66(d，j＝8hz，1h)，7.52(d，j＝8hz，1h)，6.94(s，1h)，4.87(m，2h)，4.00(s，2h)，3.49-3.42(m，4h)，1.70-1.66(m，4h)，0.96-0.88(m，6h)。ms：计算值459(m+h)+，测量值459(m+h)+。
n-[3-(5-氨基-3-吡啶基)丙-2-炔基]氨基甲酸叔丁酯(化合物48a)的制备：
a)化合物48b的制备
向3-溴-5-硝基吡啶(1g，4.93mmol)于thf(30ml)中的溶液中依次加入丙-2-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯(1.15g，7.39mmol)、pd(oac)2(55mg，246μmol)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(285mg，493μmol)和cs2co3(4.82g，14.80mmol)。将混合物脱气并再充入氩气五次后，加热至回流且保持4.5小时。通过硅藻土过滤反应混合物并浓缩滤液，得到深色油状物，通过硅胶色谱(用ea/pe＝0～20％～30％洗脱)纯化，得到棕色油状物。用pe研磨油状物，得到呈棕色固体状的n-[3-(5-硝基-3-吡啶基)丙-2-炔基]氨基甲酸叔丁酯(化合物48b，1g)。ms：计算值278(m+h)+，测量值278(m+h)+。
b)化合物48a的制备
在室温向(3-(5-硝基吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.44mmol)于thf(5ml)和etoh(0.5ml)中的溶液中加入氯化锡(1.3g，329μl，6.86mmol)。在室温搅拌反应混合物6小时后，用20ml25％koh水溶液和25mldcm处理。形成沉淀物，然后过滤。用dcm(25ml×2)萃取滤液。用盐水(20ml×3)洗涤经合并的有机层，经na2so4干燥并浓缩，得到棕色油状物，通过硅胶色谱纯化，得到呈黄色油状的n-[3-(5-氨基-3-吡啶基)丙-2-炔基]氨基甲酸叔丁酯(化合物48a，28mg)。ms：计算值248(m+h)+，测量值248(m+h)+。
实施例49
2-氨基-n8-[5-(3-氨基丙-1-炔基)-3-吡啶基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例26通过使用(2-(2-(3-(丙基氨基)丙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物49a)替代3-(丙基氨基)-丙-1-醇制备标题化合物。获得呈黄色固体状的实施例49(74.5mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ＝8.02-7.94(m，2h)，7.77-7.69(m，1h)，7.60-7.49(m，2h)，7.28(t，j＝7.8hz，1h)，7.16(s，1h)，7.03(d，j＝7.7hz，1h)，3.81-3.45(m，12h)，3.41(s，2h)，3.23-2.98(m，2h)，2.39(s，3h)，2.04-1.93(m，2h)，1.73(sxt，j＝7.4hz，2h)，0.96(br.s.，3h)。ms：计算值522(m+h)+，测量值522(m+h)+。
(2-(2-(3-(丙基氨基)丙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物49a)的制备：
a)化合物49b的制备：
向3-氨基丙-1-醇(1.0g，13.3mmol)和丙醛(0.77g，13.3mmol)于meoh(20ml)中的溶液中加入mgso4(6.4g，53.3mmol)。在25℃搅拌反应混合物12小时后，过滤未溶解物质并在冰浴下用nabh4(556mg，14.6mmol)处理滤液。然后在25℃搅拌混合物1小时。在真空中浓缩反应溶液并将残余物溶解于dcm(100ml)中并搅拌5分钟。过滤未溶解物质并真空浓缩滤液，得到呈黄色油状的3-(丙基氨基)丙-1-醇(化合物49b，1.0g，64.1％)，将其直接用于下一步骤。
b)化合物49c的制备：
向3-(丙基氨基)丙-1-醇(化合物49b，1.0g，8.53mmol)于thf/h2o(20/10ml)中的溶液中加入nahco3(1.43g，17.06mmol)。然后在冰浴下逐滴加入cbz-cl(1.45g，8.53mmol)。在25℃搅拌反应混合物12小时后，将其倒入水(50ml)中并用etoac(50ml×3)萃取。用盐水(100ml)洗涤经合并的有机层，经na2so4干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(pe/etoac＝10/1～2/1)纯化残余物，得到呈无色油状的(3-羟基丙基)(丙基)氨基甲酸苄酯(化合物49c，0.7g，32.7％)。ms：计算值252(m+h)+，测量值252(m+h)+。
c)化合物49d的制备：
向(3-羟基丙基)(丙基)氨基甲酸苄酯(化合物49c，0.7g，2.78mmol)于dcm(20ml)中的溶液中加入tea(416mg，4.12mmol)。然后在冰浴下加入mscl(319mg，2.78mmol)。在25℃搅拌反应混合物3小时后，用dcm(50ml)稀释。用nahco3水溶液(50ml×3)和盐水(100ml)洗涤溶液。经na2so4干燥有机层并真空浓缩，得到呈黄色油状的甲烷磺酸3-(((苄基氧基)羰基)(丙基)氨基)丙酯(化合物49d，0.9g，98.3％)，将其直接用于下一步骤。
d)化合物49e的制备：
向甲烷磺酸3-(((苄基氧基)羰基)(丙基)氨基)丙酯(化合物49d，500mg，1.52mmol)和(2-(2-羟基乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(311mg，1.52mmol)于dcm(5ml)中的溶液中加入tbai(673mg，1.82mmol)。然后加入30％naoh水溶液(5ml)。在25℃搅拌混合物15小时。然后将反应溶液倒入10％柠檬酸(100ml)中并用etoac(30ml×2)萃取。用盐水(100ml)洗涤经合并的有机层，经na2so4干燥，并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(dcm/meoh＝200/1～80/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的(2,2-二甲基-4-氧代-3,8,11-三氧杂-5-氮杂十四烷-14-基)(丙基)氨基甲酸苄酯(化合物49e，300mg，45％)。ms：计算值439(m+h)+，测量值439(m+h)+
e)化合物49a的制备：
向(2,2-二甲基-4-氧代-3,8,11-三氧杂-5-氮杂十四烷-14-基)(丙基)氨基甲酸苄酯(化合物49e，300mg，0.73mmol)于meoh(20ml)中的溶液中加入pd/c(300mg，10％，湿润)。然后在30℃在50psih2下搅拌混合物12小时。过滤反应混合物并真空浓缩滤液，得到呈黄色油状的(2-(2-(3-(丙基氨基)丙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物49a，187mg，84％)，将其直接用于下一步骤。ms：计算值305(m+h)+，测量值305(m+h)+
实施例50
2-氨基-n8-[5-(3-氨基丙基)-3-吡啶基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用n-[3-(5-氨基-3-吡啶基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物50a)替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈白色固体状的实施例50(30.4mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝8.67(s，1h)，8.30(s，1h)，8.22(s，1h)，7.74(s，1h)，7.63(d，j＝8hz，1h)，7.50(d，j＝8hz，1h)，6.93(s，1h)，4.88(m，2h)，3.45-3.42(m，4h)，3.00(t，j＝8hz，2h)，2.81(t，j＝8hz，2h)，2.07-1.99(m，2h)，1.71-1.66(m，4h)，0.97-0.88(m，6h)。ms：计算值463(m+h)+，测量值463(m+h)+。
