本发明的化合物是新化合物，在细胞凋亡和肿瘤学领域具有非常有价值的药理学特性。细胞凋亡或程序性细胞死亡对于胚胎发育和维持组织内环境稳定而言是非常重要的生理学过程。凋亡类细胞死亡涉及形态学变化(例如细胞核压缩、DNA断裂)以及生物化学现象，例如对细胞关键结构成分造成损害的半胱天冬酶的激活，从而诱导其分解和死亡。细胞凋亡过程的调节是复杂的，涉及多个细胞内信号通路的激活或抑制(CoryS.等,NatureReviewCancer,2002,2,647－656)。细胞凋亡的失调与某些病理学有关。细胞凋亡的增加与神经退行性疾病有关，例如帕金森病、阿尔茨海默病和局部缺血。相反，细胞凋亡过程中的不足在癌症的发展及其药物抗性中、在自身免疫性疾病、炎性疾病和病毒感染中起到了重要的作用。因此，细胞凋亡的缺乏是癌症的表型特征之一(HanahanD.等,Cell2000,100,57－70)。Bcl-2家族的抗凋亡蛋白与多种病理学有关。Bcl-2家族蛋白与多种类型的癌症有关，例如结肠癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、慢性淋巴性白血病、滤泡性淋巴瘤、骨髓瘤等。Bcl-2家族抗凋亡蛋白的过度表达与肿瘤发生、化疗的抗性以及癌症患者的临床预后有关。因此，治疗上需要能够抑制Bcl-2家族蛋白的抗凋亡活性的化合物。除了是新的以外，本发明化合物还具有促凋亡性能使其能够用于与细胞凋亡不足有关的病理学，例如用于治疗癌症以及自身免疫和免疫系统疾病。本发明更具体地涉及式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐：其中：◆Het代表杂芳基，◆T代表氢原子、任选被1－3个卤素原子取代的直链或支链(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基-NR1R2基团或(C1-C4)烷基-OR6基团，◆R1和R2彼此互相独立代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，或者R1和R2与携带它们的氮一起形成杂环烷基，◆R3代表直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、环烷基、(C3-C10)环烷基-(C1-C6)烷基，其中所述烷基可以是直链或支链的，杂环烷基、芳基或杂芳基，应当理解上文中所定义的基团的一或多个碳原子或其可能的取代基的碳原子可以是氘化的，◆R4代表芳基、杂芳基、环烷基或直链或支链(C1-C6)烷基，应当理解上文所定义的基团的一或多个碳原子或其可能的取代基的碳原子可以是氘化的，◆R5代表氢原子或卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基或者直链或支链(C1-C6)烷氧基，◆R6代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，◆R7代表选自下列的基团：R’7、R’7-CO-、R’7-O-CO-、NR’7R”7-CO-、R’7-SO2-、R’7-NR”7-SO2-，其中R’7和R”7彼此互相独立代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，◆R8和R9彼此互相独立代表氧代基团或卤素原子，◆p和p’为彼此互相独立的整数，等于0、1、2、3或4，◆q和q’为彼此互相独立的整数，等于1、2或3，应当理解，当式(I)化合物含有羟基时，该后者可以任选被下列基团之一取代：-PO(OM)(OM’)、-pO(OM)(O-M1+)、-PO(O-M1+)(O-M2+)、-PO(O-)(O-)M32+、-PO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3)或-PO(O-M1+)(O[CH2CH2O]nCH3)，其中M和M’彼此互相独立代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、环烷基或杂环烷基，它们两者由5-6个环成员组成，而M1+和M2+彼此互相独立代表药学上可接受的单价阳离子，M32+代表药学上可接受的二价阳离子，n为1-5的整数，还应当理解：“芳基”是指苯基、萘基、联苯基或茚基，“杂芳基”是指任何由5-10个环成员组成的单-或双-环基团，其具有至少一个芳族部分并且含有1-4个选自氧、硫和氮(包括四价氮)的杂原子，“环烷基”是指任何含有3-10个环成员的单-或双-环非芳族碳环基团，其可以包括稠合的、桥连的或螺环环系，“杂环烷基”是指任何单-或双-环非芳族碳环基团，其由3-10个环成员组成并且含有1-3个选自氧、硫、SO、SO2和氮的杂原子，应当理解双环基团可以是稠合的或螺环类型，如此定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基以及烷基、链烯基、炔基、烷氧基有可能被1－3个选自下列的基团取代：任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基；任选取代的直链或支链(C2-C6)链烯基；任选取代的直链或支链(C2-C6)炔基；(C3-C6)螺；任选取代的直链或支链(C1-C6)烷氧基；(C1-C6)烷基-S-；羟基；氧代(或N-氧化物，如果适当的话)；硝基；氰基；-COOR'；-OCOR'；-NR'R"；R’CONR”-；NR’R”CO-；直链或支链(C1-C6)多卤代烷基；三氟甲氧基；(C1-C6)烷基磺酰基；卤素；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；任选取代的芳基氧基；任选取代的芳硫基；任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基，应当理解R'和R"彼此互相独立代表氢原子、任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基或芳基。更优选，本发明涉及式(IA)化合物、其对映异构体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐：其中：◆W代表C-A3基团或氮原子，◆X、Y和Z代表碳原子或氮原子，应当理解它们中只有一个代表氮原子，而其它两个代表碳原子，◆A1、A2和A3彼此互相独立代表氢原子或卤素原子、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、直链或支链(C1-C6)烷基或环烷基，或A3代表氢原子(当W代表C-A3基团时)，而A1和A2与携有它们的原子一起形成任选取代的由5、6或7个环成员组成的芳族或非芳族环Cy，其可以含有1－4个独立选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解所述氮可以被氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或基团-C(O)-O-Alk所代表的基团取代，其中Alk为直链或支链(C1-C6)烷基，或者W代表氮原子，而A1和A2与携有它们的原子一起形成任选取代的由5、6或7个环成员组成的芳族或非芳族环Cy，其可以含有1－4个独立选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解所述氮可以被氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或基团-C(O)-O-Alk所代表的基团取代，其中Alk为直链或支链(C1-C6)烷基，◆T代表氢原子、任选被1－3个卤素原子取代的直链或支链(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基-NR1R2基团或(C1-C4)烷基-OR6基团，◆R1和R2彼此互相独立代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，或者R1和R2与携带它们的氮一起形成杂环烷基，◆R3代表直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、环烷基、(C3-C10)环烷基-(C1-C6)烷基，其中所述烷基可以是直链或支链的，杂环烷基、芳基或杂芳基，应当理解上文所定义的基团的一或多个碳原子或者其可能的取代基的碳原子可以是氘化的，◆R4代表芳基、杂芳基、环烷基或直链或支链(C1-C6)烷基，应当理解上文所定义的基团的一或多个碳原子或者其可能的取代基的碳原子可以是氘化的，◆R5代表氢原子或卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C1-C6)烷氧基，◆R6代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，◆R7代表选自下列的基团：R’7、R’7-CO-、R’7-O-CO-、NR’7R”7-CO-、R’7-SO2-、R’7-NR”7-SO2-，其中R’7和R”7彼此互相独立代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，◆R8和R9彼此互相独立代表氧代基团或卤素原子，◆p和p’为彼此互相独立的整数，等于0、1、2、3或4，◆q和q’为彼此互相独立的整数，等于1、2或3，应当理解当式(I)化合物含有羟基时，所述后者基团可以被下列基团之一任选取代：–PO(OM)(OM’)、–PO(OM)(O-M1+)、–PO(O-M1+)(O-M2+)、–PO(O-)(O-)M32+、–PO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3)或–PO(O-M1+)(O[CH2CH2O]nCH3)，其中M和M’彼此互相独立代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、环烷基或杂环烷基，它们两者由5－6个环成员组成，而M1+和M2+彼此互相独立代表药学上可接受的单价阳离子，M32+代表药学上可接受的二价阳离子，n为1－5的整数，还应当理解：-“芳基”是指苯基、萘基、联苯基或茚基基团，-“杂芳基”是指任何由5-10个环成员组成的单-或双-环基团，其具有至少一个芳族部分并且含有1-4个选自氧、硫和氮(包括四价氮)的杂原子，-“环烷基”是指任何含有3-10个环成员的单-或双-环非芳族碳环基团，其可以包括稠合的、桥连的或螺环环系，-“杂环烷基”是指任何单-或双-环非芳族碳环基团，其由3-10个环成员组成并且含有1-3个选自氧、硫、SO、SO2和氮的杂原子，应当理解双环基团可以是稠合的或螺环类型，如此定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基以及烷基、链烯基、炔基、烷氧基有可能被1-3个选自下列的基团取代：任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基；任选取代的直链或支链(C2-C6)链烯基；任选取代的直链或支链(C2-C6)炔基；(C3-C6)螺；任选取代的直链或支链(C1-C6)烷氧基；(C1-C6)烷基-S-；羟基；氧代(或N-氧化物，如果适当的话)；硝基；氰基；-COOR′；-OCOR′；-NR′R″；R’CONR”-；NR’R”CO-；直链或支链(C1-C6)多卤代烷基；三氟甲氧基；(C1-C6)烷基磺酰基；卤素；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；任选取代的芳基氧基；任选取代的芳硫基；任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基，应当理解R′和R″彼此互相独立代表氢原子、任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基或芳基，式(IA)中所定义的Cy部分有可能被1-3个选自下列的基团取代：直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、COOH、NR1′R1″和卤素，应当理解R1′和R1″具有与上文中所述基团R′和R″相同的定义。更优选式(IA-1)化合物、其对映异构体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐：其中X、Y、W、A1、A2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、T、p、p’、q和q’如式(IA)所定义。甚至更优选式(IA-2)化合物、其对映异构体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐：其中A1、A2、R3、R4、R7和T如式(IA)所定义。在药学上可接受的酸中，可以不加任何限定的述及的是：盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。在药学上可接受的碱中，可以不加任何限定的述及的是：氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔-丁基胺等。在本发明的优选的实施方案中，R4代表被下式在对位取代的苯基：–OPO(OM)(OM’)、–OPO(OM)(O-M1+)、–OPO(O-M1+)(O-M2+)、–OPO(O-)(O-)M32+、–OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3)或–OPO(O-M1+)(O[CH2CH2O]nCH3)，其中M和M’彼此互相独立代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、环烷基或杂环烷基，它们两者由5－6个环成员组成，而M1+和M2+彼此互相独立代表药学上可接受的单价阳离子，M32+代表药学上可接受的二价阳离子，n为1－5的整数，应当理解所述苯基可以任选被一或多个卤素原子取代。基团Het最好代表下列基团之一：四氢吲嗪、吲嗪或1,2-二甲基-1H-吡咯。更特别优选基团1,2-二甲基-1H-吡咯。或者，更优选基团5,6,7,8-四氢吲嗪。在优选的本发明化合物中，q＝1并且q’＝1。或者，q＝2并且q’＝1。优选T代表氢原子、甲基、(吗啉-4-基)烷基、二甲基氨基甲基或(烷基哌嗪-1-基)烷基。更优选T代表甲基、(吗啉-4-基)甲基、3-(吗啉-4-基)丙基或(4-甲基哌嗪-1-基)甲基。甚至更优选T代表甲基。或者，T更优选代表(吗啉-4-基)甲基。在优选的本发明化合物中，R3代表直链或支链(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基。特别优选，R3为选自下列的基团：苯基、甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶或5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯。更优选R3代表甲基、丙基或丁基。甚至更优选R3代表甲基。优选R4代表直链或支链(C1-C6)烷基(更特别为丁基)或芳基。R4最好代表任选取代的苯基。优选R4基团为4-羟基苯基。R7最好代表基团R’7-CO-或R’7-O-CO-。在优选的本发明化合物中，R’7代表任选取代的芳基、任选取代的环烷基或任选取代的烷基。更优选R’7代表任选取代的萘、苯基或吲哚基团。苯基的最优选的取代基为任选取代的烷基、氰基、炔基、卤素、任选取代的烷氧基或-NR’R”。苯基的甚至更优选的取代基为甲基、乙基、甲氧基、氯代、溴、氰基、2-二甲基氨基乙基氨基、乙炔基、2-二甲基氨基乙氧基、2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基、二甲基氨基甲酰基乙基。在一个优选的实施方案中，p＝p’＝0。更具体地讲，本发明涉及下列化合物：●N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(2-苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺；●6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸苯基酯；●6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸苯基酯；●6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸苯基酯盐酸盐；●6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸苯基酯盐酸盐；●6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-甲基苯基酯盐酸盐；●6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸2-甲基苯基酯；●6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-甲氧基苯基酯；●6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-氯代苯基酯；●6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-乙基苯基酯；●6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-氰基苯基酯；●6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸2-甲氧基苯基酯；●6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-甲基苯基酯；●6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-氯代苯基酯；●6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-氰基苯基酯；●6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-氰基苯基酯；●6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}苯基酯；●6-{4-[(4-羟基苯基)(丙基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸苯基酯；●6-{4-[丁基(4-羟基苯基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸苯基酯；●6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸苯基酯；●N-丁基-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-5-{7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(2-苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺；●6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基酯；●6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}苯基酯；●6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-乙炔基苯基酯；●6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸萘-2-基酯；●6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸1H-吲哚-5-基酯；●6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸3-[2-(二甲基氨基甲酰基)乙基]苯基酯；●6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-溴苯基酯；●6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸(1r,4r)-4-{[(叔-丁氧基)羰基]氨基}环己基酯；●6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-[2-(二甲基氨基甲酰基)乙基]苯基酯；●6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-[3-(吗啉-4-基)丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸环己基酯。