一种含碱基对的多重响应型聚合物的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种含碱基对的多重响应型聚合物的制备方法。制备方法是利用活性聚合的方法把聚已内酯和一种温敏响应的聚合物形成两嵌段聚合物，在此嵌段聚合物的一端接上碱基，在聚乙二醇的一端接上另一碱基，两个碱基之间形成互补的碱基对，此碱基对之间形成的氢键具有盐和pH响应，两嵌段的聚合物中含有双硫键和温敏性的聚合物，因此，此聚合物具有盐、pH、温度和氧化还原的多重响应性。本发明中的聚已内酯和聚乙二醇具有很好的生物相容性，利用碱基互补形成的聚合物在水溶液中可以自主装形成胶束，通过环境的改变，改变胶束的形貌，利用此技术可以实现药物的释放等方法的应用。本发明操作简单，易于控制。
【专利说明】一种含碱基对的多重响应型聚合物的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于高分子材料领域，具体涉及到一种含碱基对的多重响应型聚合物的制备方法。
【背景技术】
[0002]盐响应性聚合物是在外界刺激如盐浓度的变化时，通过自身形态、颜色、物理化学性质等的变化而做出响应的智能高分子材料。在盐响应性的研究中，对离子型的聚合物或电解质的研究比较多，但是对碱基对之间的盐响应性的研究比较少。此类聚合物在海水淡化，个人保健等方面有广阔的研究，而接有碱基对的两亲性的聚合物可以自组装形成胶束或者囊泡，可以应用到生物载药领域。
[0003]碱基对的盐响应原理主要是碱基互补形成氢键，氢键是不稳定的化学键，当盐的浓度增大时，相当于离子强度增大，到一定程度时会导致氢键的断裂，当碱基类两亲性嵌段共聚物组装成胶束或者囊泡后，在盐的刺激性，该胶束或者囊泡可以实现形成的改变，甚至发生融合或者破裂等一系列变化。此外氢键在酸性条件下会质子化，同样破坏了氢键，因此带碱基对的聚合物会呈现盐和pH响应。
[0004]聚己内酯具有良好的生物相容性，并且是疏水材料，而聚乙二醇是很好具有生物相容性的亲水材料，P(ME02MA-co-0EGMA)是一种温敏性材料，在温度低于其最低临界温度时是亲水材料，当温度高于最低临界温度时是疏水材料。因此本发明中合成的聚合物具有多重响应性。
[0005]利用碱基对间氢键的盐响应性和pH响应性，结合原子转移自由基聚合这种先进的聚合方法，在聚己内酯和聚乙二醇嵌段上引入互补的碱基对，可以制备含有碱基对的多重响应两亲性嵌段共聚物，这将在个人保健材料、海水淡化材料以及生物载药等领域具有广泛应用。
【发明内容】
[0006]本发明的目的在于提供一种含碱基对的多重响应性聚合物的制备方法。
[0007]本发明提出将具有盐响应的碱基对和具有温度敏感性的P(ME02MA-co-0EGMA)通过原子转移自由基聚合的方法引入到嵌段聚合物中，实现制备温度响应性、PH响应性和盐响应性的多重响应型的聚合物。
[0008]本发明提出的一种含碱基对的盐响应性聚合物的制备方法，具体步骤如下:
(1)将2-溴异丁酸溶解于二氯甲烷中，并加入到含有2-羟乙基硫化物、己基碳二亚胺、催化剂的二氯甲烷中，其中2-羟乙基硫化物、己基碳二亚胺、催化剂的摩尔比是1:1:0.05~5:1:0.05，在10~40°C反应12~48小时，经过滤、旋蒸、真空干燥，得到含有二硫键的引发剂；
(2)将步骤(1)中得到的产物溶解在溶剂A中，加入摩尔数是其25~40倍的量的己内酯和I~2倍的量的催化剂， 体系在氮气或者氩气的保护下反应，反应温度是100~150°C，反应时间是24~48小时，反应结束后经溶剂B溶解稀释，用沉淀剂C沉淀，经过滤，真空干燥，得到含有二硫键的聚已内酯(PCL)；