n-[3-(5-氨基-3-吡啶基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物50a)的制备：
向烧瓶中加入(3-(5-硝基吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物48b)(100mg，0.361mmol)、乙醇(5ml)和氢氧化钯/炭(15mg，0.107mmol)。将混合物脱气并再充入氢气五次后，在室温在氢气气球存在下搅拌4小时。通过硅藻土过滤反应混合物并浓缩滤液，得到呈棕色粘稠油状的粗n-[3-(5-氨基-3-吡啶基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物50a，95mg)。ms：计算值252(m+h)+，测量值252(m+h)+。
实施例51
2-氨基-n8-(间甲苯基)-n4-丙基-n4-(3,3,3-三氟丙基)-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例26通过使用3,3,3-三氟-n-丙基-丙-1-胺替代3-(丙基氨基)丙-1-醇制备标题化合物。获得呈白色固体状的实施例51(3mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝7.85-7.82(m，2h)，7.61(d，j＝8hz，1h)，7.53(s，1h)，7.49(d，j＝8hz，1h)，7.26(t，j＝8hz，1h)，7.08(s，1h)，7.01(d，j＝8hz，1h)，4.87(m，2h)，3.75(brs，2h)，3.52-3.48(m，2h)，2.65-2.59(m，2h)，2.37(s，3h)，1.75-1.66(m，2h)，0.93(brs，3h)，ms：计算值473(m+h)+，测量值473(m+h)+。
实施例52
2-氨基-n8-[5-[(z)-3-氨基丙-1-烯基]-3-吡啶基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用n-[(z)-3-(5-氨基-3-吡啶基)烯丙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物52a)替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈白色固体状的实施例52(35mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝8.75(s，1h)，8.35(s，1h)，8.27(s，1h)，7.80(s，1h)，7.70(d，j＝8hz，1h)，7.54(d，j＝8hz，1h)，6.97(s，1h)，6.88(d，j＝12hz，1h)，5.98-5.92(m，1h)，4.87(m，2h)，3.93(d，j＝8hz，2h)，3.46-3.42(m，4h)，1.72-1.66(m，4h)，0.97-0.90(m，6h)。ms：计算值461(m+h)+，测量值461(m+h)+。
n-[(z)-3-(5-氨基-3-吡啶基)烯丙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物52a)的制备：
向25ml烧瓶中加入(3-(5-硝基吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物48b)(400mg，1.44mmol)、林德拉催化剂(200mg，968μmol)和甲苯(10ml)。将混合物脱气并再充入氢气五次后，在室温在氢气气球存在下搅拌过夜。通过硅藻土过滤混合物并浓缩滤液，得到呈粘稠棕色油状的粗n-[(z)-3-(5-氨基-3-吡啶基)烯丙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物52a)，将其直接用于下一步骤中。ms：计算值250(m+h)+，测量值250(m+h)+。
实施例53
2-氨基-n4-(环丙基甲基)-n8-(间甲苯基)-n4-丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例26通过使用n-(环丙基甲基)丙-1-胺替代3-(丙基氨基)丙-1-醇制备标题化合物。获得呈白色固体状的实施例53(18.3mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝7.77(s，1h)，7.71(d，j＝8hz，1h)，7.55-7.53(m，2h)，7.49(d，j＝8hz，1h)，7.25(t，j＝8hz，1h)，7.00-7.69(m，2h)，4.87(m，2h)，3.55(t，j＝8hz，2h)，3.39(d，j＝8hz，2h)，2.37(s，3h)，1.75-1.70(m，2h)，1.09(brs，1h)，0.94(brs，3h)，0.62-0.57(m，2h)，0.28(brs，2h)。ms：计算值431(m+h)+，测量值431(m+h)+。
实施例54
2-氨基-n8-[3-(2-氨基乙基)苯基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用3-氨基苯乙基氨基甲酸叔丁酯替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈黄色固体状的实施例54(20mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝7.69-7.95(m，3h)，7.50-7.67(m，2h)，7.39(t，j＝7.9hz，1h)，7.13(d，j＝7.5hz，1h)，6.94-7.07(m，1h)，3.47(br.s.，4h)，3.10-3.29(m，4h)，2.79-3.07(m，2h)，1.47-1.82(m，4h)，0.66-1.17ppm(m，6h)。ms：计算值448(m+h)+，测量值448(m+h)+。
实施例55
2-氨基-n4-异丁基-n8-(间甲苯基)-n4-丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例26通过使用2-甲基-n-丙基-丙-1-胺替代3-(丙基氨基)-丙-1-醇制备标题化合物。获得呈白色固体状的实施例55(14.8mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝7.86-7.83(m，2h)，7.63(d，j＝8hz，1h)，7.53(s，1h)，7.50(d，j＝8hz，1h)，7.26(t，j＝8hz，1h)，7.06(s，1h)，7.01(d，j＝8hz，1h)，3.48(br，4h)，3.31(s，2h)，2.37(s，3h)，1.69(br，3h)，0.99-0.91(m，9h)。ms：计算值433(m+h)+，测量值433(m+h)+。
实施例56
2-氨基-n4-[3-(3-氨基丙氧基)丙基]-n8-(间甲苯基)-n4-丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例26通过使用n-[3-[3-(丙基氨基)丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物56b)替代3-(丙基氨基)-丙-1-醇制备标题化合物。获得呈白色固体状的实施例56(12.4mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝7.80-7.75(m，2h)，7.58-7.56(m，1h)，7.53(s，1h)，7.50(d，j＝8hz，1h)，7.25(t，j＝8hz，1h)，7.03-6.99(m，2h)，3.60-3.56(m，4h)，3.48(m，4h)，3.31(s，2h)，3.30-3.08(br，2h)，2.37(s，3h)，1.95-1.92(br，3h)，1.73-1.67(m，3h)，0.97-0.90(br，3h)。ms：计算值492(m+h)+，测量值492(m+h)+。
化合物56b的制备：
向烧瓶中加入3,3'-氧基二(丙-1-胺)(1g，7.56mmol)和dcm(1ml)。形成黄色溶液，然后在室温经由滴液漏斗经50分钟逐滴加入boc-酸酐(825mg，878μl，3.78mmol)于dcm(4ml)中的溶液。完成时，搅拌混合物3小时。浓缩混合物，得到黄色浆液，然后将其再溶解于水(30ml)中并通过硅藻土过滤。再用20ml水洗涤残余物。用dcm(25ml×6)萃取滤液。用盐水(30ml×2)洗涤有机层，经na2so4干燥并浓缩，得到约550mg呈黄色油状的(3-(3-氨基丙氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物56a)。ms：计算值233(m+h)+，测量值233(m+h)+。