本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，其特征在于采用式(II)化合物作为原料：其中Het、R3、R4、R8、R9、p、p’、q和q’如式(I)所定义，Alk代表直链或支链(C1-C6)烷基，将式(II)化合物的酯官能团水解获得相应的羧酸，然后使其与式(III)化合物进行肽偶合：其中R5和T如式(I)所定义，获得式(IV)化合物：其中Het、R3、R4、R5、R8、R9、T、p、p’、q和q’如式(I)所定义，将式(IV)化合物脱保护，经过酰化或磺酰化反应，然后任选将其在碱性条件下通过焦磷酸盐或膦酸盐衍生物作用，得到式(I)化合物，该式(I)化合物可以根据常规分离技术纯化，如果需要，将其采用药学上可接受的酸或碱转化为其加成盐，任选根据常规分离技术将其分离为其异构体，应当理解，在上述方法的过程中，在认为适当的任何时候，可以根据合成的需要将起始物料或合成中间体的某些基团(羟基、氨基…)进行保护，随后脱保护。更具体地讲，本发明还涉及式(IA-1)化合物的制备方法，其特征在于采用式(V)化合物作为原料：其中X、Y、W、A1和A2如式(IA)所定义，Alk代表直链或支链(C1-C6)烷基，将式(V)化合物的酯官能团水解，获得羧酸或相应的羧酸酯，将其转化为酸衍生物，例如酰氯或相应的酸酐，然后使其与胺NHR3R4(其中R3和R4具有与式(IA)相同的意义)偶合，得到式(VI)化合物：其中X、Y、W、A1、A2、R3和R4如式(IA)所定义，然后将式(VI)化合物卤化，再转化为相应的式(VII)的硼氢化物衍生物：其中X、Y、W、A1、A2、R3和R4如式(IA)所定义，RB1和RB2代表氢、直链或支链(C1-C6)烷基，或者RB1和RB2与携有它们的氧一起形成任选甲基化的环，然后使该式(VII)化合物与式(VIII)化合物进行偶合：其中R8、R9、p、p’、q和q’如式(IA)所定义，Alk’代表直链或支链(C1-C6)烷基，L代表离去基团，选自卤素或磺酸盐基，获得式(IIA-1)化合物：其中X、Y、W、A1、A2、R3、R4、R8、R9、p、p’、q和q’如式(IA)所定义，Alk’如上文所定义，将式(IIA-1)化合物的酯官能团水解，得到相应的羧酸，然后使其与式(III)化合物进行肽偶合：其中R5和T如式(IA)所定义，获得式(IVA-1)化合物：其中X、Y、W、A1、A2、R3、R4、R5、R8、R9、T、p、p’、q、q’如式(IA)所定义，将式(IVA-1)化合物脱保护，经过酰化或磺酰化反应，任选在碱性条件下将其经过焦磷酸盐或膦酸盐的作用，得到式(IA-1)化合物：其中X、Y、W、A1、A2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、T、p、p’、q和q’如式(IA)所定义，该式(IA-1)化合物可以根据常规分离技术纯化，如果需要，将其采用药学上可接受的酸或碱转化为其加成盐，任选根据常规分离技术将其分离为其异构体，应当理解，在上述方法的过程中，在认为适当的任何时候，可以根据合成的需要将起始物料或合成中间体的某些基团(羟基、氨基…)进行保护，随后脱保护。更特别的是，当胺NHR3R4的R3或R4基团之一被羟基取代时，后者可以先经历保护反应，然后与式(V)化合物形成的羧酸或者与其相应的酸衍生物偶合，获得的保护官能团随后在工艺的最后阶段经历去保护反应。式(III)、(V)、(VIII)化合物和胺NHR3R4既可以获自商业，也可以通过本领域技术人员采用文献中所述常规化学反应获得。本发明化合物的药理学研究显示其具有促凋亡特性。在癌细胞中恢复凋亡过程的能力是治疗癌症以及自身免疫和免疫系统疾病的关键治疗点。更特别的是，本发明化合物可以用于治疗化疗抗性或放疗抗性的癌症以及恶性血液病和小细胞肺癌。在预期治疗的癌症中，可以不加限定的包括治疗下列癌症：膀胱癌、脑癌、乳腺癌和子宫癌、慢性淋巴性白血病、结肠癌、食道癌和肝癌、淋巴母细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和小细胞肺癌。非霍奇金淋巴瘤优选滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤和边缘区B-细胞淋巴瘤。本发明还涉及药用组合物，其包含至少一种式(I)化合物以及一或多种药学上可接受的赋形剂。本发明的药用组合物更具体地包括那些适合于口服、胃肠外、鼻腔、经皮或透皮、直肠、经舌、眼睛或呼吸道途径给药的组合物，特别是片剂或锭剂、舌下片、小袋(sachets)、包(paquets)、胶囊、glossettes、锭剂、栓剂、霜剂、软膏、皮肤用凝胶剂以及可饮用或可注射用安瓿。剂量取决于患者的性别、年龄和体重、给药途径、治疗适应症或任何相关治疗的性质，剂量范围为每24小时0.01mg至1g，分为一或多次给药。此外，本发明还涉及式(I)化合物与抗癌药的联合用药，所述抗癌药选自遗传毒性剂、有丝分裂毒性剂、抗代谢物、蛋白酶体抑制剂、激酶抑制剂和抗体，本发明还涉及包含此类组合的药用组合物及其在生产用于治疗癌症的药物中的用途。本发明化合物还可以在癌症的治疗中与放疗组合使用。最后，本发明化合物可以与单克隆抗体或其片段连接，或者与支架蛋白质连接，该蛋白质与单克隆抗体有关或无关。必须理解，抗体片段是Fv、scFv、Fab、F(ab')2、F(ab')、scFv-Fc类型的片段或双体，其通常具有与它们所起源的抗体相同的结合特异性。根据本发明，本发明的抗体片段可以通过下列方法获自抗体：例如酶例如胃蛋白酶或木瓜蛋白酶的消化和/或通过化学还原将二硫键裂解。在另一种方法中，本发明中包含的抗体片段可以通过本领域技术人员熟知的基因重组技术获得，或者通过例如自动肽合成仪(例如由AppliedBiosystems公司等提供)的肽合成方法获得。与单克隆抗体有关或无关的支架蛋白应当是指含有或不含有免疫球蛋白折叠的蛋白质，其能够产生与单克隆抗体相似的结合性能。本领域技术人员知道如何选择蛋白支架。更具体地讲，选择的此类支架应当具有下列多种特征(SkerraA.,J.mol.Recogn.,13,2000,167－187)：系统遗传性的良好保育性(phylogeneticallygoodconservation)、具有公知的三维分子结构的可靠架构(例如结晶学分析或NMR)、小体积、没有或仅有较低程度的转译后修饰、易于产生、表达和纯化。此类蛋白支架可以是但不限于选自存在于下列物质的结构：纤连蛋白并优选第十纤连蛋白类III域(FNfn10)、脂质运载蛋白、anticalin(SkerraA.,J.Biotechnol.,2001,74(4):257－75)、源自葡萄球菌蛋白A的B域的蛋白Z衍生物、硫氧还蛋白A或任何具有重复域的蛋白，例如“锚蛋白重复序列”(Kohl等,PNAS,2003,第100卷,第4期,1700－1705)、“犰狳重复序列(armadillorepeat)”、“富亮氨酸重复序列(leucine-richrepeat)”或“三角四肽重复序列(tetratricopeptiderepeat)”。还包括源自毒素(例如蝎、昆虫、植物或软体动物毒素)或神经元型一氧化氮合酶(PIN)的蛋白抑制剂的支架衍生物。下列制备和实施例阐明了本发明但是不以任何方式对其加以限定。通用方法所有获自商业途径的试剂无需进一步纯化可以直接使用。无水溶剂获自商业途径，无需进一步干燥可以直接使用。快速色谱采用配备预填充硅胶柱芯的ISCOCombiFlashRf200i(SiliaSepTMF60(40－63μm,)进行。薄层色谱采用涂有MerckType60F254的5×10cm板进行。微波加热采用CEMSP设备进行。分析LC-MS本发明化合物通过高效液相色谱-质谱(HPLC-MS)表征，采用AgilentHP1200快速分辨质量检测仪6140多模式源m/z范围150－1000amu或AgilentHP1100质量检测仪1946DESI源m/z范围150－1000amu。两种仪器的条件和方法相同，列于下面。检测：于230、254和270nm处UV检测进样体积：2μL流动相：A-水+10mmol/甲酸铵+0.08％(v/v)甲酸，pH约3.5B-95％乙腈+5％A+0.08％(v/v)甲酸方法A(3.75min；阳(pos)或阳和阴(pos/neg)离子化)柱：Gemini5μm,C18,30mm×4.6mm(Phenomenex).温度：35℃梯度洗脱：时间(min)溶剂A(％)溶剂B(％)流速(mL/min)095520.2595522.5095522.5559533.6059533.6559523.7095523.759552方法B(1.9min；阳(pos)或阳和阴(pos/neg)离子化))柱：Gemini5μm,C18,30mm×4.6mm(Phenomenex)温度：35℃梯度洗脱：时间(min)溶剂A(％)溶剂B(％)流速(mL/min)09551.10.129551.11.305951.11.355951.71.855951.71.905951.11.959551.1制备性HPLC本发明的某些化合物可以通过制备性HPLC纯化。纯化可以在WatersFractionLynxMS自动纯化系统上进行，配备Phenomenex公司的5μmC18(2),100mm×20mmi.d.柱，流速为20cm3min-1，UV二极管阵列检测器(210–400nm)，质谱控制收集。每个化合物使用的梯度洗脱如表1所示。于pH4：溶剂A＝10mM的乙酸铵的HPLC级水溶液+0.08％v/v甲酸。溶剂B＝95％v/v的HPLC级乙腈溶液+5％v/v溶剂A+0.08％v/v甲酸。于pH9：溶剂A＝10mM的乙酸铵的HPLC级水溶液+0.08％v/v氨溶液。溶剂B＝95％v/v的HPLC级乙腈溶液+5％v/v溶剂A+0.08％v/v氨溶液。质谱为WatersMicromassZQ2000光谱仪，以阳离子或阴离子电喷雾离子化模式运行，分子量扫描范围为150－1000。制备1a:6-[(九氟丁烷磺酰基)氧基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2,7-二甲酸2-叔-丁基7-甲基酯步骤A:7-甲酰基-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔-丁基酯将6-羟基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔-丁基酯(15.0g,0.06mol)溶于96mL的7％二甲氧基镁的甲醇(0.06mol)溶液中，于室温下搅拌30分钟。然后将反应混合物浓缩，与甲苯一起共蒸发，获得粉末，然后将其悬浮于甲苯(300ml)。加入多聚甲醛(6.32g,0.21mol)，将悬浮液加热至回流。加入另一份6.32g的多聚甲醛(0.21mol)，将其搅拌48h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用1NHCl洗涤。分离有机相，水相用乙酸乙酯洗涤，合并有机部分，通过硅藻土垫过滤，滤液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将粗品物溶于二氯甲烷，上样于isolute，采用CombiFlash(220g二氧化硅，二氯甲烷－3％甲醇/二氯甲烷)，获得不需要的区域异构体，澄清的油状物。合并其余部分，浓缩至固体，采用CombiFlash(220g二氧化硅，异己烷-30％乙酸乙酯/异己烷)再次纯化。获得比例为2:1的需要的区域异构体产物。LC/MS(C15H19NO4)177[M-Boc+H]+；RT1.29(方法B)步骤B:6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2,7-二甲酸2-叔-丁基7-甲基酯向搅拌的6.4g步骤A中获得的醛的区域异构体混合物(约4.22g,15.23mmol)的甲醇(250ml)溶液中加入氰化钠(0.75g,0.02mol)。1分钟后，加入活化的二氧化锰(10.03g,115.4mmol)，将反应物于室温下搅拌过夜。反应混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩。粗品物采用CombiFlash(220g二氧化硅，异己烷-20％乙酸乙酯/异己烷)纯化，真空干燥，获得固体。LC/MS(C16H21NO5)208[M-Boc+H]+；RT1.40(方法B)步骤C:6-[(九氟丁烷磺酰基)氧基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2,7-二甲酸2-叔-丁基7-甲基酯向冷却至0℃的步骤B中获得的苯酚(5.97g,19.41mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三乙胺(8.1mL,58.23mmol)，随后加入九氟丁磺酰氟(10.46mL,58.23mmol)。加入完成后，将混合物温热至室温，搅拌1天，然后加入另一份10.46mL的磺酰化试剂，再继续搅拌1天。随后加入20.92ml，将反应物再搅拌4－5天。将反应混合物冷却至0℃，加入水(100ml)。混合物用二氯甲烷萃取，有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将粗品物溶于二氯甲烷，上样于Isolute，采用CombiFlash(120g二氧化硅，异己烷-10％乙酸乙酯/异己烷)纯化，真空干燥获得油状物，将其缓慢结晶为固体。LC/MS(C20H20NO7F9S)未离子化；RT1.62(方法B)制备1b:6-(三氟甲磺酰基氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2,7-二甲酸2-叔-丁基7-甲基酯于-10–0℃，30分钟内向制备1a步骤B中获得的苯酚(2.06g,6.70mmol)和吡啶(1.27mL,20.1mmol)的二氯甲烷(75ml)溶液中加入三氟甲磺酸酐(1.69mL,10.05mmol)。将混合物于0℃搅拌2h，然后加入冰-水(50ml)，将混合物采用稀盐酸水溶液酸化至pH2－3。将混合物用乙酸乙酯萃取，有机萃取物用盐水和饱和的硫酸铜水溶液顺序洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩，获得产物。制备1c:7-甲酰基-6-(三氟甲磺酰基氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔-丁基酯向在冰浴中冷却的制备1a步骤A的产物(3.1g,11.2mmol)的无水二氯甲烷(50ml)溶液中加入吡啶(4.52mL,56mmol)，随后缓慢加入三氟甲磺酸酐(2.75mL,16.8mmol)。将混合物温热至室温，搅拌约16h。将反应物用冰冷的水稀释，用稀HCl酸化至～pH3，然后萃取到乙酸乙酯中，用饱和的硫酸铜水溶液洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品物通过硅胶柱色谱纯化，采用异己烷－25％乙酸乙酯/异己烷梯度洗脱，获得需要的产物，为相应的区域异构体混合物(5-甲酰基-6-(三氟甲磺酰基氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔-丁基酯)。制备1d:6-溴-2,3-二氢-1H-异吲哚-2,5-二甲酸2-叔-丁基5-甲基酯步骤A:5-溴苯-1,2,4-三甲酸将溴代三甲基苯(40.7g,205mmol)加至水(3.25L)、高锰酸钾(232g,1.468mol)和碳酸钠(28.5g,206mmol)的混合物中。将混合物于回流下搅拌60h。滴加乙醇(820ml)，将获得的混合物通过硅藻土热过滤，然后冷却至室温。滤液用浓盐酸水溶液酸化，真空除去有机溶剂。过滤分离固体产物。步骤B:6-溴-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酸将获自步骤A的产物(42.8g,148mmol)和溴化铵(43.5g,444mmol)制成细粉并均化。将获得的固体混合物于230–240℃加热2h，每15分钟小心地混合。将混合物冷却至室温，然后加入水(230ml)，采用浓HCl水溶液酸化至pH1-2，用多份乙酸乙酯萃取。浓缩合并的有机萃取物，将获得的固体用少量乙酸乙酯研磨，然后用乙醇研磨，获得为固体的目标产物。步骤C:6-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酸(4-甲氧基苯基)甲基酯将获自步骤B的产物(40g,148mmol)、1-(氯代甲基)-4-甲氧基苯(48.7g,311mmol)和碳酸钾(61.3g,444mmol)加至DMF(760ml)中，将混合物于45℃加热约16h。加入水(1140ml)，获得的沉淀物通过过滤分离，溶于氯仿(1100ml)，干燥(硫酸钠)。蒸发获得为固体的目标产物。步骤D:{6-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}甲醇将获自步骤C的产物(55.4g,108.5mmol)悬浮于无水THF(165ml)，在氩气环境中滴加硼烷-THF(1M的THF溶液；542mL,542mmol)。30min后，将混合物加热至60℃6h。滴加甲醇(244.5ml)(有气体释放)，将获得的溶液减压蒸发至体积为300mL。加入甲醇(170ml)和10％的HCl溶液(220ml)，将获得的混合物于70℃加热3.5h。将溶液减压蒸发，将残留物在饱和的碳酸钾水溶液和二氯甲烷之间分配。水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机萃取物真空浓缩，通过快速柱色谱纯化，采用5–60％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，获得目标产物。步骤E:5-溴-6-(羟基甲基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸叔-丁基酯将获自步骤D的化合物(11.3g,32.5mmol)的三氟乙酸(145ml)溶液在微波照射下于200℃尽可能快地加热7min。真空除去三氟乙酸，加入10％的氢氧化钠水溶液(185ml)，将获得的混合物小心地研磨/均化，然后用数份二氯甲烷萃取。蒸发合并的有机萃取物，然后溶于甲醇/二氯甲烷的1:1混合物(210ml)，加入二碳酸二-叔-丁基酯(1.2eq)。