新的异吲哚啉或异喹啉化合物、其制备方法以及含有它们的药用组合物与流程

技术特征：

1.式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐：

其中：

◆Het代表选自5，6，7，8-四氢吲嗪、吲嗪和1，2-二甲基-1H-吡咯的杂芳基，

◆T代表氢原子、甲基、(吗啉-4-基)甲基、3-(吗啉-4-基)丙基、二甲基氨基甲基或(4-甲基哌嗪-1-基)甲基，

◆R3代表直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、环烷基、(C3-C10)环烷基-(C1-C6)烷基，其中所述烷基可以是直链或支链，芳基或杂芳基，应当理解上文所定义的基团的一或多个碳原子可以是氘化的，

◆R4代表芳基、杂芳基、环烷基或直链或支链(C1-C6)烷基，应当理解上文所定义的基团的一或多个碳原子可以是氘化的，

◆R5代表氢原子或卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C1-C6)烷氧基，

◆R7代表选自下列的基团：R’7、R’7-CO-、R’7-O-CO-、NR’7R”7-CO-、R’7-SO2-、R’7-NR”7-SO2-，其中R’7和R”7彼此互相独立代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，

◆R8和R9彼此互相独立代表氧代基团或卤素原子，

◆p和p’为彼此互相独立的整数，等于0、1、2、3或4，

◆q和q’为彼此互相独立的整数，等于1、2或3，

应当理解，当式(I)化合物含有羟基时，该后者可以任选被下列基团之一取代：-PO(OM)(OM’)、-PO(OM)(O-M1⁺)、-PO(O^-M1⁺)(O^-M2⁺)、-PO(O^-)(O^-)M3²⁺、-PO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3)或-PO(O^-M1⁺)(O[CH2CH2O]nCH3)，其中M和M’彼此互相独立代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、环烷基或杂环烷基，它们两者由5-6个环成员组成，而M1⁺和M2⁺彼此互相独立代表药学上可接受的单价阳离子，M3²⁺代表药学上可接受的二价阳离子，n为1-5的整数，

还应当理解：

-“芳基”是指苯基、萘基、联苯基或茚基，

-“杂芳基”是指任何由5-10个环成员组成的单-或双-环基团，其具有至少一个芳族部分并且含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子，

-“环烷基”是指任何含有3-10个环成员的单-或双-环非芳族碳环基团，其可以包括稠合的、桥连的或螺环环系，

-“杂环烷基”是指任何单-或双-环非芳族碳环基团，其由3-10个环成员组成并且含有1-3个选自氧、硫、SO、SO2和氮的杂原子，应当理解双环基团可以是稠合的或螺环类型，

其中如此定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基以及烷基、链烯基、炔基、烷氧基可任选被1-3个选自下列的基团取代：直链或支链(C1-C6)烷基；直链或支链(C2-C6)链烯基；直链或支链(C2-C6)炔基；(C3-C6)螺；直链或支链(C1-C6)烷氧基，其中所述烷基任选被NR′R″取代；(C1-C6)烷基-S-；羟基；氧代；N-氧化物；硝基；氰基；-COOR′；-NR′R″；R’CONR”-；NR’R”CO-；直链或支链(C1-C6)多卤代烷基；三氟甲氧基；(C1-C6)烷基磺酰基；卤素；芳基；杂芳基；芳基氧基；芳硫基；环烷基或杂环烷基，应当理解R′和R″彼此互相独立代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或未取代的芳基。

2.权利要求1的式(I)化合物，其中q＝1并且q’＝1。

3.权利要求1的式(I)化合物，其中q＝2并且q’＝1。

4.权利要求1-3中任一项的式(I)化合物，其中R3代表选自下列的基团：苯基、甲基、1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶或5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯。

5.权利要求1-3中任一项的式(I)化合物，其中R4代表苯基或4-羟基苯基。

6.化合物，所述化合物为：

·N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{7-[(3R)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(2-苯基乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}-5，6，7，8-四氢吲嗪-1-甲酰胺；

·6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5，6，7，8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3R)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸苯基酯；

·6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸苯基酯；

·6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5，6，7，8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸苯基酯盐酸盐；

·6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸苯基酯盐酸盐；

·6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5，6，7，8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸4-甲基苯基酯盐酸盐；

·6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5，6，7，8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸2-甲基苯基酯；

·6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5，6，7，8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸4-甲氧基苯基酯；

·6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5，6，7，8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸4-氯代苯基酯；

·6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5，6，7，8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸4-乙基苯基酯；

·6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5，6，7，8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉--4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸4-氰基苯基酯；

·6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5，6，7，8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸2-甲氧基苯基酯；

·6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸4-甲基苯基酯；

·6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸4-氯代苯基酯；

·6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸4-氰基苯基酯；

·6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸4-氰基苯基酯；

·6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5，6，7，8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3R)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}苯基酯；

·6-{4-[(4-羟基苯基)(丙基)氨基甲酰基]-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸苯基酯；

·6-{4-[丁基(4-羟基苯基)氨基甲酰基]-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸苯基酯；