向(3-(3-氨基丙氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(550mg，2.37mmol)于甲醇(9ml)中的溶液中逐滴加入丙醛(137mg，172μl，2.37mmol)。形成淡黄色溶液，然后加入k2co3(327mg，2.37mmol)。搅拌悬浮液过夜后，通过过滤除去未溶解物质。用冰浴冷却滤液，然后逐份加入nabh4(134mg，3.55mmol)。使混合物温热至室温并搅拌3小时后，用30ml水处理。用dcm(25ml×6)萃取混合物。用盐水(30ml)洗涤有机层，经na2so4干燥并浓缩，得到粗产物。通过快速色谱(用ea/pe＝50％～100％洗脱)纯化，得到约440mg呈黄色油状的n-[3-[3-(丙基氨基)丙氧基]-丙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物56b)。ms：计算值275(m+h)+，测量值275(m+h)+。
实施例57
2-氨基-n8-[3-(5-氨基戊基)苯基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
详细合成途径提供于方案6中。
方案6
化合物57c的制备：
化合物57a的制备：
向3-硝基苯甲醛(1.0g，6.60mmol)和溴化(4-溴丁基)三苯基鏻(3.5g，7.26mmol)于thf(20ml)和水(3滴)的混合溶剂中的混合物中加入naoh(331mg，8.25mmol)。加热混合物至70℃且保持18小时，过滤并浓缩滤液，得到粗产物。通过柱色谱(pe:ea＝20:1)纯化粗产物，得到呈白色固体状的1-(5-溴戊-1-烯-1-基)-3-硝基苯(化合物57a，400mg，22.5％)。ms：计算值270(m+h)+，测量值270(m+h)+。
化合物57b的制备：
在110℃在n2下搅拌1-(5-溴戊-1-烯-1-基)-3-硝基苯(化合物57a，300mg，1.11mmol)和1,3-二氧代异吲哚啉-2-钾(210mg，1.11mmol)于二甲基苯胺(15ml)中的溶液18小时。用水(30ml)稀释反应混合物，然后用etoac(25ml×3)萃取。用盐水(30ml×3)洗涤经合并的有机相，经无水na2so4干燥并浓缩，得到呈黄色油状的2-(5-(3-硝基苯基)戊-4-烯-1-基)-异吲哚啉-1,3-二酮(化合物57b，300mg)。ms：计算值337(m+h)+，测量值337(m+h)+。
化合物57c的制备：
将pd/c(60mg)加入到2-(5-(3-硝基苯基)戊-4-烯-1-基)-异吲哚啉-1,3-二酮(化合物57b，300mg，0.89mmol)于meoh(10ml)中的溶液中。将混合物用氢气气球用氢气脱气3次后，在16℃在氢气(1103hpa)下搅拌18小时。在硅藻土上过滤反应混合物，并用meoh(5ml×2)洗涤固体。浓缩经合并的滤液，得到呈黄色固体状的2-(5-(3-氨基苯基)戊基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物57c，0.2g，72.7％)。ms：计算值309(m+h)+，测量值309(m+h)+。
化合物57d的制备：
在0℃向2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二丙基氨基甲酰基)-3h-苯并[b]氮杂
化合物57e的制备：
在0℃将tfa(561mg)逐滴加入到(8-((3-(5-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)戊基)苯基)氨基甲酰基)-4-(二丙基氨基甲酰基)-3h-苯并[b]氮杂
实施例57的制备：
在20℃搅拌2-氨基-n8-(3-(5-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)戊基)苯基)-n4,n4-二丙基-3h-苯并[b]氮杂
实施例58
2-氨基-n8-[4-(5-氨基戊基)苯基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例57通过使用4-硝基苯甲醛替代3-硝基苯甲醛制备标题化合物。获得呈白色固体状的实施例58(13.5mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝7.94(d，j＝1.63hz，2h)，7.71-7.65(m，1h)，7.62(d，j＝8.41hz，2h)，7.26-7.19(m，2h)，7.12-7.08(m，1h)，3.53-3.40(m，4h)，3.38-3.35(m，1h)，3.35-3.33(m，1h)，2.95-2.88(m，2h)，2.70-2.62(m，2h)，1.75-1.65(m，8h)，1.50-1.39(m，2h)，1.07-0.81(m，6h)ms：计算值490(m+h)+，测量值490(m+h)+。
实施例59
2-氨基-n8-[3-(3-氨基丙基)苯基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用(3-(3-氨基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈黄色固体状的实施例59(49mg)。1h-nmr(400mhz，cd3od)δppm＝7.82-7.97(m，2h)，7.60-7.76(m，2h)，7.51(d，j＝8.3hz，1h)，7.35(t，j＝7.8hz，1h)，6.98-7.14(m，2h)，3.48(br.s.，4h)，2.90-3.06(m，2h)，2.83(s，2h)，2.64-2.81(m，2h)，1.92-2.12(m，2h)，1.72(sxt，j＝7.5hz，4h)，0.96ppm(d，j＝18.6hz，6h)。ms：计算值462(m+h)+，测量值462(m+h)+。
实施例60
2-氨基-n4-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-n8-(间甲苯基)-n4-丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例26通过使用n-[[4-(丙基氨基甲基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(化合物60b)替代3-(丙基氨基)-丙-1-醇制备标题化合物。获得呈白色固体状的实施例60(9.9mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝7.82-7.78(m，2h)，7.53-7.40(m，7h)，7.25(t，j＝8hz，1h)，7.09(s，1h)，7.00(d，j＝8hz，1h)，4.80(s，2h)，4.13(s，2h)，3.49-3.45(m，2h)，3.31(s，2h)，2.37(s，3h)，1.71-1.66(m，2h)，0.90(br，3h)。ms：计算值496(m+h)+，测量值496(m+h)+。
化合物60b的制备：
向50ml烧瓶中加入1,4-亚苯基二甲胺(1g，7.34mmol)、tea(1.11g，1.54ml，11mmol)和dcm(10ml)。然后在0℃逐滴加入boc-酸酐(801mg，852μl，3.67mmol)于dcm中(10ml)的溶液。使混合物温热至室温并搅拌2小时。然后用20mldcm和30ml水稀释混合物。分离悬浮液并用20mldcm萃取水层。合并有机层并用饱和nh4cl洗涤，经na2so4干燥并浓缩，得到0.5g呈白色固体状的4-(氨基甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(化合物60a)。ms：计算值237(m+h)+，测量值237(m+h)+。
在室温向烧瓶中加入4-(氨基甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(0.5g，2.12mmol)、丙醛(184mg，230μl，3.17mmol)和甲醇(15ml)，随后加入k2co3(292mg，2.12mmol)。在室温搅拌混合物过夜后，通过硅藻土过滤沉淀物。用冰浴冷却滤液并逐份加入nabh4(120mg，3.17mmol)。使混合物温热至室温并搅拌约2小时。浓缩混合物，得到粘稠固体，经由快速色谱(用ea/pe＝0～100％洗脱)纯化，得到约123mg呈粘稠油状的n-[[4-(丙基氨基甲基)苯基]-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(化合物60b)。ms：计算值279(m+h)+，测量值279(m+h)+。
