苯并环丁烯类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用与流程

文档序号:12007017阅读:来源:国知局

技术特征:
1.一种通式(IV)所示的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐,其中:R5选自H、甲基、乙基、正丙基或者异丙基;R6为H;X选自H、-(CH2)3-S(=O)2-R7、或者R7选自甲基、乙基、正丙基或者异丙基。2.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐,其中:R5选自H、甲基或者乙基;R6为H;X选自H、-(CH2)3-S(=O)2-R7、或者R7为甲基。3.一种通式(V)所示的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐,其中:R4选自H、F、Cl或者甲基;R5为H或者甲基;X选自H、-(CH2)3-S(=O)2-CH3、或者4.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐,其中所述的化合物选自:或者5.根据权利要求3所述的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐,其中所述的化合物选自:或者6.根据权利要求5所述的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐,其中所述的化合物选自:或者7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐,其中其药学上可接受的盐中所述的盐选自钠盐、钾盐、铝盐、锂盐、锌盐、钙盐、镁盐、钡盐、铵盐、三甲胺盐、四甲基铵盐、二乙胺盐、三乙胺盐、异丙基胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、环己胺盐、二环己基胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、2,6-二甲基吡啶盐、咖啡碱盐、普鲁卡因盐、胆碱盐、甜菜碱盐、可可碱盐、嘌呤盐、哌嗪盐、哌啶盐、N-乙基哌啶盐、聚胺树脂盐、苯明青霉素盐或者它们的组合。8.根据权利要求7所述的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐,其中所述的盐选自钠盐、钾盐、铵盐、三乙胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐或它们的组合。9.制备根据权利要求1-6中任一项中所述化合物的方法,该方法可选自包括以下步骤的方法一或方法二:方法一:通式(I-a1)化合物通过克莱门森还原、沃尔夫-凯惜纳还原、黄鸣龙还原或者以还原剂-路易斯酸组合方法还原羰基得到通式(I-a);通式(I-a)化合物与通式(I-b)化合物发生suzuki偶联反应,得到的产物进一步在还原剂作用下加氢还原得到通式(I-c)化合物;通式(I-c)化合物发生SN2反应得到通式(I-d)化合物;通式(I-d)化合物与通式(I-e)化合物发生Mistunobu反应得到的产物,再进一步水解得到通式(I)化合物;方法二:通式(I-a1)在还原剂作用下还原羰基成羟基得到通式(I-a2)化合物;或者通式(I-a1)在还原剂作用下还原羰基成羟基然后发生亲核取代反应得到通式(I-a2)化合物;通式(I-a2)化合物还原羟基得到通式(I-a)化合物;或者通式(I-a2)化合物还原卤素得到通式(I-a)化合物;通式(I-a)化合物与通式(I-b)化合物发生suzuki偶联反应,得到的产物进一步在还原剂作用下加氢还原得到通式(I-c)化合物;通式(I-c)化合物发生SN2反应得到通式(I-d)化合物;通式(I-d)化合物与通式(I-e)化合物发生Mistunobu反应得到的产物,再进一步水解得到通式(I)化合物;其中,R9或R12各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、或者R10选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基或者C1-6烷氧基,X、R4、R5、和R6的定义与权利要求1-6中任一项定义一致;Y为O;环A为环B,包括与苯环相连的原子一起形成四元环;R选自H;R1、R2和R3各自独立选自H;p、q、t选自1。10.一种药物组合物,所述的组合物包括:有效剂量的根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐,以及药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂或赋形剂;所述的组合物还可进一步包括一种或多种其他治疗剂。11.