(3)将步骤(2)中得到的物质，溶解于干燥的N-N二甲基甲酰胺中，依次加入2-甲基-2-丙烯酸-2- (2-甲氧基乙氧基)乙酯(MEO2MA)和寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(OEGMA)，其中2-甲基-2-丙烯酸-2- (2-甲氧基乙氧基)乙酯(MEO2MA)寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(OEGMA)和聚己内酯的摩尔比是92:8:2，在催化剂D的催化下，体系在氮气或氩气的保护下反应8~15小时，反应温度是40~90°C，反应结束后经稀释，除催化剂D，透析，旋干，真空干燥，得到聚已内酯和P (ME02MA-co-0EGMA)的嵌段共聚物，即PCL-SS-P (ME02MA-co-0EGMA)；
(4)将步骤(3)中得到的物质溶解于干燥的N-N-二甲基甲酰胺中，在加入摩尔数是其5~10倍的3- (9-腺嘌呤)丙酸，羧基的活化剂E，体系在40~80°C的温度下反应24~48小时，经旋蒸，沉淀，干燥，得到腺嘌呤-聚己内酯-聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯和寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯)，即(A-PCL-SS-P(ME02MA-co-0EGMA))；
(5)单羟基的聚乙烯醇-磺胺酸酯和摩尔数是其I~10倍的量的尿嘧啶溶解在干燥的N，N- 二甲基甲酰胺，在60~100°C的温度下反应8~12小时，反应结束后用水和二氯甲烷萃取，旋蒸，沉淀，干燥，得到了聚乙烯醇-尿嘧啶的聚合物，即PEG-U ； (6)把步骤(4)和步骤(5)得到的产物按照1:1摩尔比溶解在一定体积的四氢呋喃中，充分溶解后加入一定量的去离子，进行自组装，最后在大量的去离子水中透析，形成稳定的胶束。
[0009]本发明中，步骤(2)中的溶剂A可以甲苯，二氯甲烷或者三氯甲烷中的一种或两种。
[0010]本发明中，步骤⑵中的溶剂B可以是二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中任一种，则步骤(2)中的沉淀剂C是甲醇、乙醚或石油醚中的一种或几种。
[0011]本发明中，步骤(3)中的催化剂D为氯化亚铜/联吡啶、溴化亚铜/联吡啶、氯化亚铜/五甲基二乙烯三胺、溴化亚铜/五甲基二乙烯三胺、氯化亚铜/六甲基三亚乙基四胺或溴化亚铜/六甲基三亚乙基四胺中的一种或几种。
[0012]本发明中，步骤(4)中的活化剂E是己基碳二亚胺或者1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺。
[0013]本发明中，步骤⑴中的催化剂是4-二甲氨基吡啶。
[0014]本发明中，步骤(2)中的催化剂是辛酸亚锡。
[0015]本发明的优点在于:原料来源广泛，所用原料如己内酯单体、溶剂、催化剂等均可工业化生产，合成方法简单易行。合成的碱基对的嵌段共聚物同时具备盐响应性、温度响应性、pH值敏感性。本发明中的共聚物可以在水中自组装为稳定纳米I父束。I父束粒径可以通过外界刺激的变化来改变大小。所得共聚物同时具有盐响应性、PH值敏感性和温度敏感性，因而在药物控制释放载体、个人保健等领域具有广泛的应用。
【专利附图】
【附图说明】
[0016]图1为实施例1中制备的腺嘌呤-聚己内酯-聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯和寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯)的结构示意图；图2为实施例1中制备的聚乙烯醇-尿嘧啶的结构示意图。
【具体实施方式】
[0017]以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是限制本发明的范围。
[0018]该含盐响应性两亲嵌段共聚物的分子结构用傅里叶变换红外光谱仪(FTIR)和核磁共振分析仪(NMR)测定。pH值由pH计测定。自组装所得胶束用透射电镜(TEM)测定。胶束粒径用动态激光光散射仪(DLS)测定。