实施例61
2-氨基-n8-[4-(3-氨基丙基)苯基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用(3-(4-氨基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈黄色固体状的实施例61(22mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝7.87-8.01(m，2h)，7.57-7.73(m，3h)，7.29(d，j＝8.5hz，2h)，7.05-7.13(m，1h)，3.48(br.s.，4h)，3.20(m，2h)，2.91-3.02(m，2h)，2.65-2.82(m，2h)，2.00(dt，j＝15.5，7.7hz，2h)，1.72(dq，j＝15.1，7.5hz，4h)，0.97ppm(br.s.，6h)。ms：计算值462(m+h)+，测量值462(m+h)+。
实施例62
2-氨基-n8-[4-(3-氨基丙基)苯基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用(3-(4-氨基苯基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(化合物62f)替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈黄色固体状的实施例62(21mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝7.98-7.93(m，2h)，7.72-7.63(m，2h)，7.55-7.50(m，1h)，7.35-7.29(m，1h)，7.12-7.09(m，1h)，7.09-7.04(m，1h)，3.55-3.41(m，4h)，3.38(s，2h)，3.00-2.92(t，j＝6.8hz，2h)，2.77-2.69(t，j＝6.8hz，2h)，1.82-1.63(m，8h)，1.07-0.84(m，6h)。ms：计算值476(m+h)+，测量值476(m+h)+。
化合物62f的制备：
化合物62a的制备：
在18℃在n2下搅拌1,3-二溴丙烷(16.4g，81.0mmol)和邻苯二甲酰亚胺钾(5.0g，27.0mmol)于dmf(100ml)中的溶液20小时。浓缩反应混合物，并用etoac(30ml)稀释残余物。用水(20ml)、盐水(20ml×2)洗涤有机相，通过无水na2so4干燥并浓缩。用pe(30ml)研磨残余物，过滤，得到呈白色固体状的2-(3-溴丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物62a，4.3g，59.7％)。ms：计算值268(m+h)+，测量值268(m+h)+。
化合物62b的制备：
在110℃在n2下搅拌2-(3-溴丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物62a，1.0g，4.0mmol)、三苯基膦(1.0g，4.0mmol)于甲苯(50ml)中的溶液18小时。沉淀产物并通过过滤收集，得到呈白色固体状的溴化[3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丙基]-三苯基-鏻(化合物62b，280mg，13.2％)。
化合物62c的制备：
在0℃向3-硝基苯甲醛(80mg，0.53mmol)、溴化[3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丙基]-三苯基-鏻(化合物62b，280mg，0.53mmol)于thf(5ml)中的搅拌溶液中加入叔丁醇钾(65mg，0.58mmol)。然后在70℃在n2下搅拌反应混合物19小时。过滤反应混合物并浓缩滤液，得到残余物，通过硅胶色谱(pe:ea＝20:1～10:1)纯化，得到呈白色固体状的(e)-2-(4-(3-硝基苯基)丁-3-烯-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物62c，80mg，46.8％)。ms：计算值323(m+h)+，测量值323(m+h)+。
化合物62d的制备：
在0℃向(e)-2-(4-(3-硝基苯基)丁-3-烯-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物62c，80mg，0.25mmol)于etoh(4ml)中的搅拌溶液中逐滴加入nh2nh2xh2o(25mg，0.50mmol)。然后在10℃搅拌混合物48小时。浓缩反应混合物，用dcm(30ml)稀释残余物并搅拌30分钟。过滤未溶解物质并浓缩滤液，得到残余物，通过制备型tlc(dcm/meoh＝20:1，两次)纯化，得到呈无色油状的(e)-4-(3-硝基苯基)丁-3-烯-1-胺(化合物62d，23mg，47.9％)。ms：计算值193(m+h)+，测量值193(m+h)+。
化合物62e的制备：
在18℃在n2下搅拌(e)-4-(3-硝基苯基)丁-3-烯-1-胺(化合物62d，23mg，0.12mmol)、et3n(24mg，0.24mmol)和boc2o(39mg，0.18mmol)于dcm(1ml)中的溶液16小时。tlc(pe:ea＝1:1)显示(e)-4-(3-硝基苯基)丁-3-烯-1-胺完全耗尽。浓缩反应混合物，得到粗产物。通过制备型tlc(pe:ea＝2:1)纯化粗产物，得到呈无色油状的(e)-(4-(3-硝基苯基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物62e，28mg，80.0％)。ms：计算值315(m+na)+，测量值315(m+na)+。
化合物62f的制备：
将pd/c(3mg)加入到(e)-(4-(3-硝基苯基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物62e，28mg，0.09mmol)于meoh(1.5ml)中的溶液中。将混合物用氢气气球用h2脱气3次。然后在18℃在h2(1103hpa)下搅拌混合物4小时。过滤反应混合物并浓缩滤液，得到呈无色油状的粗(4-(3-氨基苯基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(化合物62f，30mg)。ms：计算值265(m+h)+，测量值265(m+h)+。
实施例63
2-氨基-n8-[3-(2-氨基乙基)-4-氟-苯基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用5-氨基-2-氟苯乙基氨基甲酸叔丁酯(化合物63e)替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈黄色固体状的实施例63(21mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝7.93-8.00(m，2h)，7.82(br.s.，1h)，7.72(d，j＝8.66hz，1h)，7.57(br.s.，1h)，7.20(t，j＝9.35hz，1h)，7.13(s，1h)，3.49(d，j＝6.65hz，4h)，3.39(s，2h)，3.20-3.27(m，2h)，3.04-3.11(m，2h)，1.66-1.78(m，4h)，0.97(d，j＝5.52hz，6h)。ms：计算值466(m+h)+，测量值466(m+h)+。
化合物63e的制备：
化合物63b的制备：
在20℃向nacn(0.63g，12.9mmol)于h2o(6.0ml)中的溶液中逐滴加入2-(溴甲基)-1-氟-4-硝基苯(化合物63a，2.0g，8.6mmol)于etoh(30ml)中的溶液。搅拌反应混合物4小时后，用2nnaoh(10ml)淬灭。用h2o(100ml)稀释混合物并用ea(50ml×3)萃取。用盐水(30ml×2)洗涤经合并的有机层，经na2so4干燥，过滤并浓缩，不经进一步纯化即得到呈黄色油状的2-(2-氟-5-硝基苯基)乙腈(化合物63b，1.6g)。ms：计算值180(m+h)+，测量值180(m+h)+。
化合物63c的制备：