40min后，真空除去溶剂，将粗品物通过硅胶快速柱色谱纯化，采用1:1的己烷/乙酸乙酯洗脱，获得产物。步骤F:5-溴-6-甲酰基-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸叔-丁基酯将获自步骤E的产物(5g,15.2mmol)溶于二氯甲烷(63.5)，分次加入戴斯马丁氧化剂(Dess-Martinperiodinane)(8.4g,19.8mmol)。1h后，将混合物真空浓缩，粗品物通过硅胶快速柱色谱纯化，采用2％－15％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，获得目标产物。步骤G:6-溴-2,3-二氢-1H-异吲哚-2,5-二甲酸2-叔-丁基5-甲基酯获自步骤F的化合物(1.63g,5.0mmol)、二氧化锰(8.69g,100mmol)、氰化钠(1.47g,30mmol)和乙酸(601mg，10.0mmol)悬浮于甲醇(50ml)，将混合物搅拌约16h。将反应物通过硅藻土过滤，真空浓缩，将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。真空浓缩有机相，通过硅胶快速柱色谱纯化，采用0％-10％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，获得目标产物。制备1e:5-溴-6-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸叔-丁基酯步骤A:6-溴-2-[(叔-丁氧基)羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酸向制备1d的产物(1g,2.81mmol)的二氧六环(5ml)溶液中加入氢氧化锂单水合物(236mg，5.62mmol)的水(5ml)溶液，将反应物加热至90℃。40min后，将反应物冷却，用水稀释，采用2NHCl水溶液酸化至～pH2。将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机萃取物干燥并减压蒸发，获得为固体的目标产物。LC/MS(C14H16BrNO4)342[M+H]+；RT2.30(方法A)步骤B:5-溴-6-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸叔-丁基酯向获自步骤A的产物(933mg，2.73mmol)的DMF(10ml)溶液中加入三乙胺(1.33mL,9.55mmol)、HBTU(1.04g,2.73mmol)，随后加入制备2a的产物(832mg，2.73mmol)，将混合物于室温下搅拌约16h。将反应物用水稀释，过滤获得的沉淀物，用水洗涤。将固体溶于乙酸乙酯，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品物通过硅胶柱色谱纯化，采用异己烷-1:1乙酸乙酯/异己烷梯度洗脱，获得为泡沫状物的产物。LC/MS(C28H34BrN3O4)556[M+H]+；RT2.35(方法A)制备1f:5-溴-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸叔-丁基酯方法如制备1e所示，在步骤C中采用获自制备2b的(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐代替制备2a的产物。LC/MS(C24H27BrN2O3)471[M+H]+；RT2.76(方法A)制备1g:6-溴-2-(三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酸步骤A:2-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙胺向2-(4-甲氧基苯基)乙胺(25.0g,0.165mol)的冰乙酸(300ml)溶液中滴加溴(31.7g,0.198mol)的冰乙酸(200ml)溶液。立即形成白色沉淀物，将反应物于室温下搅拌48h。过滤白色固体，用己烷洗涤，获得氢溴酸盐。蒸发母液，将其用少量的乙酸和己烷洗涤。将这些盐溶于水中，将pH调节至8。悬浮液采用DCM萃取并干燥，减压浓缩。粗品产物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。步骤B:N-[2-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺将2-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙胺(600mg)溶于6mL的TFAA和6mL的DCM中，将混合物搅拌1h。将其在冰浴中冷却，向混合物中加入24mL水。有机相用水洗涤数次，干燥并减压浓缩。粗品产物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。步骤C:1-(6-溴-7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙酮向40％的硫酸的乙酸溶液(150ml)中加入N-[2-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺(15.5g,52.4mmol)和多聚甲醛(2.4g,80mmol)。将反应混合物于室温下搅拌18h，倒入冷水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥并减压浓缩。粗品产物采用快速色谱纯化(洗脱液：正-己烷:EtOAc梯度洗脱)。步骤D:1-(6-溴-7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙酮在氩气环境下，于-30℃将1-(6-溴-7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙酮(1mmol)的20mLDCM溶液缓慢加至预先冷却的三溴化硼(1mmol)的30mLDCM溶液中。将获得的溶液缓慢温热至-12℃，搅拌16h。反应物通过加入冰骤冷，产物用EtOAc萃取。有机相用水和饱和的NaCl水溶液洗涤，干燥。粗品产物采用快速色谱纯化(洗脱液：正-己烷:DCM梯度洗脱)。步骤E:6-溴-2-(三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基三氟甲磺酸酯将1-(6-溴-7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙酮(5.72g,17.7mmol)和2.2mL吡啶(2.12g,26.5mmol)溶于DCM(130ml)。于0℃滴加21.2mL(21.2mmol)三氟甲磺酸酐(1M的DCM溶液)，将温度温热至室温。当反应物达到适当地转化时，将其用盐水稀释。分层，有机部分用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液，获得6-溴-2-(三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基三氟甲磺酸酯。步骤F:6-溴-2-(三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酸将6-溴-2-(三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基三氟甲磺酸酯(912mg，2.0mmol)和146mg的(dppf)PdCl2(0.2mmol)溶于15mL的DMF和5mL的H2O中。加入560μLTEA(404mg，4.0mmol)，将混合物在CO环境中(1bar)于75℃搅拌。当反应物达到适当地转化时，将其用DCM稀释，用0.2MHClaq萃取。分层，有机部分用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用DCM和甲醇作为洗脱液，获得6-溴-2-(三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酸。制备1ha:1-{6-溴-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基}-2,2,2-三氟乙烷-1-酮向获自制备1g的酸(2g,0.01mol)的N,N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(1.98mL,11.36mmol)、获自制备2a的胺(1.39g,5.96mmol)和HBTU(2.15g,5.68mmol)，将混合物于室温下搅拌约16h。将反应物真空浓缩，然后再溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤。有机萃取物经硫酸镁干燥，真空浓缩，通过快速柱色谱纯化(40g二氧化硅，二氯甲烷－3％的甲醇二氯甲烷溶液)。LC/MS(C26H27BrF3N3O3)566[M+H]+；RT1.26(方法B)制备1hb:1-{6-溴-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基}-2,2,2-三氟乙烷-1-酮方法如制备1ha所示，采用获自制备2b的胺代替获自制备2a的胺。LC/MS(C22H20BrF3N2O2)481[M+H]+；RT1.46(方法B)制备2a:(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉二盐酸盐步骤A:(3S)-3-(4-吗啉基羰基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸苄基酯向5g的(3S)-2-[(苄基氧基)羰基]-1,2,3,4-四氢-3-异喹啉甲酸(16mmol)的160mL二氯甲烷溶液中加入1.5mL吗啉(17.6mmol)，然后加入9mL的N,N,N-三乙胺(64mmol)、3.3g的1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)(19.2mmol)和2.6g的羟基苯并三唑(HOBT)(19.2mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜，然后倒入氯化铵的溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机相随后经硫酸镁干燥，然后过滤并蒸发至干。然后将如此获得的粗品产物通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)。获得为泡沫状物的产物。1H-NMR:δ(400MHz；dmso-d6；353°K):7.30(m,5H苄基)；7.15(m,4H芳族)；5.2-5.0(m,3H,2H苄基,1H二氢异喹啉)；4.75-4.5(2d,2H二氢异喹啉)；3.55-3.3(m,8H吗啉)；3.15-2.9(2dd,2H二氢异喹啉)IR:ν:>C＝O:1694；1650cm-1步骤B:(3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸苄基酯于室温下，向5.3g的获自步骤A的产物(13.9mmol)的278mL四氢呋喃溶液中加入14mL的BH3Me2S(27.8mmol)。于80℃整体加热4小时。将其冷却至室温，然后加入7mL(14mmol)BH3Me2S。将反应混合物于80℃再次加热2小时。随后蒸发除去四氢呋喃，然后缓慢加入甲醇，再加入5.6mL的5N盐酸(27.8mmol)。将混合物于室温下搅拌过夜，然后于80℃搅拌1小时。随后于0℃向反应混合物中加入饱和的NaHCO3溶液直到pH达到8，然后用乙酸乙酯萃取。有机相随后经硫酸镁干燥，然后过滤并蒸发至干。获得为油状物的目标产物。1H-NMR:δ(400MHz；dmso-d6；353°K):7.43-7.30(未解析的峰,5H苄基)；7.19(m,4H芳族)；5.16(m,2H,2H苄基)；4.79-4.29(d,2H二氢异喹啉)；4.58(m,1H二氢异喹啉)；3.50(m,4H吗啉)；3.02-2.80(dd,2H二氢异喹啉)；2.42-2.28(未解析的峰,5H,4H吗啉,1H吗啉)；2.15(dd,1H吗啉)IR:ν:>CH:2810cm-1；ν:>C＝O:1694cm-1；ν:>C-O-C<:1114cm-1；ν:>CH-Ar:751；697cm-1步骤C:(3S)-3-(4-吗啉基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉于室温下向4.9g的步骤B的化合物(13.4mmol)的67mL乙醇溶液中加入0.980g二氢氧化钯(20％重量比)。将反应混合物于室温下置于1.2bar氢气环境下4小时。随后将其通过Whatman滤器，然后采用乙醇洗涤钯数次。将滤液蒸发至干。获得为油状物的目标产物。1H-NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300°K):7.12-7.0(未解析的峰,4H芳族)；3.92(s,2H四氢异喹啉)；3.60(t,4H吗啉)；2.98(m,1H四氢异喹啉)；2.68(dd,1H四氢异喹啉)；2.5-2.3(未解析的峰,8H,1H四氢异喹啉,6H吗啉,1HNH)IR:ν:>NH:3322cm-1；ν:>C-O-C<:1115cm-1；ν:>CH-Ar:742cm-1步骤D:(3S)-3-(4-吗啉基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉二盐酸盐将获自步骤C的游离碱溶于最小体积的二氯甲烷中。于室温下向该搅拌的溶液中加入1MHCl的乙醚溶液(3equiv)。将反应物搅拌15分钟，然后加入乙醚。将获得的沉淀物过滤，用乙醚洗涤，然后真空干燥，获得产物。制备2b:(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉步骤A:3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉1h内，向冷却至0℃的3-甲基异喹啉和NiCl2*6H2O(1.2eq)的甲醇(3mL/mmol)溶液中分次加入硼氢化钠(12eq)。将反应混合物于室温下搅拌1h，然后通过加入水骤冷。减压除去溶剂，将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相经硫酸钠干燥并蒸发，获得粗品产物。步骤B:(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉将获自步骤A的产物(4.5g)溶于1:9的异丙醇/庚烷混合物(55ml)，将获得的溶液重复注入ICColumn(50×500mm,20um粒径)，于室温下用含有0.05％二乙胺的2-丙醇/庚烷的5:95混合物洗脱，流速50ml/min。在这些条件下，(R)-异构体作为第二个组分洗脱出来。制备2c:[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基甲基]氨基甲酸叔-丁基酯步骤A:(3S)-3-(羟基甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯该化合物采用文献中的方法获得(R.B.Kawthekar等,SouthAfricaJournalofChemistry63,195,2009)，在溶于二氯甲烷中的氯代甲酸苄基酯和三乙胺存在下，采用15g的(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基甲醇(91.9mmol)作为原料。硅胶纯化(石油醚/AcOEt梯度洗脱)后，获得为油状物的目标产物。1HNMR:δ(300MHz；DMSO-d6；300K):7.33(m,5H,芳族Hs,O-苄基)；7.15(s,4H,芳族Hs,H四氢异喹啉)；5.13(s,2H,CH2-Ph)；4.73(d,1H,H四氢异喹啉)；4.47(m,H,CH2OH)；4.36(m,1H,H四氢异喹啉)；4.28(d,1H,H四氢异喹啉)；3.39(dd,1H,CH2OH)；3.23(dd,1H,CH2OH)；2.93(dd,1H,H四氢异喹啉)；2.86(dd,1H,H四氢异喹啉)。IR:νOH:3416cm-1；ν<C＝O1694cm-1；ν芳族>C-H:754cm-1步骤B:(3S)-3-(叠氮基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄基酯该化合物采用文献中的方法获得(D.Pagé等,J.Med.Chem,44,2387,2001)，在溶于THF的二苯基膦酰基叠氮化物和三苯膦存在下，采用23g获自步骤A的化合物(77.3mmol)作为原料。硅胶纯化后(石油醚/AcOEt梯度洗脱)，获得为油状物形式的目标产物。1HNMR:δ(400MHz；DMSO-d6；300K):7.36(m,5H,芳族Hs,O-苄基)；7.19(m,4H,芳族Hs,H四氢异喹啉)；5.16(s,2H,CH2-Ph)；4.76(d,1H,H四氢异喹啉)；4.53(m,1H,H四氢异喹啉)；4.30(m,1H,H四氢异喹啉)；3.28(m,2H,CH2N3)；3.06(dd,1H,H四氢异喹啉)；2.78(dd,1H,H四氢异喹啉)IR:νN3:2095cm-1；ν<C＝O:1694cm-1；ν芳族>C-H:754cm-1步骤C:(3S)-3-(氨基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄基酯向20.9g(64.5mmol)获自步骤B的叠氮化合物的650mLTHF溶液中顺序加入25.5g(97.2mmol)三苯膦和157mL水。将完整的批于回流下加热2小时30分钟。然后将反应混合物浓缩至干，然后将残留的油状物溶于异丙基醚。出现白色沉淀，将其过滤，用异丙基醚洗涤。然后将滤液浓缩至干，最后通过硅胶色谱纯化(CH2Cl2/MeOH梯度洗脱)。获得为油状物形式的目标产物。1HNMR:δ(400MHz；DMSO-d6；300K):7.40(m,5H,芳族Hs,O-苄基)；7.20(m,4H,芳族Hs,H四氢异喹啉)；5.15(s,2H,CH2-Ph)；4.75-4.3(m,2H,H四氢异喹啉)；4.30(d,1H,H四氢异喹啉)；2.90(m,2H,CH2NH2)；2.45(m,2H,H四氢异喹啉)；1.40(m,2H,NH2)IR:νNH2:3400-3300cm-1；ν<C＝O:1688cm-1步骤D:(3S)-3-{[(叔-丁氧基羰基)氨基]甲基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄基酯向18.4g(62.1mmol)获自步骤C的化合物的630mL二氯甲烷溶液中顺序加入17.5mL(124mmol)三乙胺(分次)和14.9g(68.3mmol)二碳酸二叔丁基酯。将完整的批于室温下搅拌2小时。然后将反应混合物浓缩，随后加入乙酸乙酯。有机相采用1MHCl溶液、饱和的NaCl溶液、饱和的NaHCO3溶液顺序洗涤，再用饱和的NaCl溶液洗涤。干燥后，浓缩至干，通过硅胶色谱纯化(石油醚/AcOEt梯度洗脱)，获得为油状物形式的目标产物。