[0019]实施例1
将3.16g的2-溴异丁酸溶解于50ml的二氯甲烷中，逐滴的滴入到溶解5.0g的2-羟乙基硫化物，4.7g的己基碳二亚胺的250ml的二氯甲烷中，体系在室温下反应12小时，过滤，旋蒸，干燥后得到产物A。然后将0.54g的产物A，6.1636g的己内酯，108 μ I的催化剂溶解在2ml的甲苯中，体系在氮气的保护下在115°C下反应24小时，反应结束后用二氯甲烷稀释，用甲醇沉淀，干燥后得到产物B。将2g的产物B溶解于6ml的干燥的N，N-二甲基甲酰胺，加入4.649g的甲基-2-丙烯酸-2- (2-甲氧基乙氧基)乙酯和1.021g的寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯，78.5mg的溴化亚铜，0.2 mL六甲基三亚乙基四胺，体系在氮气的保护下，60°C的温度下反应9小时，反应结束去催化剂，透析，冻干，得到产物C。将2.327g的产物C，0.23g的3- (9-腺嘌呤)丙酸，0.42g的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，0.138g的4- 二甲氨基吡啶溶解在60ml干燥的N，N- 二甲基氨基甲酰胺中，在45°C下反应24小时,经过旋蒸,沉淀得到产物D,如图1所示。
[0020]将1.60g的PEG-磺胺酸酯，0.18g的尿嘧啶和0.22g的碳酸钾溶解于30ml干燥的N, N-二甲基甲酰胺中，体系在80°C的温度下反应8小时，反应结束后分别用水和二氯甲烷萃取，用无水硫酸镁干燥，旋蒸，在乙醚中沉淀，真空干燥得到产物E，如图2所示。
`[0021]取4.4g的产物E和24.5g的产物D溶解在3ml的四氢呋喃中，搅拌4小时，逐滴加入15ml的水，最后把样品放入透析袋中透析48小时，得到两亲性聚合物形成的胶束。
[0022]实施例2
将2.16g的2-溴异丁酸溶解于40ml的二氯甲烷中，逐滴的滴入到溶解3.0g的2-羟乙基硫化物，3.0g的己基碳二亚胺的100ml的二氯甲烷中，体系在室温下反应16小时，过滤，旋蒸，干燥后得到产物A。然后将0.36g的产物A，4.1090g的己内酯，75 μ I的催化剂溶解在Iml的甲苯中，体系在氮气的保护下在130°C下反应36小时，反应结束后用二氯甲烷稀释，用甲醇沉淀，干燥后得到产物B。将1.Sg的产物B溶解于4ml的干燥的N，N- 二甲基甲酰胺，加入3.630g的甲基-2-丙烯酸-2- (2-甲氧基乙氧基)乙酯和0.798g的寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯，78.5mg的溴化亚铜，0.2 mL六甲基三亚乙基四胺，体系在氮气的保护下，80°C的温度下反应12小时，反应结束去催化剂，透析，冻干，得到产物C。将1.9064g的产物C，0.20g的3- (9-腺嘌呤)丙酸，0.42g的1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，0.138g的4- 二甲氨基吡啶溶解在60ml干燥的N，N-二甲基氨基甲酰胺中，在60°C下反应24小时,经过旋蒸,沉淀得到产物D。
[0023]将2.0g的PEG-磺胺酸酯，0.24g的尿嘧啶和0.30g的碳酸钾溶解于45ml干燥的N, N-二甲基甲酰胺中，体系在90°C的温度下反应10小时，反应结束后分别用水和二氯甲烷萃取，用无水硫酸镁干燥，旋蒸，在乙醚中沉淀，真空干燥得到产物E。[0024]取4.4g的产物E和24.5g的产物D溶解在3ml的四氢呋喃中，搅拌4小时，逐滴加入15ml的水，最后把样品放入透析袋中透析48小时，得到两亲性聚合物形成的胶束。
[0025]实施例3