在25℃向2-(2-氟-5-硝基苯基)乙腈(化合物63b，0.7g，3.9mmol)于thf(20ml)中的溶液中加入bh3/thf(1m，16ml，15.5mmol)。在70℃搅拌反应混合物2小时后，用meoh(10ml)淬灭。用h2o(200ml)稀释混合物并用ea(50ml×3)萃取。用盐水(30ml×2)洗涤经合并的有机层，经无水na2so4干燥并浓缩，不经进一步纯化即得到呈黄色油状的2-(2-氟-5-硝基苯基)乙胺(化合物63c，700mg)。ms：计算值184(m+h)+，测量值184(m+h)+。
化合物63d的制备：
在0℃向2-(2-氟-5-硝基苯基)乙胺(化合物63c，700mg，3.9mmol)和dipea(1.5g，11.7mmol)于dcm(30ml)中的溶液中加入boc2o(932mg，4.3mmol)。然后在25℃搅拌混合物1小时。用饱和nh4cl(20ml)淬灭反应溶液，用h2o(100ml)稀释并用dcm(30ml×3)萃取。用盐水(20ml×2)洗涤经合并的有机层，经无水na2so4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱(pe:ea＝4:1)纯化粗产物，得到呈黄色油状的2-氟-5-硝基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(化合物63d，600mg，54.5％)。ms：计算值284(m+h)+，测量值284(m+h)+。
化合物63e的制备：
向2-氟-5-硝基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(化合物63d，600mg，2.11mmol)于meoh(15ml)中的溶液中加入pd/c(100mg)。在25℃在氢气氛下搅拌反应混合物18小时。过滤溶液并浓缩滤液，不经进一步纯化即得到呈绿色油状的5-氨基-2-氟苯乙基氨基甲酸叔丁酯(化合物63e，500mg)。ms：计算值254(m+h)+，测量值254(m+h)+。
实施例64
2-氨基-n8-[3-(2-氨基乙基)-5-氯-苯基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用3-氨基-5-氯苯乙基氨基甲酸叔丁酯(化合物64a)替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈黄色固体状的实施例64(20mg)。1hnmr(400mhz，甲醇-d4)δppm＝7.96-7.93(m，2h)，7.73-7.68(m，3h)，7.16(s，1h)，7.10(s，1h)，3.46(br.s.，4h)，3.37(s，2h)，3.22-3.20(m，2h)，3.00-2.96(m，2h)，1.73-1.67(m，4h)，0.97(br.s.，6h)。ms：计算值482(m+h)+，测量值482(m+h)+，482(m+h)+。
化合物64a的制备：
类似于实施例63e通过使用1-(溴甲基)-3-氯-5-硝基苯替代2-(溴甲基)-1-氟-4-硝基苯制备标题化合物。
实施例65
2-氨基-n4-丁基-n4-(2-羟基乙基)-n8-(间甲苯基)-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例26通过使用2-(丁基氨基)-乙醇(化合物65a)替代3-(丙基氨基)-丙-1-醇制备标题化合物。获得呈白色固体状的实施例65(48mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝7.94-7.92(m，2h)，7.69-7.67(d，j＝8.0hz，1h)，7.53-7.48(m，2h)，7.28-7.24(m，1h)，7.17(s，1h)，7.02-7.00(d，j＝7.2，1h)，3.70-3.53(br，6h)，3.34(s，2h)，2.37(s，3h)，1.71-1.63(m，2h)，1.40(br，2h)，0.98(br，3h)。ms：计算值435.2(m+h)+，测量值435.2(m+h)+。
化合物65a的制备：
向丁醛(1.0g，13.8mmol)和2-氨基乙醇(847mg，13.8mmol)于meoh(20.0ml)中的溶液中加入mgso4(6.65g，55.5mmol)。在20℃搅拌混合物12小时。过滤反应混合物。在冰浴下向滤液中加入nabh4(0.58g，15.3mmol)。在20℃搅拌溶液1小时。tlc(dcm/meoh＝10/1)显示形成新点。在真空中浓缩反应溶液。将残余物溶解于水(50ml)中并用dcm(100ml×3)萃取。经na2so4干燥经合并的有机层并真空浓缩，得到呈无色油状的粗2-(丁基氨基)乙醇(化合物65a，1.3g，80.2％)，将其直接用于下一步骤。
实施例66
2-氨基-n8-[5-(2-氨基乙氧基)-3-吡啶基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用n-[2-[(5-氨基-3-吡啶基)氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物66c)替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈白色固体状的实施例66(9.9mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝8.57(s，1h)，8.20-8.17(m，2h)，8.00-7.97(m，2h)，7.72(d，j＝8hz，1h)，7.12(s，1h)，4.37(t，j＝4hz，2h)，3.45-3.43(m，6h)，3.38(s，2h)，1.75-1.66(m，4h)，0.97-0.93(br，6h)。ms：计算值465(m+h)+，测量值465(m+h)+。
化合物66c的制备：
类似于化合物45c通过使用2-氨基乙醇替代2-(2-氨基乙氧基)乙醇且使用5-硝基吡啶-3-醇替代3-硝基苯酚制备标题化合物。ms：计算值254(m+h)+，测量值254(m+h)+。
实施例67
n-[[5-[[2-氨基-4-(二丙基氨基甲酰基)-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用n-[(5-氨基-3-吡啶基)甲基]氨基甲酸苄酯替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈白色固体状的实施例67(17mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝9.12(s，1h)8.44(d，j＝10.54hz，2h)7.98-8.05(m，2h)7.75(d，j＝8.03hz，1h)7.22-7.42(m，5h)7.14(s，1h)5.14(s，2h)4.47(s，2h)3.50(br.s.，4h)3.36-3.43(m，2h)1.67-1.79(m，4h)0.98(d，j＝19.07hz，6h)。ms：计算值569.3(m+h)+，测量值569.3(m+h)+。
实施例68
2-氨基-n8-[5-[(e)-3-氨基丙-1-烯基]-3-吡啶基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用n-[(e)-3-(5-氨基-3-吡啶基)烯丙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物68c)替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈白色固体状的实施例68(23mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝8.73(s，1h)，8.56(s，1h)，8.39(s，1h)，7.82(s，1h)，7.75-7.74(m，1h)，7.57(d，j＝8hz，1h)，6.99(s，1h)，6.89(d，j＝16hz，1h)，6.49-6.45(m，1h)，3.78(d，j＝4hz，2h)，3.46-3.43(m，4h)，3.31(s，2h)，1.72-1.67(m，4h)，0.98-0.89(br，6h)。ms：计算值461(m+h)+，测量值461(m+h)+。
化合物68c的制备：
化合物68a的制备：