根据权利要求10所述的药物组合物,其中所述的其他治疗剂包括:(a)GPR40激动剂或药学上可接受的盐,和/或(b)DPP-IV抑制剂或药学上可接受的盐,和/或(c)SGLT-2抑制剂或药学上可接受的盐,和/或(d)PPARγ激动剂或PPARγ部分激动剂或药学上可接受的盐,和/或(e)PPARα/γ双重激动剂或药学上可接受的盐,和/或(f)PPARδ激动剂或药学上可接受的盐,和/或(g)胰岛素或拟胰岛素或药学上可接受的盐,和/或(h)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂或药学上可接受的盐,和/或(i)磺酰脲类抑制剂或药学上可接受的盐,和/或(j)α-葡糖苷酶抑制剂或药学上可接受的盐,和/或(k)GLP-1、GIP-1、HSD-1或药学上可接受的盐,和/或(l)胰高血糖素受体拮抗剂或药学上可接受的盐,和/或(m)抗炎药,和/或(n)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂或药学上可接受的盐,和/或(o)减肥药,和/或(p)改善患者脂质分布的药物,所述药物选自HMG-CoA还原酶抑制剂、胆汁酸螯合剂、烟碱、烟酸或其盐、PPARα激动剂、胆固醇吸收抑制剂、酰基CoA(胆固醇酰基转移酶(ACAT))抑制剂、CETP抑制剂或酚类抗氧剂或药学上可接受的盐,和/或(q)双胍类、噻唑烷二酮类、列奈类或其药学上可接受的盐或前药。12.根据权利要求11所述的药物组合物,其中所述的GPR40激动剂选自fasiglifamhemihydrates(TAK-875)或其药学上可接受的盐或前药。13.根据权利要求11所述的药物组合物,其中所述DDPIV抑制剂选自linagliptin(利拉列汀)、omarigliptin(MK-3102)、sitagliptin(西他列汀)、vildagliptin(维达列汀)、alogliptin(阿格列汀)、saxagliptin(沙格列汀)、denagliptin(地格列汀)、Carmegliptin(卡格列汀)、Melogliptin(美罗利汀)、Dutogliptin(度格列汀)、Teneligliptin(特力利汀)、Gemigliptin(吉格列汀)或者Trelagliptin(曲格列汀);所述SGLT-2抑制剂选自Dapagliflozin(达格列净)、Canagliflozin(坎格列净)、Atigliflozin(阿格列净)、Empagliflozin(恩帕列净)、Ipragliflozin(依帕列净)、Tofogliflozin(托伏列净)、Luseogliflozin(卢斯列净)、Remogliflozin(瑞格列净)、Sergliflozin(舍格列净)或Ertugliflozin(依托列净);PPARγ激动剂包括Ciglitazone(环格列酮)、Troglitazone(曲格列酮)、Pioglitazone(吡格列酮)、Rosiglitazone(罗格列酮)、Englitazone(恩格列酮)、Darglitazoan(达格列酮),所述PPARα/γ双重激动剂包括muraglitazar(莫格他唑)或aleglitazar(阿格列扎),所述PPARδ激动剂包括pioglitazone(吡格列酮)或者rosiglitazone(罗格列酮)。14.根据权利要求11所述的药物组合物,其中所述双胍类治疗剂选自二甲双胍或者二乙双胍;所述噻唑烷二酮类治疗剂选自Ciglitazone(环格列酮)、Pioglitazone(吡格列酮)、Rosiglitazone(罗格列酮)、Troglitazone(曲格列酮)、Farglitazar(法格列酮)或者Darglitazoan(达格列酮);所述磺酰脲类抑制剂选自Glimepiride(格列美脲)、Tolglybutamide、Glibornuride(格列波脲)、Glibenclamide(格列苯脲)、Gliquidone(格列喹酮)、Glipizide(格列吡嗪)或Gliclazipe(格列齐特);所述列奈类治疗剂选自Nateglinide(那格列奈)、Repaglinide(瑞格列奈)或者Mitiglinide(米格列奈);所述α-葡萄糖苷酶抑制剂选自Acarbose(阿卡波糖)、Miglitol(伏格列波糖)或者米格列醇。15.权利要求1-8中任一项所述的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐,或者权利要求10-14中任一项所述的药物组合物在制备G蛋白偶联受体40激动剂中的应用。16.根据权利要求15所述的应用,其中,所述应用是权利要求1-8中任一项所述的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐,或者权利要求10-14中任一项所述的药物组合物作为一种G蛋白偶联受体40激动剂在用于制备药物制剂中的应用。17.根据权利要求16所述的应用,其中,所述的药物制剂是用于治疗和/或预防代谢疾病的药物制剂。18.根据权利要求17所述的应用,其中所述代谢疾病包括糖尿病糖尿病并发症、高胆固醇血症、高血糖、高胰岛素血症、高甘油三酸脂血症、高脂蛋白血症、高LDL胆固醇、低HDL胆固醇、低血糖症、血脂异常、血栓性疾病、心血管疾病、肾脏疾病、酮症酸中毒、脂肪萎缩、脂肪毒性、代谢综合征、X综合症、胰岛素抗性、胰岛素过敏症、葡萄糖耐受不良、皮肤病、动脉粥样硬化及其后遗症心绞痛、跛行、心脏病发作或中风中的一种或多种。19.根据权利要求18所述的应用,其中所述糖尿病包括II型糖尿病;所述糖尿病并发症包括糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病和糖尿病性肾病中的一种或多种;所述血脂异常包括高脂血症;所述心血管疾病包括高血压;所述代谢综合症包括肥胖症。20.根据权利要求19所述的应用,其中所述代谢疾病包括II型糖尿病。
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