·6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸苯基酯；

·N-丁基-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-5-{7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(2-苯基乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺；

·6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基酯；

·6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸4-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}苯基酯；

·6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸4-乙炔基苯基酯；

·6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸萘-2-基酯；

·6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸1H-吲哚-5-基酯；

·6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸3-[2-(二甲基氨基甲酰基)乙基]苯基酯；

·6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸4-溴苯基酯；

·6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸(1r，4r)-4-{[(叔-丁氧基)羰基]氨基}环己基酯；

·6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸4-[2-(二甲基氨基甲酰基)乙基]苯基酯；或

·6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-[3-(吗啉-4-基)丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸环己基酯。

7.化合物，该化合物选自：

N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{7-[(3R)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙酰基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}-5，6，7，8-四氢吲嗪-1-甲酰胺；

N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{7-[(3R)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}-5，6，7，8-四氢吲嗪-1-甲酰胺；

N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{7-[(3R)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-{2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙酰基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}-5，6，7，8-四氢吲嗪-1-甲酰胺；

3-[2-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}乙酰基)-7-[(3R)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-N-(4-羟基苯基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢吲嗪-1-甲酰胺；

3-[2-(2-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙酰基)-7-[(3R)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-N-(4-羟基苯基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢吲嗪-1-甲酰胺；

N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{7-[(3R)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙酰基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}-5，6，7，8-四氢吲嗪-1-甲酰胺；和

6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸(1r，4r)-4-{[(叔-丁氧基)羰基]氨基}环己基酯。

8.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于采用式(II)化合物作为原料：

其中Het、R3、R4、R8、R9、p、p’、q和q’如式(I)所定义，Alk代表直链或支链(C1-C6)烷基，

将式(II)化合物的酯官能团水解获得相应的羧酸，然后使其与式(III)化合物进行肽偶合：

其中R5和T如式(I)所定义，

获得式(IV)化合物：

其中Het、R3、R4、R5、R8、R9、T、p、p’、q和q’如式(I)所定义，

将式(IV)化合物脱保护，经过酰化或磺酰化反应，然后任选将其在碱性条件下通过焦磷酸盐或膦酸盐衍生物的作用，得到式(I)化合物，

该式(I)化合物可以根据常规分离技术纯化，如果需要，将其采用药学上可接受的酸或碱转化为其加成盐，任选根据常规分离技术将其分离为其异构体，

应当理解，在上述方法的过程中，在认为适当的任何时候，可以根据合成的需要将起始物料或合成中间体的某些基团，包括羟基或氨基进行保护，随后脱保护。

9.药用组合物，该药用组合物包含权利要求1-7中任一项的式(I)化合物或其与药学上可接受的酸或碱的加成盐以及与之组合的一或多种药学上可接受的赋形剂。

10.权利要求9的药用组合物，用作促凋亡药物。

11.权利要求9的药用组合物，用于癌症以及自身免疫和免疫系统疾病的治疗。

12.权利要求9的药用组合物，用于治疗下列癌症：膀胱癌、脑癌、乳腺癌和子宫癌、结肠癌、食道癌和肝癌、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和小细胞肺癌。

13.权利要求12的药用组合物，其中所述恶性血液病为慢性淋巴性白血病或淋巴母细胞白血病。

14.权利要求9的药用组合物在生产用作促凋亡剂的药物中的用途。

15.权利要求9的药用组合物在生产用于治疗癌症以及自身免疫和免疫系统疾病的药物中的用途。

16.权利要求9的药用组合物在生产用于治疗下列癌症的药物中的用途：膀胱癌、脑癌、乳腺癌和子宫癌、结肠癌、食道癌和肝癌、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和小细胞肺癌。

17.权利要求1-3中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的酸或碱的加成盐，用于治疗下列癌症：膀胱癌、脑癌、乳腺癌和子宫癌、结肠癌、食道癌和肝癌、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和小细胞肺癌。

18.权利要求17的化合物，其中所述恶性血液病为慢性淋巴性白血病或淋巴母细胞白血病。

19.权利要求1-3中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的酸或碱的加成盐在生产用于治疗下列癌症的药物中的用途：膀胱癌、脑癌、乳腺癌和子宫癌、结肠癌、食道癌和肝癌、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和小细胞肺癌。

20.权利要求16或19的用途，其中所述恶性血液病为慢性淋巴性白血病或淋巴母细胞白血病。

21.权利要求1-3中任一项的式(I)化合物与选自下列的抗癌药物的组合产品：遗传毒性剂、有丝分裂毒性剂、抗代谢物、蛋白酶体抑制剂、激酶抑制剂和抗体。

22.药用组合物，该药用组合物包含权利要求21的组合以及一或多种药学上可接受的赋形剂。

23.权利要求21的组合产品，用于治疗癌症。

24.权利要求21的组合产品在生产用于治疗癌症的药物中的用途。

25.权利要求1-3中任一项的式(I)化合物，在癌症的治疗中与放疗组合使用。