向密封管中加入丙-2-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯(1g，6.44mmol)、二(环戊二烯基)氯化锆氢化物(166mg，644μmol)、tea(65.2mg，89.8μl，644μmol)和4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(1.24g，1.4ml，9.67mmol)。将管密封并加热至65℃(油浴)且保持18小时。用25mlea稀释混合物并用饱和nh4cl淬灭。然后再加入25mlea并依次用饱和nh4cl、饱和nahco3和盐水洗涤混合物。经na2so4干燥有机层并浓缩，得到2.1g淡黄色粘稠油状物。经由快速色谱(用ea/pe＝0～40％洗脱)纯化后，获得约1.1g呈淡黄色油状的(e)-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物68a)。ms：计算值284(m+h)+，测量值284(m+h)+。
化合物68b的制备：
向25ml烧瓶中加入(e)-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，706μmol)、3-溴-5-硝基吡啶(143mg，706μmol)、k2co3(293mg，2.12mmol)、二甲醚(4ml)、水(0.5ml)和pd(ph3p)4(81.6mg，70.6μmol)。然后将混合物脱气五次并加热至85℃(油浴)且保持23小时。用ea和水稀释混合物，通过硅藻土过滤。分离有机层并用ea萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机层，经na2so4干燥并浓缩，得到棕色油状物。经由快速色谱(用ea/pe＝0～35％洗脱)纯化后，获得约160mg呈黄色粘稠固体状的(e)-(3-(5-硝基吡啶-3-基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物68b)。ms：计算值280(m+h)+，测量值280(m+h)+。
化合物68c的制备：
向烧瓶中加入(e)-(3-(5-硝基吡啶-3-基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，573μmol)、etoac(3ml)和乙醇(2ml)。形成淡黄色溶液，然后加热至约60℃(油浴)。加入小份氯化锡(652mg，165μl，3.44mmol)。在60℃搅拌反应混合物3小时。冷却混合物并用20mlea稀释。加入25wt.％koh水溶液(ph>7)。通过硅藻土过滤沉淀物并用ea(15ml×4)萃取滤液。用盐水洗涤经合并的有机层，经na2so4干燥并浓缩，得到约90mg呈黄色固体状的n-[(e)-3-(5-氨基-3-吡啶基)烯丙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物68c)。ms：计算值250(m+h)+，测量值250(m+h)+。
实施例69
2-氨基-n8-[5-(2-苯基乙基)-3-吡啶基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用5-(2-苯基乙基)吡啶-3-胺(化合物69b)替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈白色固体状的实施例69(45.7mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝8.74(s，1h)，8.11(s，2h)，7.96(d，j＝4hz，2h)，7.70(dd，j＝12hz，4hz，1h)，7.27-7.24(m，2h)，7.19-7.15(m，3h)，7.11(s，1h)，3.47(br，4h)，3.31(s，2h)，3.01-2.99(m，4h)，1.75-1.66(m，4h)，0.97-0.93(br，6h)。ms：计算值510(m+h)+，测量值510(m+h)+。
化合物69b的制备：
向烧瓶中加入3-溴-5-硝基吡啶(203mg，1mmol)、1-氯-4-乙炔基苯(164mg，1.2mmol)、pd(oac)2(11.2mg，50μmol)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(57.9mg，100μmol)、cs2co3(652mg，2mmol)和thf(4ml)。形成淡棕色悬浮液。然后将其用n2鼓泡5分钟并加热至回流(70℃油浴)且保持约16小时。通过硅藻土过滤混合物并浓缩滤液，得到深色油状物。经由快速色谱(用ea/pe＝0～20％～30％洗脱)纯化油状物。获得约200mg呈黄色固体状的3-[2-(4-氯苯基)乙炔基]-5-硝基-吡啶(化合物69a)。ms：计算值259(m+h)+，测量值259(m+h)+。
向烧瓶中加入3-((4-氯苯基)乙炔基)-5-硝基吡啶(200mg，773μmol)和etoh(15ml)。形成黄色悬浮液。然后加入pd(oh)2/炭(20wt％，50％h2o)(20mg，142μmol)。在真空中抽吸混合物并用h2回填5次后，在室温在氢气气球存在下搅拌约18小时。通过硅藻土过滤混合物以除去催化剂，并浓缩滤液，得到约170mg呈黄色油状的5-(2-苯基乙基)吡啶-3-胺(化合物69b)。ms：计算值199(m+h)+，测量值199(m+h)+。
实施例70
2-氨基-n8-[5-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-吡啶基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用5-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]吡啶-3-胺(化合物70b)替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈白色固体状的实施例70(50mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝8.73(s，1h)，8.09(s，1h)，8.06(s，1h)，7.85(s，1h)，7.80(d，j＝8hz，1h)，7.60(d，j＝8hz，1h)，7.08(d，j＝8hz，2h)，7.02(s，1h)，6.81(d，j＝8hz，2h)，3.74(s，3h)，3.45(br，4h)，3.31(s，2h)，2.98-2.89(m，4h)，1.74-1.65(m，4h)，0.97-0.90(br，6h)。ms：计算值540(m+h)+，测量值540(m+h)+。
化合物70b的制备：
类似于化合物69b通过使用1-乙炔基-4-甲氧基-苯替代1-氯-4-乙炔基-苯制备标题化合物。ms：计算值229(m+h)+，测量值229(m+h)+。
实施例71
2-氨基-n8-[5-[2-[4-(氨基甲基)苯基]乙基]-3-吡啶基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用n-[[4-[2-(5-氨基-3-吡啶基)乙基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(化合物71c)替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈白色固体状的实施例71(20.9mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝8.76(br，1h)，8.21(s，1h)，8.08(br，1h)，7.99-7.97(m，2h)，7.72(d，j＝12hz，1h)，7.36(d，j＝8hz，2h)，7.29(d，j＝8hz，2h)，7.12(s，1h)，4.07(s，2h)，3.48(br，4h)，3.38(s，2h)，3.04(s，4h)，1.75-1.66(m，4h)，1.00-0.94(br，6h)。ms：计算值539(m+h)+，测量值539(m+h)+。
化合物71c的制备：
类似于化合物69b通过使用4-乙炔基苄腈替代1-氯-4-乙炔基-苯制备4-[2-(5-氨基-3-吡啶基)乙基]苄腈(化合物71b)。ms：计算值224(m+h)+，测量值224(m+h)+。
在室温向烧瓶中加入4-(2-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)苄腈(化合物71b，223mg，1mmol)、硼酸三甲酯(935mg，1.01ml，9mmol)和硼烷四氢呋喃复合物(3ml，3mmol)。在25℃搅拌反应混合物约13.5小时后，用10mlmeoh淬灭并搅拌1小时。然后通过硅藻土过滤并浓缩滤液，得到棕色油状物。向该棕色油状物中加入dcm(8ml)和tea(121mg，167μl，1.2mmol)。用冰浴冷却混合物后，加入boc-酸酐(218mg，232μl，1.0mmol)。搅拌反应混合物约2小时。通过硅藻土过滤混合物并浓缩滤液，得到棕色浆液。经由快速色谱(用ea/pe＝0～50％～100％和meoh/ea＝10％洗脱)纯化后，获得约110mg呈黄色粘稠油状的n-[[4-[2-(5-氨基-3-吡啶基)乙基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(化合物71c)。ms：计算值328(m+h)+，测量值328(m+h)+。