1HNMR:δ(400MHz；DMSO-d6；300K):7.35(m,5H,芳族Hs,O-苄基)；7.15(m,4H,芳族Hs,H四氢异喹啉)；6.51(m,1H,NHBoc)；5.12(s,2H,CH2-Ph)；4.76(d,1H,H四氢异喹啉)；4.51(m,1H,H四氢异喹啉)；4.36(d,1H,H四氢异喹啉)；2.95(m,3H,H四氢异喹啉+CH2NHBoc)；2.71(d,1H,H四氢异喹啉)；1.34(s,9H,NHBoc)IR:νNH:3351cm-1；ν<C＝O:1686cm-1步骤E:[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基甲基]氨基甲酸叔-丁基酯向21g(53mmol)获自步骤D的化合物的600mL乙酸乙酯溶液中加入2.1g的10％钯碳。将完整的批于室温下、1.3bar氢气压力下搅拌5小时。然后过滤反应混合物，随后浓缩至干。获得为固体形式的目标产物。1HNMR:δ(400MHz；DMSO-d6；300K):7.15(m,4H,芳族Hs,H四氢异喹啉)；6.85(t,1H,NHBoc)；3.90(m,2H,H四氢异喹啉)；3.00(m,2H,CH2NHBoc)；2.80(m,1H,H四氢异喹啉)；2.65(dd,1H,H四氢异喹啉)；2.40(dd,1H,H四氢异喹啉)；1.40(s,9H,NHBoc)IR:νNH:3386-3205cm-1(NH酰胺)；ν<C＝O:1688cm-1；νNH:1526cm-1(NH胺)制备2d:(3S)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐步骤A:(3S)-3-(2-吗啉代-2-氧代-乙基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔-丁基酯向3g(10.30mmol)[(3S)-2-(叔-丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]乙酸的100mL二氯甲烷溶液中滴加1.10mL(11.32mmol)吗啉，逐滴滴加4.3mL(30.9mmol)三乙胺、2.20g(12.40mmol)1,2-二氯甲烷和1.70g(1.68mmol)羟基苯并三唑。将完整的批于室温下搅拌15小时。然后将反应混合物用二氯甲烷稀释，用1MHCl溶液、饱和的NaHCO3溶液和饱和的NaCl溶液顺序洗涤直到中性。然后有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/MeOH)后，获得为油状物形式的目标产物。1HNMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):7.20-7.10(m,4H,芳族Hs,四氢异喹啉)；4.70(m,1H,脂肪族Hs,CH四氢异喹啉)；4.75-4.20(2m,2H,脂肪族Hs,CH2α-四氢异喹啉N)；3.60(m,8H,脂肪族Hs,吗啉)；3.00和2.70(2dd,2H,脂肪族H,四氢异喹啉)；2.50-2.20(2d,2H,脂肪族Hs,CH2CO)；1.40(s,9H,tBu)IR:νC＝O:1687；1625cm-1步骤B:1-(吗啉-4-基)-2-[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]乙酮盐酸盐向2.88g(7.18mmol)获自步骤A的化合物的16mL二氯甲烷溶液中滴加80mL(80mmol)1M醚制HCl溶液。将完整的批于室温下搅拌15小时，然后过滤悬浮液，沉淀物用醚洗涤。干燥后，获得为固体形式的目标产物。1HNMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):9.80-9.50(m,2H,NH2+)；7.30-7.10(m,4H,芳族Hs,四氢异喹啉)；4.30(m,2H,脂肪族Hs,CH2α-四氢异喹啉N)；3.80(m,1H,脂肪族Hs,CH四氢异喹啉)；3.70-3.40(2m,8H,脂肪族Hs,吗啉)；3.15和2.8(m,4H,脂肪族H,CH2四氢异喹啉和CH2CO)IR:ν-NH2+:2800-1900cm-1；νC＝O:1620cm-1步骤C:(3S)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐制备2.2g(7.44mmol)获自步骤B的化合物在22mLMTBE和5mL二氯甲烷中的溶液。在冰浴中于0℃冷却后，滴加15mL(15mmol)1M的LiAlH4四氢呋喃溶液。然后将完整的批于室温下搅拌6小时。将其置于0℃，然后滴加1mL的5MNaOH溶液。将完整的批于室温下搅拌45分钟。然后过滤固体，用MTBE洗涤，然后用二氯甲烷洗涤，将滤液浓缩至干。将获得的油状物用二氯甲烷稀释，然后滴加6.3mL的1M醚制HCl溶液。将完整的批于室温下搅拌1小时，然后过滤。如此获得的结晶用乙醚洗涤。干燥后，获得为固体形式的目标产物。1HNMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):11.35+9.80(2m,2H,NH2+)；10.00(m,H,NH+)；7.20(m,4H,芳族Hs,四氢异喹啉)；4.30(s,2H,脂肪族Hs,CH2α-四氢异喹啉N)；4.00+3.85(2m,4H,脂肪族Hs,CH2α-吗啉N)；3.70(m,1H,脂肪族Hs,CH四氢异喹啉)；3.55-3.30(m,4H,脂肪族Hs,CHα-吗啉O和CH2-吗啉)；3.15(dd,1H,脂肪族H,CH2四氢异喹啉)；3.10(m,2H,脂肪族H,CHα-吗啉O)；2.90(dd,1H,脂肪族H,CH2四氢异喹啉)；2.30+2.15(2m,2H,脂肪族H,CH2-四氢异喹啉)IR:νNH+/-NH2+:3500-2250cm-1之间；νC＝C:弱1593cm-1；ν芳族C-H:765cm-1制备2e:{2-[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]乙基}氨基甲酸叔-丁基酯步骤A:(3S)-3-(2-羟基乙基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄基酯目标化合物采用(3S)-2-[(苄基氧基)羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸作为原料，根据文献方法获得(JinlongJiang等,Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,14,1795,2004)。步骤B:(3S)-3-{2-[(甲基磺酰基)氧基]乙基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄基酯向于0℃放置的10.6g步骤A的化合物(35.6mmol)的350mL无水CH2Cl2溶液中顺序加入三乙胺10.1mL(71.2mmol)，然后滴加甲烷磺酰氯3.1mL(39mmol)。然后将反应混合物于室温下搅拌2小时。然后通过缓慢加入水水解。产物采用CH2Cl2萃取数次。然后合并有机相，用1NHCl溶液、饱和的NaCl溶液、饱和的NaHCO3溶液和饱和的NaCl溶液顺序洗涤直到中性。然后将其经硫酸镁干燥，浓缩至干。通过硅胶色谱纯化(梯度洗脱石油醚/AcOEt)后，获得为泡沫状物的目标产物。LC/MS:m/z＝(M+H)+＝375步骤C:(3S)-3-(氰基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄基酯向15.4g获自步骤B的化合物(41.02mmol)的250mL无水DMSO溶液中加入22g(449mmol)氰化钠。然后将完整的批于60℃加热12小时。将其冷却，然后将反应混合物通过加入乙酸乙酯稀释。最后采用饱和的NaHCO3溶液水解。再次采用乙酸乙酯萃取二次，合并有机相，用水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩至干。通过硅胶色谱纯化(己烷/AcOEt7/3)后，获得为油状物的目标产物。LC/MS:m/z＝[M+H]+＝307.1步骤D:(3S)-3-(2-氨基乙基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄基酯向于0℃放置的15.4g获自步骤C的化合物(50.3mmol)的300mL无水THF溶液中滴加1N的BH3-THF溶液。将反应混合物逐渐升温至室温，然后将完整的批搅拌14小时。然后反应混合物通过缓慢加入饱和的NH4Cl溶液水解。用乙酸乙酯萃取二次后，合并有机相，经硫酸镁干燥。浓缩至干后，获得为泡沫状物的目标产物，其无需纯化可以直接用于下一步的保护步骤。步骤E:(3S)-3-{2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]乙基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄基酯向15.6g获自步骤D的化合物(50.3mmol)的670mLCH2Cl2溶液中顺序加入13.2g(60.36mmol)Boc2O(分次)、14mL(100.6mmol)三乙胺和催化量的DMAP。将完整的批于室温下搅拌5小时。然后将反应混合物用水水解，用CH2Cl2萃取二次。合并有机相，用水洗涤，经硫酸镁干燥。浓缩至干后，通过硅胶色谱纯化(庚烷/AcOEt梯度洗脱)，获得为油状物的目标产物。LC/MS:m/z＝(M+H)+＝411步骤F:{2-[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]乙基}氨基甲酸叔-丁基酯向10.4g获自步骤E的化合物(25.5mmol)的210mL无水MeOH溶液中加入2.71g(2.55mmol)Pd/C10％。将完整的批脱气30分钟，然后在氢气环境下搅拌16小时。然后将反应混合物过滤并浓缩至干。获得为固体的目标产物，将其溶于戊烷/Et2O(90/10)混合物中，研磨并过滤。干燥后，获得为固体的产物。1HNMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):7.1-6.98(m,4H,芳族Hs,四氢异喹啉)；6.83(m,1H,CH2NHBoc)；3.85(s,2H,脂肪族Hs,四氢异喹啉)；3.09(q,2H,CH2NHBoc)；2.73(m,1H,脂肪族Hs,四氢异喹啉)；2.70和2.39(2m,2H,脂肪族Hs,四氢异喹啉)；1.63(m,2H,脂肪族Hs)；1.38(s,9H,NHCOOtBu)IR:ν:>NH:3378,-3201cm-1(胺,酰胺)；ν:>C＝O:1683cm-1(酰胺)；ν:>NH:1524cm-1(酰胺)；ν:>C＝O:1168cm-1LC/MS:m/z＝[M+H]+＝277制备2f:(3R)-3-[3-(吗啉-4-基)丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉二盐酸盐步骤A:{(3S)-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基}甲基4-甲基苯磺酸酯该方法与制备1'的步骤A相同。步骤B:2-({(3R)-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基}甲基)-3-(吗啉-4-基)-3-氧代丙酸叔-丁基酯向1gNaH(60％)(25.08mmol)的30mLMTBE悬浮液中滴加5g的3-吗啉代-3-氧代丙酸叔-丁基酯(21.81mmol)的20mL无水MTBE溶液。将该悬浮液于室温下搅拌1小时，然后加入粉末形式的获自步骤A的化合物。将该批于60℃搅拌30小时。加入100mL饱和的氯化铵溶液。将获得的溶液用二氯甲烷萃取。然后有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/MeOH)后，获得为油状物的目标产物。NMR1H(500MHz,dmso-d6)δppm:7.63/7.59(2d,2H),7.3/7.26(2d,2H),7.13(m,2H),7.09/6.97(2t,2H),4.64/4.55/4.36/4.28(2AB,2H),4.25/4.11(2m,1H),3.81(m,1H),3.73-3.48(m,4H),3.57-3.32(m,4H),2.51(m,2H),2.32/2.31(2s,3H),1.88/1.79(2m,2H),1.39/1.38(2s,9H)IR(ATR)cm-1:ν:>C＝O:1731(酯)；ν:>C＝O:1644(酰胺)；ν:-SO2:1334-1156；ν:>C-O-C<:1115；γ：>CH-Ar:815-746-709步骤C:2-({(3R)-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基}甲基)-3-(吗啉-4-基)-3-氧代丙酸向9.5g(17.97mmol)获自步骤B的化合物的40mL二氧六环溶液中滴加20mL的4MHCl的二氧六环溶液。将该批于室温下搅拌48小时，然后将溶液浓缩至干。干燥后，获得为油状物的目标产物。NMR1H(400MHz,dmso-d6)δppm:12.75(m,1H),7.6(2*d,2H),7.3(2*d,2H),7.1/6.95(2*m,4H),4.7-4.2(d,2H),4.25/4.12(2*m,1H),3.9-3.3(m,9H),2.55(d,2H),2.3(2*s,3H),1.8(t,2H)IR(ATR)cm-1:ν:-OH:3500－2000；ν:>C＝O:1727(酸)；ν:>C＝O:1634(酰胺)；ν:-SO2:1330-1155步骤D:3-{(3R)-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基}-1-(吗啉-4-基)丙-1-酮向7.80g(16.51mmol)获自步骤C的化合物的100mLDMSO溶液中加入1.16g(19.83mmol)固体氯化钠，然后滴加5mL水。将该批于130℃搅拌1小时，然后将溶液浓缩至3/4。然后反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和的氯化锂溶液和饱和的NaCl溶液顺序洗涤。然后有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶柱色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯)，获得为油状物的目标产物。NMR1H(400MHz,dmso-d6)δppm:7.65(d,2H),7.3(d,2H),7.15/7(2m,4H),4.6(d,1H),4.25(d,1H),4.2(m,1H),3.5(m,4H),3.4(2m,4H),2.6(2dd,2H),2.35(s,3H),2.3(m,2H),1.5(quad.,2H)IR(ATR)cm-1:ν:>C＝O:1639；ν:-SO2:1331-1156；γ：>CH-Ar:815-675步骤E:(3R)-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-[3-(吗啉-4-基)丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉5分钟内，向6.0g(14.0mmol)获自步骤D的化合物的60mLMTBE和14mL二氯甲烷溶液中分次加入1.06g(28mmol)LAH。将该批于室温下搅拌15小时。滴加1.5mL水，搅拌15分钟。然后滴加1.5mL的5M氢氧化钠溶液，搅拌15分钟。然后反应混合物用MTBE和二氯甲烷稀释。然后过滤悬浮液，沉淀物用MTBE和二氯甲烷洗涤。然后有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/EtOH/NH4OH)后，获得为油状物的目标产物。NMR1H(400MHz,dmso-d6)δppm:7.68(d,2H),7.32(d,2H),7.1(massif,4H),4.65/4.23(AB,2H),4.2(m,1H),3.55(t,4H),2.7/2.6(ABx,2H),2.35(s,3H),2.25(t,4H),2.2(t,2H),1.4/1.3(2m,4H)IR(ATR)cm-1:ν:-SO2:1333-1158步骤F:(3R)-3-[3-(吗啉-4-基)丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉向1.50g(3.62mmol)获自步骤E的化合物的20mL无水甲醇溶液中分次加入2.0g(82.3mmol)镁屑。将该批在超声波下搅拌96小时。然后过滤反应混合物，固体用甲醇洗涤数次，将滤液浓缩至干。通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/EtOH/NH4OH)，获得为油状物的目标产物。NMR1H(400MHz,dmso-d6)δppm:7.3(d,2H),7.1(t,2H),7.1(d+t,3H),7(d,2H),3.9(s,2H),3.55(t,4H),2.75(m,1H),2.72/2.45(dd,2H),2.35(t,4H),2.25(t,2H),1.6(m,2H),1.45(m,2H)IR(ATR)cm-1:ν:>NH2+/NH+:3500-2300；ν:>C-O-C<:1115高分辨质谱(ESI+-/FIA/HR):成分式(Formulebrute)：C16H24N2O[M+H]+计算值：261.1961[M+H]+实测值：261.1959步骤G:(3R)-3-[3-(吗啉-4-基)丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉二盐酸盐将获自步骤F的游离碱溶于最小体积的二氯甲烷中。于室温下，向该搅拌的溶液中加入1MHCl的乙醚溶液(3equiv)。将反应物搅拌15分钟，然后加入乙醚。过滤获得的沉淀物，用乙醚洗涤，然后真空干燥，获得产物。制备2g:N,N-二甲基[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基甲基]胺二盐酸盐该步骤如制备2a的方法所述，但是在步骤A中采用N,N-二甲基胺代替吗啉。制备2h:(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉三盐酸盐该步骤如制备2a的方法所述，但是在步骤A中采用1-甲基-哌嗪代替吗啉，在步骤D(成盐步骤)中采用4.5当量的1MHCl乙醚溶液。制备3a:4-[(叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-N-甲基苯胺于室温下，在快速搅拌下，向3.69g的4-甲基氨基-苯酚(30mmol)和3.20g的咪唑(47mmol)的65mL含有1％乙醇的二氯甲烷溶液中加入5.88g叔-丁基-二甲基甲硅烷基氯(39mmol)。30分钟后，将混合物倒入160mL水中。分离有机相，水相用50mL二氯甲烷萃取。合并的有机相随后经硫酸镁干燥，然后过滤并蒸发至干。然后将如此获得的粗品产物通过硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯100:1)，获得为油状物的产物(6.2g,87％)。制备3b:4-(苄基氧基)-N-苯基苯胺将苄基溴(1.79mL,15.08mmol)加至4-羟基二苯基胺(2.54g,13.71mmol)、碳酸铯(5.58g,1.25equiv)和碘化钾(283mg，0.1equiv)的丙酮(20ml)混合物中。将混合物于50℃加热搅拌1.25h。加入另一份苄基溴(0.2eq)和碳酸铯(0.2eq)，将混合物加热45min。将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯稀释，过滤，真空除去溶剂。