将2.56g的2-溴异丁酸溶解于30ml的二氯甲烷中，逐滴的滴入到溶解3.5g的2-羟乙基硫化物，2.7g的己基碳二亚胺的100ml的二氯甲烷中，体系在30°C下反应12小时，过滤，旋蒸，干燥后得到产物A。然后将0.50g的产物A，5.27g的己内酯，90 μ I的催化剂溶解在2ml的甲苯中，体系在氮气的保护下在115°C下反应24小时，反应结束后用四氢呋喃稀释，用乙醚沉淀，干燥后得到产物B。将2g的产物B溶解于6ml的干燥的N，N-二甲基甲酰胺，加入2.420g的甲基-2-丙烯酸-2- (2-甲氧基乙氧基)乙酯和0.552g的寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯，78.5mg的溴化亚铜，0.3 mL六甲基三亚乙基四胺，体系在氮气的保护下，60°C的温度下反应9小时，反应结束去催化剂，透析，冻干，得到产物C。将1.35g的产物C，
0.34g的3- (9-腺嘌呤)丙酸，0.32g的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，
0.120g的4- 二甲氨基吡啶溶解在50ml干燥的N，N- 二甲基氨基甲酰胺中，在70°C下反应48小时,经过旋蒸,沉淀得到产物D。
[0026]将1.60g的PEG-磺胺酸酯，0.18g的尿嘧啶和0.22g的碳酸钾溶解于30ml干燥的N, N-二甲基甲酰胺中，体系在80°C的温度下反应8小时，反应结束后分别用水和二氯甲烷萃取，用无水硫酸镁干燥，旋蒸，在乙醚中沉淀，真空干燥得到产物E。
[0027]取4.4g的产物E和24.5g的产物D溶解在3ml的四氢呋喃中，搅拌4小时，逐滴加入15ml的水，最后把样品放入透析袋中透析48小时，得到两亲性聚合物形成的胶束。
[0028]实施例4
将4.50g的2-溴异丁酸溶解于50m`l`的二氯甲烷中，逐滴的滴入到溶解6.0g的2-羟乙基硫化物，5.0g的己基碳二亚胺的250ml的二氯甲烷中，体系在室温下反应15小时，过滤，旋蒸，干燥后得到产物A。然后将1.50g的产物A，7.50g的己内酯，150 μ I的催化剂溶解在4ml的甲苯中，体系在氮气的保护下在150°C下反应30小时，反应结束后用四氢呋喃稀释，用石油醚沉淀，干燥后得到产物B。将2.5g的产物B溶解于8ml的干燥的N，N- 二甲基甲酰胺，加6.0g的甲基-2-丙烯酸-2- (2-甲氧基乙氧基)乙酯和1.33g的寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯，150mg的溴化亚铜,0.5mL六甲基三亚乙基四胺,体系在氮气的保护下，90°C的温度下反应15小时，反应结束去催化剂，透析，冻干，得到产物C。将3.20g的产物C，0.53g的3- (9-腺嘌呤)丙酸，0.62g的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，0.338g的4- 二甲氨基吡啶溶解在80ml干燥的N，N- 二甲基氨基甲酰胺中，在45 °C下反应48小时，经过旋蒸，沉淀得到产物D。
[0029]将1.80g的PEG-磺胺酸酯，0.15g的尿嘧啶和0.20g的碳酸钾溶解于25ml干燥的N, N-二甲基甲酰胺中，体系在100°C的温度下反应10小时，反应结束后分别用水和二氯甲烷萃取，用无水硫酸镁干燥，旋蒸，在乙醚中沉淀，真空干燥得到产物E。
[0030]取4.4g的产物E和24.5g的产物D溶解在3ml的四氢呋喃中，搅拌4小时，逐滴加入15ml的水，最后把样品放入透析袋中透析48小时，得到两亲性聚合物形成的胶束。
【权利要求】