实施例72
2-氨基-n8-[5-(5-氨基戊基)-3-吡啶基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用n-[5-(5-氨基-3-吡啶基)戊基]氨基甲酸叔丁酯(化合物72b)替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈白色固体状的实施例72(23.9mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝8.70(s，1h)，8.20(s，2h)，7.88(s，1h)，7.85-7.82(m，1h)，7.64-7.62(m，1h)，7.04(s，1h)，3.46(br，4h)，3.31(s，2h)，2.94(t，j＝8hz，2h)，2.75(t，j＝8hz，2h)，1.80-1.65(m，8h)，1.52-1.48(m，2h)，0.97-0.88(m，6h)。ms：计算值491(m+h)+，测量值491(m+h)+。
化合物72b的制备：
向烧瓶中加入3-溴-5-硝基吡啶(60mg，296μmol)、thf(2ml)、戊-4-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯(59.6mg，325μmol)、pd(oac)2(3.32mg，14.8μmol)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(17.1mg，29.6μmol)和cs2co3(193mg，591μmol)。然后将混合物用n2鼓泡5分钟并加热至回流(70℃油浴)且保持约4.5小时。通过硅藻土过滤混合物并浓缩滤液，得到棕色固体。经由快速色谱(用ea/pe＝0～20％～40％洗脱)纯化后，获得呈淡棕色油状的n-[5-(5-硝基-3-吡啶基)戊-4-炔基]氨基甲酸叔丁酯(化合物72a)。
将化合物72a溶解于乙醇(8ml)中。然后加入pd(oh)2(20％/炭，含有50％h2o)(10mg，71.2μmol)。将混合物在真空中脱气并用h2回填五次。然后在室温在氢气气球存在下搅拌约14小时。通过硅藻土过滤混合物并直接浓缩滤液，得到约55mg呈淡棕色油状的n-[5-(5-氨基-3-吡啶基)戊基]氨基甲酸叔丁酯(化合物72b)。ms：计算值280(m+h)+，测量值280(m+h)+。
实施例73
2-氨基-n8-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-3-吡啶基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]吡啶-3-胺(化合物73b)替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈白色固体状的实施例73(29.4mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝8.74(s，1h)，8.10(s，2h)，7.91-7.88(m，2h)，7.65(d，j＝8hz，1h)，7.16(t，j＝8hz，1h)，7.07(s，1h)，6.77-6.73(m，3h)，3.74(s，3h)，3.46(br，4h)，3.31(s，2h)，3.02-2.94(m，4h)，1.75-1.65(m，4h)，0.97-0.92(br，6h)。ms：计算值540(m+h)+，测量值540(m+h)+。
化合物73b的制备：
类似于化合物69b通过使用1-乙炔基-3-甲氧基-苯替代1-氯-4-乙炔基-苯制备标题化合物。ms：计算值229(m+h)+，测量值229(m+h)+。
实施例74
2-氨基-n8-[5-(6-氨基己基)-3-吡啶基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用n-[6-(5-氨基-3-吡啶基)己基]氨基甲酸叔丁酯(化合物74b)替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈白色固体状的实施例74(17.0mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝8.68(s，1h)，8.20-8.19(m，2h)，7.83(s，1h)，7.77(d，j＝8hz，1h)，7.58(d，j＝8hz，1h)，7.01(s，1h)，3.47-3.43(br，4h)，3.31(s，2h)，2.92(t，j＝8hz，2h)，2.73(t，j＝8hz，2h)，1.75-1.65(m，8h)，1.47-1.45(m，4h)，0.98-0.90(m，6h)。ms：计算值505(m+h)+，测量值505(m+h)+。
化合物74b的制备：
类似于化合物72b通过使用n-丁-5-炔基氨基甲酸叔丁酯替代n-戊-4-炔基氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。ms：计算值294(m+h)+，测量值294(m+h)+。
实施例75
2-氨基-n8-[6-(3-氨基丙基)-3-吡啶基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用n-[3-(5-氨基-2-吡啶基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物75b)替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈白色固体状的实施例75(33.6mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝8.88(s，1h)，8.18(dd，j＝8hz，4hz，1h)，7.92(s，1h)，7.88(d，j＝12hz，1h)，7.65(d，j＝8hz，1h)，7.38(d，j＝8hz，1h)，7.06(s，1h)，3.46(br，4h)，3.31(s，2h)，3.00(t，j＝8hz，2h)，2.91(t，j＝8hz，2h)，2.11-2.03(m，2h)，1.74-1.65(m，4h)，0.9-0.92(br，6h)。ms：计算值463(m+h)+，测量值463(m+h)+。
化合物75b的制备：
类似于化合物72b通过使用2-溴-5-硝基-吡啶替代3-溴-5-硝基-吡啶且使用n-丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯替代n-戊-4-炔基氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。ms：计算值252(m+h)+，测量值252(m+h)+。
实施例76
2-氨基-n8-[5-(4-氨基丁基)-3-吡啶基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用n-[4-(5-氨基-3-吡啶基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(化合物76b)替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈白色固体状的实施例76(51.7mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝8.91(s，1h)，8.35-8.31(m，2h)，8.02(s，1h)，7.99(d，j＝8hz，1h)，7.72(d，j＝8hz，1h)，7.12(s，1h)，3.48(br，4h)，3.38(s，2h)，2.98(t，j＝8hz，2h)，2.82(t，j＝8hz，2h)，1.83-1.66(m，8h)，0.99-0.92(br，6h)。ms：计算值477(m+h)+，测量值477(m+h)+。
化合物76b的制备：
类似于化合物72b通过使用n-丁-3-炔基氨基甲酸叔丁酯替代n-戊-4-炔基氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。ms：计算值266(m+h)+，测量值266(m+h)+。