残留物经快速色谱纯化(Combiflash；120gSilaSepSilica柱)，采用0－20％的乙酸乙酯己烷溶液梯度洗脱，获得为固体的目标产物。LC/MS(C19H17NO)276[M+H]+；RT1.48(方法B)制备3c:4-(苄基氧基)-N-乙基苯胺步骤A:N-[4-(苄基氧基)苯基]氨基甲酸叔-丁基酯向N-(4-羟基苯基)氨基甲酸叔-丁基酯(25g,0.12mol)和碳酸钾(24.77g,0.18mol)的DMF(400ml)混合物中加入苄基溴(22.48g,0.13mmol)，将反应物于50℃加热16h。将反应物冷却至室温，加入水(100ml)，产生白色固体沉淀。再加入水(500ml)，将获得的悬浮液搅拌30min。固体通过过滤分离，用水洗涤并真空干燥。然后将该固体溶于二氯甲烷(250ml)，经硫酸镁干燥并真空浓缩，获得目标产物(32.05g,0.11mmol)，为白色结晶固体。LC/MS(C18H21NO3)200[M-Boc+H]+；RT1.45(方法B)步骤B:N-[4-(苄基氧基)苯基]-N-乙基氨基甲酸叔-丁基酯向冷却的获自步骤A的化合物(5g,16.7mmol)的THF(50ml)溶液中分次加入氢化钠(1.34g,33.4mmol)，将获得的混合物搅拌40min。加入碘乙烷(2.69mL,33.4mmol)，将反应物于室温下搅拌1h，然后于40℃搅拌约16h。将反应物冷却，用水骤冷，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用硫代硫酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液和盐水顺序洗涤。有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，然后吸附到Isolute上，通过色谱纯化(CombiFlashRf,80gRediSepTM硅胶短柱)，用异己烷－15％的乙酸乙酯异己烷梯度洗脱，获得目标产物(5.37g,16.4mmol)。LC/MS(C20H25NO3)228[M-Boc+H]+；RT1.52(方法B)步骤C:4-(苄基氧基)-N-乙基苯胺向获自步骤B的化合物(5.37g,16.4mmol,1eq)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入三氟乙酸(5ml)，将混合物于室温下搅拌2小时。反应混合物用水稀释，用1M氢氧化钠水溶液碱化。有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，然后吸附到Isolute，通过色谱纯化(CombiFlashRf,40gRediSepTM硅胶短柱)，采用异己烷－25％的乙酸乙酯异己烷梯度洗脱，获得为黄色油状物的产物(3.24g,14.25mmol)。LC/MS(C15H17NO)228[M+H]+；RT1.03(方法B)制备3d:4-(苄基氧基)-N-丙基苯胺该步骤如制备3c所示，但是在步骤B中采用1-碘丙烷代替碘乙烷。LC/MS(C16H19NO)242[M+H]+；RT1.21(方法B)制备3e:4-(苄基氧基)-N-丁基苯胺该步骤如制备3c所示，但是在步骤B中采用1-碘丁烷代替碘乙烷。LC/MS(C17H21NO)256[M+H]+；RT1.56(方法B)制备3f:4-({4-[(叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基]苯基}氨基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈步骤A:4-溴-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈采用加液漏斗，将溴(6.58mL,0.13mol)的乙酸(60ml)溶液滴加至1,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈(15.0g,0.12mol)的乙酸(300ml)溶液。于室温下将整体搅拌24小时。然后将反应混合物倒入含有300mL水的烧杯中。过滤形成的固体，用水洗涤。然后将其溶于二氯甲烷(300ml)，有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得为固体的目标产物。1HNMR(CDCl3)δppm:2.25(s,3H),3.67(s,3H),6.74(s,1H)步骤B:4-({4-[(叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基]苯基}氨基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈将上面步骤的化合物(1.5g,7.53mmol)、4-[(叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基]苯胺(2.02g,9.04mmol)、叔丁醇钠(1.45g,15.06mmol)和2-二-叔-丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(0.13g,0.30mmol)的甲苯(20ml)溶液用氮气净化。加入三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.28g,0.30mmol)，然后将反应混合物于90℃加热直到反应完成(通过TLC监测)。停止加热，将混合物恢复至室温。加入水(75ml)，混合物用乙酸乙酯萃取(3×75ml)。合并的有机相用盐水洗涤，然后浓缩。将粗品产物吸附到硅胶上，经硅胶快速色谱纯化，采用乙酸乙酯和庚烷(0－30％)混合物洗脱。将获得的产物溶于热庚烷中，于室温下搅拌形成沉淀，然后于0℃搅拌。过滤固体，将滤液重复操作，获得固体目标化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.15(s,6H),0.97(s,9H),2.13(s,3H),3.66(s,3H),4.68(br.s,1H),6.49(d,J＝8.5Hz,2H),6.64(s,1H),6.66(d,J＝8.7Hz,2H)13CNMR(100MHz,CDCl3)δppm:4.34,9.72,18.30,25.88,32.94,101.27,114.37,114.70,116.41,120.73,124.52,131.23,141.54,148.27MS(ESI+):[M+H]+实测值：342.3制备4a:N-[4-(苄基氧基)苯基]-N-甲基-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺步骤A:1-甲酰基哌啶-2-甲酸在约60分钟内，向冷却至0℃的DL-2-哌啶酸(33.45g,259mmol)的甲酸(250ml)混合物中滴加乙酸酐(171mL,1.81mol)。将反应混合物温热至室温，搅拌约16小时，然后在冰-水浴中冷却。加入水(250ml)，将混合物搅拌10分钟，然后真空浓缩。加入甲苯，真空蒸发(3×50ml)以共沸除去水和乙酸，然后将残留物溶于二氯甲烷(60ml)，通过疏水性玻璃滤器过滤，真空蒸发滤液，获得为油状物的产物。步骤B:5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酸甲酯向搅拌的获自步骤A的甲酰基化的2-哌啶酸(13.26g84.48mmol)的二氯乙烷(100ml)溶液中加入甲苯磺酰氯(17.69g,92.8mmol)，随后加入α-氯代丙烯酸甲基酯(15.4mL,151.86mmol)。然后滴加三乙胺(23.52mL,168.74mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，然后加热至回流。3小时后，将反应物冷却至室温，加入另一份α-氯代丙烯酸甲基酯(6.0mL,59.1mmol)，随后滴加三乙胺(11mL,78.9mmol)，将反应物于回流下加热约16h。将反应混合物冷却至室温，在二氯甲烷和1MHCl之间分配，通过硅藻土垫过滤，分离各相。有机相用1NHCl、饱和的NaHCO3溶液和盐水顺序洗涤。有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，然后吸附到硅胶上，通过色谱纯化(CombiFlashRf,220gRediSepTM硅胶短柱)，采用异己烷-30％的乙酸乙酯异己烷梯度洗脱，获得油状物。LC/MS(C10H13NO2)180[M+H]+；RT1.13(方法B)步骤C:5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酸向获自步骤B的酯(2g,11.2mnol)的二氧六环(15ml)溶液中加入LiOH(936mg，22.3mmol)的水(15ml)溶液，将反应物于100℃加热5小时。将反应物冷却，用水稀释，采用2MHCl酸化至～pH2，过滤获得的沉淀物，用水洗涤，然后真空干燥，获得为粉末的产物。LC/MS(C9H11NO2)166[M+H]+；RT1.72(方法A)步骤D:N-[4-(苄基氧基)苯基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺将获自步骤C的酸(1g,6.05mmol)与最少量的甲苯共沸，然后溶于无水二氯甲烷(50ml)。将其在氮气环境下冷却至-10℃，滴加草酰氯(2M的二氯甲烷溶液,3mL,6.05mmol)，然后搅拌1小时，将温度保持于-10℃。于-10℃向反应混合物中滴加吡啶(0.73mL,9.08mmol)和4-(苄基氧基)-N-甲基苯胺(1.42g,6.7mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液，然后温热至室温。4小时后加入另一份吡啶(0.24mL,3mmol)，于室温下搅拌约16h。将反应混合物上样于预填充的硅胶柱上并纯化，采用异己烷-40％的乙酸乙酯/异己烷梯度洗脱，获得为粉末的目标产物。LC/MS(C23H24N2O2)361[M+H]+；RT2.68(方法A)步骤E:N-[4-(苄基氧基)苯基]-3-溴-N-甲基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺在氮气环境下，向冷却至-78℃的获自步骤D的化合物(3.49g,9.68mmol)的四氢呋喃(35ml)溶液中分次加入N-溴琥珀酰亚胺(1eq)，然后将获得的混合物搅拌1小时。将反应物温热至室温，然后用乙酸乙酯稀释，用10％硫代硫酸钠溶液、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机相随后经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗品产物通过硅胶色谱纯化，采用异己烷-1:1乙酸乙酯/异己烷梯度洗脱，然后用乙醚研磨并过滤，获得粉末。LC/MS(C23H23N2O2Br)439[M+H]+；RT2.74(方法A)步骤F:N-[4-(苄基氧基)苯基]-N-甲基-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺在约20分钟内，向冷却至-78℃的获自步骤E的溴(6.47g,14.73mmol)的无水四氢呋喃(83ml)溶液中滴加正丁基锂的己烷溶液(2.17M,7.47mL,16.20mmol)。再15分钟后，滴加2-异丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(3.61mL,17.67mmol)，继续搅拌15min。将反应混合物于-78℃通过加入20mL饱和的氯化铵溶液骤冷，然后将其温热至室温。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，分离相。有机相用水、饱和的NaCl溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤，滤液真空浓缩至固体。然后将固体用乙醚研磨，过滤，用冷的乙醚洗涤，真空干燥获得为粉末的固体。LC/MS(C29H35BN2O4)487[M+H]+；RT1.59(方法B)制备4b:N-[4-(苄基氧基)苯基]-N,1,2-三甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺步骤A:1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯向冷却的2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯(5g,32.64mmol)的THF(50ml)溶液中加入60％的NaH矿物油分散液(2.61g,65.28mmol)，将获得的混合物于0℃搅拌40分钟。然后加入甲基碘(4.07mL,65.28mmol)，将其搅拌1小时。将反应物通过滴加水(20ml)骤冷，然后用乙酸乙酯萃取(20mLx2)。有机萃取物用10％硫代硫酸盐水溶液和盐水顺序洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗品产物溶于二氯甲烷，上样于Isolute，用CombiFlash纯化(120g二氧化硅，Hex-20％EtOAc/Hex)，得到为油状物的目标产物。LC/MS(C9H13NO2)168[M+H]+；RT1.11(方法B)步骤B:1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸向获自步骤A的产物(5.3g,31.7mmol)的1,4-二氧六环(60ml)溶液中加入1MLiOH(2.66g,63.4mmol)的水(60ml)溶液，将反应物于100℃搅拌约16h。将反应物冷却至室温，用水稀释，采用2MHCl酸化。获得的沉淀物通过真空过滤收集，获得目标产物。滤液用乙酸乙酯萃取，有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得另一批目标产物。LC/MS(C7H9NO2)未离子化；RT0.71(方法B)步骤C:N-[4-(苄基氧基)苯基]-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺将获自步骤B的酸(1g,7.19mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，向其中加入1-氯代-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(1.15g,8.62mmol)，于室温下搅拌2小时。将混合物浓缩至油状物，将其再次溶于甲苯(50ml)。加入4-(苄基氧基)-N-甲基苯胺(1.84g,8.62mmol)的甲苯(10ml)溶液，将获得的混合物于回流下搅拌2小时。将反应物冷却至室温，静置约16h。将反应物在乙酸乙酯和水之间分配，分离，有机部分用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品产物采用CombiFlash(80g二氧化硅，Hex-60％EtOAc)纯化，获得为固体的目标产物。LC/MS(C21H22N2O2)335[M+H]+；RT1.33(方法B)步骤D:N-[4-(苄基氧基)苯基]-5-溴-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺将获自步骤C的产物(1.74g,5.19mmol)溶于THF(20ml)并冷却至-78℃。然后逐分加入N-溴琥珀酰亚胺(924mg，5.19mmol)直到加入完全，然后搅拌15分钟。将反应混合物温热至室温，用乙酸乙酯稀释，用10％硫代硫酸钠溶液、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水顺序洗涤。然后有机部分经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗品物溶于二氯甲烷，上样于Isolute，采用CombiFlash(80g二氧化硅，Hex-70％EtOAc/Hex)纯化，获得为固体的产物。LC/MS(C21H21N2O2Br)413[M+H]+；RT1.42(方法B)步骤E:N-[4-(苄基氧基)苯基]-N,1,2-三甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺将获自步骤D的溴化物(1.74g,4.21mmol)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.94g,5.05mmol)混合，溶于无水THF(20ml)。在氮气环境下，将反应混合物冷却至-78℃，随后50分钟内滴加2Mn-BuLi(2.13mL,4.25mmol)。然后将反应物通过加入饱和的氯化铵水溶液骤冷，将其温热至室温，在乙酸乙酯中稀释，然后用水洗涤，随后用盐水洗涤。有机部分经硫酸镁干燥，过滤并浓缩至油状物，将其通过加入醚固化。再次蒸发并真空干燥，获得目标产物。LC/MS(C27H33BN2O4)461[M+H]+；RT1.51(方法B)制备4c:N,1,2-三甲基-N-苯基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺该步骤如制备4b所示，在步骤C中采用N-甲基苯胺代替4-(苄基氧基)-N-甲基苯胺。LC/MS(C20H27BN2O3)355[M+H]+；RT1.39(方法B)制备4d:N,N-二丁基-1,2-二甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺该步骤如制备4b所示，在步骤C中采用二丁基胺代替4-(苄基氧基)-N-甲基苯胺。LC/MS(C21H37BN2O3)377[M+H]+；RT1.55(方法B)制备4e:N-{4-[(叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基]苯基}-N-甲基-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺该步骤如制备4a所示，在步骤D中采用获自制备3a的4-[(叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-N-甲基苯胺代替4-(苄基氧基)-N-甲基苯胺。制备4f:N-[4-(苄基氧基)苯基]-N-苯基-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺该步骤如制备4a所示，在步骤D中采用获自制备3b的4-(苄基氧基)-N-苯基苯胺代替4-(苄基氧基)-N-甲基苯胺。制备4g:N-[4-(苄基氧基)苯基]-N-乙基-1,2-二甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺该步骤如制备4b所示，在步骤C中采用获自制备3c的4-(苄基氧基)-N-乙基苯胺代替4-(苄基氧基)-N-甲基苯胺。LC/MS(C28H35BN2O4)475[M+H]+；RT1.49(方法B)制备4h:N-[4-(苄基氧基)苯基]-1,2-二甲基-N-丙基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺该步骤如制备4b所示，在步骤C中采用获自制备3d的4-(苄基氧基)-N-丙基苯胺代替4-(苄基氧基)-N-甲基苯胺。LC/MS(C29H37BN2O4)489[M+H]+；RT1.57(方法B)制备4i:N-[4-(苄基氧基)苯基]-N-丁基-1,2-二甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺该步骤如制备4b所示，在步骤C中采用获自制备3e的4-(苄基氧基)-N-丁基苯胺代替4-(苄基氧基)-N-甲基苯胺。