1.一种含碱基对的多重响应型聚合物的制备方法，其特征在于具体步骤如下: (1)将2-溴异丁酸溶解于二氯甲烷中，并加入到含有2-羟乙基硫化物、己基碳二亚胺、催化剂的二氯甲烷中，其中2-羟乙基硫化物、己基碳二亚胺、催化剂的摩尔比是1:1:0.05~5:1:0.05，在10~40°C反应12~48小时，经过滤、旋蒸、真空干燥，得到含有二硫键的引发剂； (2)将步骤(1)中得到的产物溶解在溶剂A中，加入摩尔数是其25~40倍的量的己内酯和I~2倍的量的催化剂，体系在氮气或者氩气的保护下反应，反应温度是100~150°C，反应时间是24~48小时，反应结束后经溶剂B溶解稀释，用沉淀剂C沉淀，经过滤，真空干燥，得到含有二硫键的聚已内酯； (3)将步骤(2)中得到的物质，溶解于干燥的N-N二甲基甲酰胺中，依次加入2-甲基-2-丙烯酸-2- (2-甲氧基乙氧基)乙酯和寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯，其中:2-甲基-2-丙烯酸-2- (2-甲氧基乙氧基)乙酯、寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(OEGMA)和聚己内酯摩尔比是92:8:2，在催化剂D的催化下，体系在氮气或氩气的保护下反应8~15小时，反应温度是40~90°C，反应结束后经稀释，除催化剂D，透析，旋干，真空干燥，得到聚已内酯和 P(ME02MA-co_0EGMA)的嵌段共聚物，即 PCL-SS-P (ME02MA-co_0EGMA)； (4)将步骤(3)中得到的物质溶解于干燥的N-N-二甲基甲酰胺中，在加入摩尔数是其5~10倍的3- (9-腺嘌呤)丙酸，羧基的活化剂E，体系在40~80°C的温度下反应24~48小时，经旋蒸，沉淀，干燥，得到腺嘌呤-聚己内酯-聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯和寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯)，即A-PCL-SS-P (ME02MA-co-0EGMA)； (5)单羟基的聚乙烯醇-磺胺酸酯和摩尔数是其I~10倍的量的尿嘧啶溶解在干燥的N，N-二甲基甲酰胺，在60~100°C的温度下反应8~12小时，反应结束后用水和二氯甲烷萃取，旋蒸，沉淀，干燥，得到了聚乙烯醇-尿嘧啶的聚合物，即PEG-U ； (6)把步骤(4)和步骤(5)得到的产物按照1:1摩尔比溶解在四氢呋喃中，充分溶解后加入去离子水，进行自组装，最后在大量的去离子水中透析，形成稳定的胶束。
2.根据权利要求1所述的一种含碱基对的多重响应型聚合物的制备方法，其特征在于步骤(2)中的溶剂A甲苯，二氯甲烷或者三氯甲烷中的一种或两种。
3.根据权利要求1所述的一种含碱基对的多重响应型聚合物的制备方法，其特征在于步骤⑵中的溶剂B是二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中任一种，步骤(2)中的沉淀剂C是甲醇、乙醚或石油醚中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的一种含碱基对的多重响应型聚合物的制备方法，其特征在于步骤⑶中的催化剂D为氯化亚铜/联吡唆、溴化亚铜/联吡唆、氯化亚铜/五甲基二乙烯三胺、溴化亚铜/五甲基二乙烯三胺、氯化亚铜/六甲基三亚乙基四胺或溴化亚铜/六甲基三亚乙基四胺中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的一种含碱基对的多重响应型聚合物的制备方法，其特征在于步骤(4)中的活化剂E是己基碳二亚胺或者1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺。
6.根据权利要求1所述的一种含碱基对的多重响应型聚合物的制备方法，其特征在于步骤⑴中的催化剂是4-二甲氨基吡啶。
7.根据权利要求1所述的一种含碱基对的多重响应型聚合物的制备方法，其特征在于步骤(2)中的催化剂是辛酸亚锡。
【文档编号】C08F8/00GK103694426SQ201310597506
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2013年11月25日 优先权日:2013年11月25日
【发明者】袁伟忠, 王金菊 申请人:同济大学