实施例77
2-氨基-n8-[6-(4-氨基丁基)-3-吡啶基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用n-[4-(5-氨基-2-吡啶基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(化合物77b)替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈白色固体状的实施例77(51.6mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝9.10(m，1h)，8.38(m，1h)，8.02-7.98(m，2h)，7.72(d，j＝8hz，1h)，7.64-7.62(m，1h)，7.12(s，1h)，3.48(br，4h)，3.38(s，2h)，3.01-2.94(m，4h)，1.87-1.82(m，2h)，1.78-1.69(m，6h)，0.99-0.92(br，6h)。ms：计算值477(m+h)+，测量值477(m+h)+。
化合物77b的制备：
类似于化合物72b通过使用2-溴-5-硝基-吡啶替代3-溴-5-硝基-吡啶且使用n-丁-3-炔基氨基甲酸叔丁酯替代n-戊-4-炔基氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。ms：计算值266(m+h)+，测量值266(m+h)+。
实施例78
2-氨基-n8-[5-[(二甲基氨基)甲基]-3-吡啶基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用5-[(二甲基-氨基)甲基]吡啶-3-胺替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈白色固体状的实施例78(16mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝8.99(br.s.，1h)，8.65(br.s.，1h)，8.52(br.s.，1h)，7.98-8.09(m，2h)，7.74(d，j＝8.03hz，1h)，7.14(br.s.，1h)，4.48(br.s.，2h)，3.49(br.s.，4h)，3.40(br.s.，2h)，2.96(br.s.，6h)，1.72(d，j＝6.40hz，4h)，0.88-1.08(m，6h)。ms：计算值463(m+h)+，测量值463(m+h)+。
实施例79
2-氨基-n4-(环丙基甲基)-n8-(5-乙氧基-3-吡啶基)-n4-丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例26通过使用5-乙氧基吡啶-3-胺替代间甲苯胺且使用n-(环丙基甲基)丙-1-胺替代3-(丙基氨基)丙-1-醇制备标题化合物。获得呈白色固体状的实施例79(16.5mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝8.74(br，1h)，8.17-8.12(m，2h)，8.02-7.98(m，2h)，7.73(d，j＝8hz，1h)，7.14(s，1h)，4.25-4.20(m，2h)，3.58(t，j＝8hz，2h)，3.42(d，j＝8hz，2h)，3.39(s，2h)，1.78-1.69(m，2h)，1.48(t，j＝8hz，3h)，1.11(brs，1h)，0.96(brs，3h)，0.63-0.61(br，2h)，0.31(brs，2h)。ms：计算值462(m+h)+，测量值462(m+h)+。
实施例80
2-氨基-n8-[5-(2-氨基乙基)-3-吡啶基]-n4,n4-二丙基-3h-1-苯并氮杂
类似于实施例1通过使用n-[2-(5-氨基-3-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物80e)替代吡啶-3-胺制备标题化合物。获得呈白色固体状的实施例80(63mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δppm＝9.02(s，1h)，8.49(s，1h)，8.40(s，1h)，8.04(s，1h)，8.01-7.98(d，j＝10hz，1h)，7.73-7.71(d，j＝8.4hz，1h)，7.11(s，1h)，3.47(br.s.，4h)，3.37(s，2h)，3.31-3.28(m，2h)，3.14-3.10(m，2h)，1.73-1.67(m，4h)，0.96(br.s.，6h)。ms：计算值449.4(m+h)+，测量值449.4(m+h)+。
化合物80e的制备：
化合物80b的制备：
向5-溴烟碱醛(5.0g，27.0mmol)于dcm(100ml)中的溶液中加入et3n(5.46g，54.1mmol)和ch3no2(8.2g，135.1mmol)。在20℃搅拌溶液15小时。在真空中浓缩反应溶液，得到呈黄色油状的粗产物(6.7g)，将其溶解于dcm(100ml)中。然后在0℃加入dmap(3.63g，29.7mmol)和乙酸酐(3.58g，35.1mmol)。在20℃搅拌溶液2小时后，将其倒入水(200ml)中。用dcm(500ml)萃取混合物。用盐水(200ml)洗涤有机层并真空浓缩。经由柱色谱(pe/etoac＝10/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的(e)-3-溴-5-(2-硝基乙烯基)吡啶(化合物80b，4.1g，两个步骤的产率为66.5％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)＝8.78(s，1h)，8.71(s，1h)，8.02(s，1h)，7.97-7.92(d，j＝18.4hz，1h)，7.63-7.59(d，j＝18.4hz，1h)。
化合物80c的制备：
在-30℃向(e)-3-溴-5-(2-硝基乙烯基)吡啶(化合物80b，2.0g，8.7mmol)于thf(60ml)中的溶液中逐份加入lialh4(1.33g，35.1mmol)。然后使混合物温热至-10℃并搅拌3小时。通过水淬灭反应混合物，然后加入boc2o(2.3g，10.5mmol)。在20℃搅拌溶液3小时后，将其倒入水(50ml)中，然后用etoac(100ml×2)萃取。用盐水(100ml)洗涤经合并的有机层，经na2so4干燥并真空浓缩。通过柱色谱(dcm/meoh＝100/1～30/1)纯化残余物(与来自1.0g化合物80b的另一批次一起)，得到呈黄色油状的(2-(5-溴吡啶-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物80c，1.1g，来自3.0g化合物80b的两个批次的产率为28.0％)。ms：计算值301(m+h)+，测量值301.1({79br}m+h)+，303.1({81br}m+h)+。
化合物80d的制备：
向(2-(5-溴吡啶-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物80c，800mg，2.67mmol)于二噁烷(20ml)中的溶液中加入二苯酮缩亚胺(482mg，2.67mmol)、xant-phos(463mg，0.80mmol)和cs2co3(2.61g，8.01mmol)。将混合物脱气三次，然后加入pd2(dba)3(244mg，0.267mmol)。将混合物进一步脱气三次并在80℃搅拌12小时。用etoac(50ml)稀释反应溶液，然后用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到呈黄色油状的粗(2-(5-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物80d，1.07g)，将其溶解于meoh(30ml)中，随后加入acona(1.09g，13.35mmol)和nh2ohxhcl(278mg，4.0mmol)。在25℃搅拌混合物2小时后，在真空中浓缩。用水(50ml)稀释残余物，然后用dcm(50ml×3)萃取。经na2so4干燥经合并的有机层，在真空中浓缩。通过柱色谱(dcm/meoh＝100/1～20/1)纯化(与来自0.3g化合物80c的另一批次一起)残余物，得到呈黄色固体状的(2-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物80e，230mg，来自总共1.1g化合物80c的产率为26.4％)。ms：计算值238(m+h)+，测量值238(m+h)+。