LC/MS(C30H39BN2O4)503[M+H]+；RT1.55(方法B)制备5a:6-(1-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲酰基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基)-2-[(叔-丁氧基)羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酸步骤A:6-(1-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲酰基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2,7-二甲酸2-叔-丁基7-甲基酯将获自制备4a的硼酸酯(1.22g,2.50mmol)和获自制备1b的三氟甲磺酸酯(1.1g,2.50mmol)悬浮于15mL无水N,N-二甲基甲酰胺中，将混合物脱气(充入N2)45分钟。加入Cs2CO3(1.63g,5mmol)和二(二-叔-丁基(4-二甲基氨基苯基)-膦)二氯化钯(II)(88.5mg，0.13mmol)，将获得的混合物密封，立即在微波中于130℃加热30分钟。将反应混合物浓缩，再溶于乙酸乙酯，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品产物经快速色谱纯化，采用CombiFlash(120g二氧化硅，二氯甲烷－20％的甲醇/二氯甲烷)，获得目标产物。LC/MS(C39H43N3O6)650[M+H]+；RT1.54(方法B)步骤B:6-(1-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲酰基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基)-2-[(叔-丁氧基)羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酸向获自步骤A的酯(730mg，1.12mmol)的二氧六环(10ml)溶液中加入LiOH(94mg，2.24mmol)的水(5ml)溶液。然后将反应物于90℃加热约16h。加入另一份94mgLiOH(2.24mmol)的水(5ml)溶液，搅拌1小时以完成反应。将混合物冷却，用水稀释，采用稀HCl水溶液酸化至～pH4。将形成的沉淀物搅拌30分钟，然后过滤，用冷水洗涤，真空干燥，获得目标产物。LC/MS(C38H41N3O6)636[M+H]+；RT1.46(方法B)制备5b:2-叔-丁基7-锂6-(4-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲酰基}-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2,7-二甲酸酯步骤A:6-(4-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲酰基}-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2,7-二甲酸2-叔-丁基7-甲基酯将获自制备4b的硼酸酯(1g,1.7mmol)和获自制备1a的全氟丁基磺酸酯(nonaflate)(0.94g,2.04mmol)溶于DMF(20ml)，脱气(充入氮)20分钟。加入碳酸铯(1.3g,4.04mmol)和二(二-叔-丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯代钯(II)(60mg，0.085mmol)，将获得的混合物立即在微波中于130℃加热30分钟。将DMF蒸发，将残留物溶于乙酸乙酯，用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗品物溶于二氯甲烷，上样于Isolute，采用CombiFlash(120g二氧化硅，Hex-70％EtOAc/Hex)纯化，获得为泡沫状物的产物。LC/MS(C37H41N3O6)624[M+H]+；RT1.55(方法B)步骤B:2-叔-丁基7-锂6-(4-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲酰基}-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2,7-二甲酸酯向获自步骤A的酯(2.17g,3.48mmol)的二氧六环(20ml)溶液中加入LiOH水溶液(2M；3.48mL,6.96mmol)，将获得的混合物于回流下加热约16h。将反应混合物冷却至室温，过滤除去固体。浓缩溶液，获得为固体的目标产物。LC/MS(C36H39N3O6)610[M+H]+；RT1.47(方法B)制备5c:2-[(叔-丁氧基)羰基]-6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酸步骤A:6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2,7-二甲酸2-叔-丁基7-甲基酯该步骤如制备5b步骤A所示，采用获自制备4c的产物代替N-[4-(苄基氧基)苯基]-N,1,2-三甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺。步骤B:2-[(叔-丁氧基)羰基]-6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酸该步骤如制备5a步骤B所示，采用获自步骤A的产物代替6-(1-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲酰基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2,7-二甲酸2-叔-丁基7-甲基酯。制备5d:2-叔-丁基7-锂6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2,7-二甲酸酯该步骤如制备5b所示，采用获自制备4d的产物代替N-[4-(苄基氧基)苯基]-N,1,2-三甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺。制备5e:2-[(叔-丁氧基)羰基]-6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酸步骤A:6-[1-({4-[(叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基]苯基}(甲基)氨基甲酰基)-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基]-7-甲酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔-丁基酯将获自制备1c的三氟甲磺酸酯(610mg，1.49mmol)、获自制备4e的硼酸酯(910mg，1.79mmol)和碳酸钾(412mg，2.98mmol)溶于THF/水，脱气(充入氮)15min。向其中加入四(三苯膦)钯(0)(5mol％)，将获得的混合物于室温下搅拌45min。将反应物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，随后用盐水洗涤，有机部分经硫酸镁干燥并减压蒸发。如此获得的粗品产物采用CombiFlash(40gsilica；异己烷-乙酸乙酯)纯化，获得目标产物。LC/MS(C37H49N3O5Si)644[M+H]+；RT1.71(方法B)步骤B:6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2,7-二甲酸2-叔-丁基7-甲基酯该步骤如制备1a步骤B所示，采用6-[1-({4-[(叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基]苯基}(甲基)氨基甲酰基)-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基]-7-甲酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔-丁基酯代替7-甲酰基-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔-丁基酯和5-甲酰基-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔-丁基酯的2:1异构体混合物。将反应物于45℃的外部温度加热24h以促进观察到的部分去-甲硅烷基化的完成。步骤C:2-[(叔-丁氧基)羰基]-6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酸该步骤如制备5a步骤B所示，采用6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2,7-二甲酸2-叔-丁基7-甲基酯代替6-(1-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲酰基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2,7-二甲酸2-叔-丁基7-甲基酯。制备5f:2-叔-丁基7-锂6-(4-{[4-(苄基氧基)苯基](乙基)氨基甲酰基}-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2,7-二甲酸酯该步骤如制备5b所示，采用获自制备4g的产物代替N-[4-(苄基氧基)苯基]-N,1,2-三甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺。LC/MS(C37H41N3O6)624[M+H]+；RT1.50(方法B)制备5g:2-叔-丁基7-锂6-(4-{[4-(苄基氧基)苯基](丙基)氨基甲酰基}-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2,7-二甲酸酯该步骤如制备5b所示，采用获自制备4h的产物代替N-[4-(苄基氧基)苯基]-N,1,2-三甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺.LC/MS(C38H43N3O6)638[M+H]+；RT1.54(方法B)制备6aa:N-[4-(苄基氧基)苯基]-N-甲基-3-{7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺,二-三氟乙酸盐步骤A:6-(1-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲酰基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基)-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔-丁基酯向获自制备5a的酸(150mg，0.24mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入三乙胺(0.13mL,0.96mmol)、HBTU(91mg，0.24mmol)和获自制备2a的(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉二盐酸盐(72mg，0.24mmol)。将反应物于室温下搅拌15分钟，然后用水稀释，搅拌获得的悬浮液。然后将产物用乙酸乙酯萃取，有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品物采用CombiFlash(12g二氧化硅，二氯甲烷－4％甲醇/二氯甲烷)纯化，然后真空干燥，获得为玻璃样固体的产物。LC/MS(C52H59N5O6)850[M+H]+；RT1.49(方法B)步骤B:N-[4-(苄基氧基)苯基]-N-甲基-3-{7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺,二-三氟乙酸盐将获自步骤A的Boc-保护产物(173mg，0.2mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，向其中加入三氟乙酸(1ml)。将反应物于室温下搅拌1小时，然后真空浓缩。将残留物在乙醚中研磨获得沉淀物，将其过滤并真空干燥。LC/MS(C47H51N5O4)750[M+H]+；RT1.10(方法B)制备6ab:N-[4-(苄基氧基)苯基]-N-甲基-3-{7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺；三氟乙酸盐步骤A:6-(1-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲酰基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基)-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔-丁基酯向搅拌的获自制备5a的酸(0.87g,1.36mmol)的DMF(10ml)溶液中加入二异丙基乙基胺(0.47mL,2.72mmol)和获自制备2b的(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(210mg，1.43mmol)，随后加入HBTU(516mg，1.36mmol)。将反应物搅拌1h，然后用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用碳酸氢钠水溶液和盐水顺序洗涤，然后经硫酸镁干燥并真空蒸发。将粗品产物溶于二氯甲烷，上样于Isolute，采用CombiFlash(40g二氧化硅，异己烷-乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，获得为泡沫状物的目标产物。LC/MS(C48H52N4O5)765[M+H]+；RT1.62(方法B)步骤B:N-[4-(苄基氧基)苯基]-N-甲基-3-{7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺；三氟乙酸盐将获自步骤A的Boc-保护产物(0.90g,1.18mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，向其中加入TFA(1ml)。将反应物搅拌1h，然后减压除去溶剂，高真空除去残留的溶剂。向获得的油状物中加入乙醚以固化。将混合物搅拌45min，然后冷却，过滤，用冷乙醚洗涤，获得目标产物。将滤液浓缩获得另一份固体产物。将合并的固体真空干燥，获得产物。LC/MS(C43H44N4O3)665[M+H]+；RT1.24(方法B)制备6ba:N-[4-(苄基氧基)苯基]-N,1,2-三甲基-5-{7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺；二-三氟乙酸盐步骤A:6-(4-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲酰基}-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔-丁基酯将获自制备5b的锂盐(1.07g,1.74mmol)溶于DMF(10ml)，向其中加入三乙胺(0.97mL,6.96mmol)、HBTU(660mg，1.74mmol)和获自制备2a的(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉二盐酸盐(0.58g,1.91mmol)，然后将获得的混合物于室温下搅拌15分钟。将反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗品物溶于二氯甲烷，上样于Isolute，采用CombiFlash(40g二氧化硅，二氯甲烷－5％MeOH/二氯甲烷)纯化，获得目标产物。LC/MS(C50H57N5O6)824[M+H]+；RT1.44(方法B)步骤B:N-[4-(苄基氧基)苯基]-N,1,2-三甲基-5-{7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺；二-三氟乙酸盐将获自步骤A的Boc-保护产物(705mg，0.86mmol)溶于二氯甲烷，向其中加入三氟乙酸(1.33ml)。然后将获得的混合物于室温下搅拌约16h。将反应物真空浓缩，残留物用乙醚研磨获得沉淀物，将其过滤并真空干燥，获得目标产物。LC/MS(C45H49N5O4)724[M+H]+；RT1.07(方法B)制备6bb:N-[4-(苄基氧基)苯基]-N,1,2-三甲基-5-{7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺；三氟乙酸盐该步骤如制备6ba所示，采用获自制备2b的(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉代替(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉二盐酸盐。LC/MS(C41H42N4O3)639[M+H]+；RT1.18(方法B)制备6bc:N-[4-(苄基氧基)苯基]-N,1,2-三甲基-5-{7-[(3S)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺；二-三氟乙酸盐该步骤如制备6ba所示，在步骤A中采用获自制备2d的(3S)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉二盐酸盐代替(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉二盐酸盐。LC/MS(C46H51N5O4)738[M+H]+；RT1.07(方法B)制备6bd:N-[4-(苄基氧基)苯基]-N,1,2-三甲基-5-{7-[(3R)-3-[3-(吗啉-4-基)丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺该步骤如制备6ba所示，在步骤A中采用获自制备2f的(3R)-3-[3-(吗啉-4-基)丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉二盐酸盐代替(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉二盐酸盐。将该中间体分离为游离碱。LC/MS(C47H53N5O4)752[M+H]+；RT1.03(方法B)制备6be:N-[4-(苄基氧基)苯基]-5-{7-[(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；二-三氟乙酸盐该步骤如制备6ba所示，在步骤A中采用获自制备2g的二甲基[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基甲基]胺二盐酸盐代替(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉二盐酸盐。LC/MS(C43H47N5O3)682[M+H]+；RT1.02(方法B)制备6bf:N-[4-(苄基氧基)苯基]-N,1,2-三甲基-5-{7-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺；三-三氟乙酸盐该步骤如制备6ba所示，在步骤A中采用获自制备2h的(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉三盐酸盐代替(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉二盐酸盐。LC/MS(C46H52N6O3)737[M+H]+；RT1.04(方法B)制备6ca:N,1,2-三甲基-5-{7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺；二-三氟乙酸盐该步骤如制备6ba所示，在步骤A中采用获自制备5c的2-[(叔-丁氧基)羰基]-6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酸代替2-叔-丁基7-锂6-(4-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲酰基}-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2,7-二甲酸酯。LC/MS(C38H43N5O3)618[M+H]+；RT0.93(方法B)制备6cb:N,1,2-三甲基-5-{7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺；三氟乙酸盐该步骤如制备6ba所示，在步骤A中采用获自制备2b的(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉代替(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉二盐酸盐；在步骤A中采用获自制备5c的2-[(叔-丁氧基)羰基]-6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酸代替2-叔-丁基7-锂6-(4-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲酰基}-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2,7-二甲酸酯。制备6cd:N,1,2-三甲基-5-{7-[(3R)-3-[3-(吗啉-4-基)丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺该步骤如制备6ba所示，在步骤A中采用获自制备2f的(3R)-3-[3-(吗啉-4-基)丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉二盐酸盐代替(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉二盐酸盐；在步骤A中采用获自制备5c的2-[(叔-丁氧基)羰基]-6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酸代替2-叔-丁基7-锂6-(4-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲酰基}-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2,7-二甲酸酯。将该中间体分离为游离碱。LC/MS(C40H47N5O3)646[M+H]+；RT0.91(方法B)制备6ce:N,1,2-三甲基-5-{7-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺；三-三氟乙酸盐该步骤如制备6ba所示，在步骤A中采用获自制备2h的(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉三盐酸盐代替(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉二盐酸盐；在步骤A中采用获自制备5c的2-[(叔-丁氧基)羰基]-6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酸代替2-叔-丁基7-锂6-(4-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲酰基}-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2,7-二甲酸酯。LC/MS(C39H46N6O2)631[M+H]+；RT0.91(方法B)制备6da:N,N-二丁基-1,2-二甲基-5-{7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺；二-三氟乙酸盐该步骤如制备6ba所示，在步骤A中采用获自制备5d的2-叔-丁基7-锂6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2,7-二甲酸酯代替2-叔-丁基7-锂6-(4-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲酰基}-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2,7-二甲酸酯。LC/MS(C39H53N5O3)640[M+H]+；RT1.10(方法B)制备6db:N,N-二丁基-1,2-二甲基-5-{7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺；三氟乙酸盐该步骤如制备6ba所示，在步骤A中采用获自制备2b的(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉代替(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉二盐酸盐；在步骤A中采用获自制备5d的2-叔-丁基7-锂6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2,7-二甲酸酯代替2-叔-丁基7-锂6-(4-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲酰基}-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2,7-二甲酸酯。制备6dc:N,N-二丁基-1,2-二甲基-5-[7-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺该步骤如制备6ba所示，在步骤A中采用四氢异喹啉代替(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉二盐酸盐；在步骤B中采用稀氢氧化钠水溶液中和产物溶液。LC/MS(C34H44N4O2)541[M+H]+；RT1.14(方法B)制备6e:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺二盐酸盐步骤A:6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔-丁基酯该步骤如制备6aa步骤A所示，在步骤A中采用获自制备5e的2-[(叔-丁氧基)羰基]-6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酸代替6-(1-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲酰基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基)-2-[(叔-丁氧基)羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酸。LC/MS(C45H53N5O6)760[M+H]+；RT1.25(方法B)步骤B:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺二盐酸盐将获自步骤A的化合物(135mg，0.18mmol)溶于乙酸乙酯(6.75ml)，向其中加入浓HCl(148uL,1.78mmol)，将其搅拌30分钟。然后滴加最少量的IPA以促进沉淀。然后过滤固体，用乙酸乙酯洗涤并真空干燥过夜，获得固体。LC/MS(C40H45N5O4)660[M+H]+；RT0.89(方法B)制备6f:N-[4-(苄基氧基)苯基]-N-乙基-1,2-二甲基-5-{7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺该步骤如制备6ba所示，在步骤A中采用获自制备5f的2-叔-丁基7-锂6-(4-{[4-(苄基氧基)苯基](乙基)氨基甲酰基}-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2,7-二甲酸酯代替2-叔-丁基7-锂6-(4-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲酰基}-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2,7-二甲酸酯；在步骤B中采用稀氢氧化钠水溶液中和产物溶液。LC/MS(C46H51N5O4)738[M+H]+；RT1.08(方法B)制备6g:N-[4-(苄基氧基)苯基]-1,2-二甲基-5-{7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-N-丙基-1H-吡咯-3-甲酰胺该步骤如制备6ba所示，在步骤A中采用获自制备5g的2-叔-丁基7-锂6-(4-{[4-(苄基氧基)苯基](丙基)氨基甲酰基}-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2,7-二甲酸酯代替2-叔-丁基7-锂6-(4-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲酰基}-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2,7-二甲酸酯；在步骤B中采用稀氢氧化钠水溶液中和产物溶液。LC/MS(C47H53N5O4)752[M+H]+；RT1.17(方法B)制备6h:N-[4-(苄基氧基)苯基]-N-丁基-1,2-二甲基-5-{7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺步骤A:N-[4-(苄基氧基)苯基]-N-丁基-1,2-二甲基-5-{7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺将四氢呋喃/水(5:1,7ml)脱气20min。向其中加入获自制备4i的硼酸酯(246mg，0.49mmol)和获自制备1ha的溴(332.78mg，0.59mmol)的混合物，随后加入7mL储备溶液。将其再脱气5分钟，向该溶液中加入碳酸铯(319.05mg，0.98mmol,2eq)和二(二-叔-丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯代钯(II)(17.33mg，0.02mmol,0.05eq)，然后在微波中加热至95℃40min。将反应物在乙酸乙酯中稀释，用盐水洗涤。有机萃取物经硫酸镁干燥，真空浓缩，吸附到Isolute上，采用CombiFlash纯化(12g二氧化硅，二氯甲烷-4％的甲醇二氯甲烷)。LC/MS(C50H54F3N5O5)862[M+H]+；RT1.53(方法B)步骤B:N-[4-(苄基氧基)苯基]-N-丁基-1,2-二甲基-5-{7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺向获自步骤A的产物(138mg，0.16mmol)的乙醇(6ml)溶液中加入碳酸钾(132.75mg，0.96mmol)的水(1.2ml)溶液，将混合物于回流下搅拌1h。将反应物冷却至室温，真空浓缩有机溶剂。剩余的溶液用乙酸乙酯洗涤。有机相用水和饱和的氯化钠洗涤。有机萃取物经硫酸镁干燥，真空浓缩。产物可以直接用于下一步骤，假设为定量转化。LC/MS(C48H55N5O4)766[M+H]+；RT1.23(方法B)制备7aa:N-[4-(苄基氧基)苯基]-N-甲基-3-{6-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺步骤A:5-(1-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲酰基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基)-6-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸叔-丁基酯将获自制备1e的溴化物(845mg，1.45mmol)、获自制备4a的硼酸酯(886mg，1.82mmol)和碳酸铯(991mg，3.04mmol)在THF(9.0ml)和水(3.6ml)中的混合物通过充入氮气脱气，随后充入氮气5分钟。将混合物加热至60℃，此时加入PdCl2(Ata-Phos)2催化剂(54mg，0.08mmol)，将反应物搅拌3h。将混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯稀释，用水和盐水顺序洗涤。有机相经硫酸镁干燥，真空浓缩。粗品物通过快速柱色谱纯化(40g硅胶；二氯甲烷－5％MeOH/二氯甲烷)，获得为玻璃状固体的产物。LC/MS(C51H57N5O6)836[M+H]+；RT1.53(方法B)步骤B:N-[4-(苄基氧基)苯基]-N-甲基-3-{6-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺向搅拌的获自步骤A的产物(850mg，1.02mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三氟乙酸(5ml)，将混合物搅拌1h。加入水，随后加入2N氢氧化钠水溶液直到水相为碱性。然后分离有机相，经硫酸镁干燥，真空浓缩，获得固体产物。LC/MS(C46H49N5O4)736[M+H]+；RT1.12(方法B)制备7ab:N-[4-(苄基氧基)苯基]-N-甲基-3-{6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺；三氟乙酸盐步骤A:5-(1-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲酰基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基)-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸叔-丁基酯将THF(20ml)和水(8ml)的混合物通过多次排空/充氮循环脱气，向混合物中充入氮气。随后在氮气环境下，通过注射器将20mL该混合物加至获自制备1f的溴化物(0.88g,1.87mmol)、获自制备4a的硼酸酯(1.09g,2.25mmol)和碳酸铯(1.22g,3.74mmol)的混合物中。然后加入PdCl2(Ata-Phos)2(66mg，0.09mmol)，将反应物立即在微波照射下于95℃加热20min。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(100ml)，按顺序用水(2×50ml)、然后用饱和的NaCl(aq)(2×50ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗品产物经快速色谱纯化(Combiflash,80g，采用0－80％的乙酸乙酯己烷梯度洗脱)，获得为泡沫状物的产物。LC/MS(C47H50N4O5)751[M+H]+；RT1.61(方法B)步骤B:N-[4-(苄基氧基)苯基]-N-甲基-3-{6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺；三氟乙酸盐向获自步骤A的产物(152mg，0.20mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入三氟乙酸(0.7ml)，将反应物于室温下搅拌约16h。真空除去溶剂，获得的固体用乙醚研磨，通过过滤收集。LC/MS(C42H42N4O3)651[M+H]+；RT2.39(方法A)制备7ba:N-(4-苄基氧基苯基)-N,1,2-三甲基-5-[6-[(3S)-3-(吗啉代甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]异吲哚啉-5-基]吡咯-3-甲酰胺盐酸盐步骤A:5-溴-6-[(3S)-3-(吗啉代甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]异吲哚啉-2-甲酸叔-丁基酯将6-溴-2-叔-丁氧基羰基-异吲哚啉-5-甲酸(0.70g)、TBTU(0.823g)和DMAP(25mg)溶于二氯甲烷(35ml)，加入二异丙基乙基胺(1.75ml)。于室温下搅拌3分钟后，加入4-[[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲基]吗啉盐酸盐(0.656g)，搅拌1h。反应完成后，将其用二氯甲烷(100ml)稀释，用水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。粗品产物经硅胶快速色谱纯化(二氯甲烷/甲醇，1－10％梯度洗脱)，获得目标化合物。高分辨质谱(ESI+)：经验式：C28H34BrN3O4[M+H]+计算值：556.1813[M+H]+实测值：556.1790IRν:C-H:2930cm-1；>C＝O:1697,1635cm-1；C-O-C:1113cm-1步骤B:5-[4-[(4-苄基氧基苯基)-甲基-氨基甲酰基]-1,5-二甲基-吡咯-2-基]-6-[(3S)-3-(吗啉代甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]异吲哚啉-2-甲酸叔-丁基酯将获自步骤A的产物(284mg，0.51mmol)和制备4b步骤C的N-(4-苄基氧基苯基)-N,1,2-三甲基-吡咯-3-甲酰胺(205mg，0.61mmol)溶于二甲基乙酰胺(5ml，然后向溶液中充入氮5min。向混合物中加入乙酸钾(0.11g,1.12mmol)和二(三苯膦)二氯化钯(II)(20mg)，然后将其加热至140℃，然后搅拌20分钟后，加入水(20μL)。在氮气环境下于140℃持续搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，然后蒸发。将残留物在二氯甲烷(50ml)和水(10ml)之间分配。有机相用水洗涤(10ml)，经硫酸钠干燥并蒸发。粗品产物经硅胶快速色谱纯化(二氯甲烷/甲醇，1－10％梯度洗脱)，获得目标化合物。步骤C:N-(4-苄基氧基苯基)-N,1,2-三甲基-5-[6-[(3S)-3-(吗啉代甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]异吲哚啉-5-基]吡咯-3-甲酰胺盐酸盐于室温下，将获自步骤B的产物(140mg)在4MHCl的二氧六环(15ml)溶液中搅拌30min。反应完成后，除去所有的溶剂，得到170mg目标产物。制备7bb:N-[4-(苄基氧基)苯基]-N,1,2-三甲基-5-{6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺步骤A:5-(4-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲酰基}-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸叔-丁基酯将获自制备4b步骤C的N-[4-(苄基氧基)苯基]-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(150mg，0.45mmol)、获自制备1f的溴化物(317mg，0.67mmol)、乙酸钾(88mg，0.9mmol)在二甲基乙酰胺(2ml)中的混合物通过充入氮气脱气20分钟。加入二(三苯膦)二氯化钯(31.5mg，0.04mmol)，将反应物于144℃加热。再过8h后，再加入2份0.1eq二(三苯膦)二氯化钯。然后将反应物搅拌约16h。将反应物冷却至室温，真空浓缩。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配，分离，有机相用水洗涤，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。粗品物通过快速柱色谱纯化(24g二氧化硅，异己烷-乙酸乙酯梯度洗脱)，获得目标产物。LC/MS(C45H48N4O5)725[M+H]+；RT1.57(方法B)步骤B:N-[4-(苄基氧基)苯基]-N,1,2-三甲基-5-{6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺向获自步骤A的产物(260mg，0.36mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三氟乙酸(1ml)，将混合物于室温下搅拌约16h。将混合物在水和二氯甲烷之间分配，采用1M氢氧化钠水溶液碱化。将有机相干燥(硫酸镁)，蒸发，采用CombiFlash纯化(12g二氧化硅，二氯甲烷－5％甲醇/二氯甲烷)，获得为玻璃状固体的产物。LC/MS(C40H40N4O3)625[M+H]+；RT1.20(方法B)制备7fa:N-(4-苄基氧基苯基)-N-甲基-3-[6-[(3S)-3-(吗啉代甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]异吲哚啉-5-基]吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐步骤A:N-(4-苄基氧基苯基)-N-甲基-吲嗪-1-甲酰胺将吲嗪-1-甲酸(0.4g,5.6mmol)溶于二氯甲烷/THF混合物(40/40ml)，然后加入1-氯代-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(0.8ml)，将混合物于室温下搅拌10分钟。酰氯形成完成后，将混合物蒸发，再溶于无水二氯甲烷(50ml)。加入4-苄基氧基-N-甲基苯胺盐酸盐(1.67g,6.7mmol)和三乙胺(2.34mL,16.75mmol)，将反应物于室温下搅拌约16h。溶液用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并蒸发。粗品产物经硅胶快速色谱纯化(二氯甲烷/甲醇，1－10％梯度洗脱)，获得目标产物。步骤B:5-[1-[(4-苄基氧基苯基)-甲基-氨基甲酰基]吲嗪-3-基]-6-[(3S)-3-(吗啉代甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]异吲哚啉-2-甲酸叔-丁基酯将制备1e的化合物(278mg，0.5mmol)和获自步骤A的产物(240mg，0.70mmol)溶于二甲基乙酰胺(5ml)，然后向溶液中充入氮气5分钟。向混合物中加入乙酸钾(0.11g,1.12mmol)和二(三苯膦)二氯化钯(II)(20mg)，将其加热至110℃，然后搅拌20min后，加入水(20μL)。在氮气环境下，于110℃再持续搅拌5小时。反应混合物冷却至室温，然后蒸发。将残留物溶于THF，通过硅藻土过滤，蒸发除去溶剂后，粗品产物通过制备性HPLC纯化(H2O-TFA/乙腈；梯度洗脱)。适当的合并的组分的pH通过Na2CO3调节至10，然后减压除去乙腈。过滤沉淀的固体，然后干燥得到目标化合物。步骤C:N-(4-苄基氧基苯基)-N-甲基-3-[6-[(3S)-3-(吗啉代甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]异吲哚啉-5-基]吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐于室温下，将获自步骤B的产物(167mg)在4MHCl的二氧六环(15ml)溶液中搅拌30min。反应完成后，除去所有的溶剂，获得目标产物。制备7fb:N-(4-苄基氧基苯基)-N-甲基-3-[6-[(3R)-3-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]异吲哚啉-5-基]吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐步骤A:5-[1-[(4-苄基氧基苯基)-甲基-氨基甲酰基]吲嗪-3-基]-6-[(3R)-3-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]异吲哚啉-2-甲酸叔-丁基酯该步骤如制备7fa步骤B所示，采用制备1f的化合物代替5-溴-6-[(3S)-3-(吗啉代甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]异吲哚啉-2-甲酸叔-丁基酯。产物通过制备性HPLC纯化(H2O-TFA/乙腈；梯度洗脱)。步骤B:N-(4-苄基氧基苯基)-N-甲基-3-[6-[(3R)-3-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]异吲哚啉-5-基]吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐该步骤如制备7fa步骤C所示，采用步骤A的化合物代替5-[1-[(4-苄基氧基苯基)-甲基-氨基甲酰基]吲嗪-3-基]-6-[(3S)-3-(吗啉代甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]异吲哚啉-2-甲酸叔-丁基酯。下面的实施例采用上述适当的制备的化合物获得。当没有详细说明具体的步骤时，相应的实施例可以通过重复说明书中其它详述的类似实施例(即其结构相近)所述方法获得，选择适当的原料并采用本领域技术人员的基础知识制备。实施例1:6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔-丁基酯该步骤如制备6e步骤A所示。LC/MS(C45H53N5O6)760[M+H]+；RT1.25(方法B)实施例2:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺二盐酸盐该步骤如制备6e步骤B所示。LC/MS(C40H45N5O4)660[M+H]+；RT0.89(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C40H45N5O4[M+H]+计算值：660.3544[M+H]+实测值：660.3522实施例3:3-[2-(苯磺酰基)-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N-(4-羟基苯基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺步骤A:4-{N-甲基3-[2-(苯磺酰基)-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-氨基}苯基苯磺酸盐向制备6e的产物(35mg，0.05mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入三乙胺(52μL,0.375mmol)，将混合物冷却至0℃。滴加苯磺酰氯(17μL,0.13mmol)，将获得的混合物于0℃搅拌1h。将反应物用二氯甲烷稀释，用1M氢氧化钠水溶液洗涤，随后用盐水洗涤，经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，粗品产物采用CombiFlash纯化(4g硅胶；二氯甲烷－5％MeOH/二氯甲烷)。LC/MS(C52H53N5O8S2)798[M-C6H5SO2]-；RT1.41(方法B)步骤B:3-[2-(苯磺酰基)-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N-(4-羟基苯基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺将获自步骤A的产物溶于甲醇(2ml)，加入氢氧化钾(10eq)，将获得的混合物于室温下搅拌7h。真空浓缩，采用CombiFlash纯化(4g硅胶；二氯甲烷－5％甲醇/二氯甲烷)，获得固体目标产物。LC/MS(C46H49N5O6S)800[M+H]+；RT1.21(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C46H49N5O6S[M+H]+计算值：800.3476[M+H]+实测值：800.3485实施例4:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-苯基甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺该过程如实施例3所示，在步骤A采用苯基甲磺酰氯代替苯磺酰氯。LC/MS(C47H51N5O6S)814[M+H]+；RT1.23(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C47H51N5O6S[M+H]+计算值：814.3633[M+H]+实测值：814.3602实施例5:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(萘-2-磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺该过程如实施例3所示，在步骤A采用萘-2-磺酰氯代替苯磺酰氯。LC/MS(C50H51N5O6S)850[M+H]+；RT1.31(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C50H51N5O6S[M+H]+计算值：850.3633[M+H]+实测值：850.3624实施例6:5-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-6-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸叔-丁基酯向获自制备7aa步骤A的产物(16mg，0.02mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入10％Pd/C(催化量)，将混合物在氢气环境下振摇约16h。将混合物通过硅藻土过滤，随后用甲醇洗脱，减压除去溶剂。LC/MS(C44H51N5O6)746[M+H]+；RT1.25(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C44H51N5O6[M+H]+计算值：746.3912[M+H]+实测值：746.3909实施例7:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{6-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺；二盐酸盐将实施例6(45mg，0.05mmol)溶于最少量的甲醇中，向其中加入4MHCl的1,4-二氧六环溶液(1ml)，将混合物于室温下搅拌约1hr。然后将反应物用无水乙醚稀释(约5ml)，过滤收集沉淀物，用最小量的冷乙醚洗涤，获得产物。LC/MS(C39H43N5O4)646[M+H]+；RT0.89(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C39H43N5O4[M+H]+计算值：646.3388[M+H]+实测值：646.3385实施例8:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{6-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(2-苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺；盐酸盐步骤A:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{6-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(2-苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺向获自制备7aa的产物(50mg，0.07mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(0.1mmol)，将混合物冷却至0℃。向获得的溶液中滴加2-苯基乙酰氯(0.102mmol)，5min后，反应物用二氯甲烷稀释，随后用1M氢氧化钠水溶液和盐水洗涤。有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，将其吸附到Isolute上，通过色谱纯化(CombiFlashRf,40gRediSepTM硅胶短柱)，采用异己烷－25％乙酸乙酯梯度洗脱。然后将残留物溶于乙醇(5ml)，向其中加入10％Pd/C(催化量)，将混合物在氢气环境下搅拌约16h。将混合物通过硅藻土过滤，随后用甲醇洗涤，减压除去溶剂。将残留物吸附到Isolute上，通过色谱纯化(CombiFlashRf,4gRediSepTM硅胶短柱)，采用二氯甲烷－5％的甲醇二氯甲烷梯度洗脱，获得目标产物。LC/MS(C47H49N5O5)764[M+H]+；RT1.18(方法B)步骤B:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{6-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(2-苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺；盐酸盐获自步骤A的产物溶于异丙醇(0.5ml)，加入醚制HCl(1M；0.13ml)。将混合物搅拌30min，然后真空浓缩。用乙醚研磨残留物，获得固体目标产物。LC/MS(C47H49N5O5)764[M+H]+；RT1.16(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C47H49N5O5[M+H]+计算值：764.3806[M+H]+实测值：764.3807实施例9:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{6-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(3-苯基丙酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐该过程如实施例8所示，在步骤A中采用3-苯基丙酰氯替代2-苯基乙酰氯。LC/MS(C48H51N5O5)778[M+H]+；RT1.19(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C48H51N5O5[M+H]+计算值：778.3963[M+H]+实测值：778.3973实施例10:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺该过程如实施例7所示，采用获自制备7ab的产物代替实施例6。LC/MS(C35H36N4O3)561[M+H]+；RT1.04实施例11:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{6-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-丙酰基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐步骤A:N-[4-(苄基氧基)苯基]-N-甲基-3-{6-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-丙酰基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺向获自制备7aa的化合物(50mg，0.068mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入DIPEA(17uL,0.10mmol)，将混合物冷却至0℃。滴加丙酰氯(9uL,0.10mmol)，30min后，将混合物用二氯甲烷稀释，用1MNaOH水溶液和盐水顺序洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(4g硅胶；二氯甲烷－5％MeOH/二氯甲烷)，获得为玻璃状固体的产物。LC/MS(C49H53N5O5)792[M+H]+；RT1.30(方法B)步骤B:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{6-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-丙酰基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺向获自步骤A的产物(18.7mg，0.024mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入10％Pd/C(催化量)，将混合物在氢气环境下振摇约16h。将混合物通过硅藻土过滤，随后用甲醇洗脱，减压除去溶剂。粗品产物通过快速柱色谱纯化(4g硅胶；二氯甲烷－5％MeOH/二氯甲烷)，获得为玻璃状固体的目标产物。LC/MS(C42H47N5O5)702[M+H]+；RT1.08(方法B)步骤C:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{6-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-丙酰基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐将获自步骤B的产物溶于异丙醇(0.5ml)，加入醚制HCl(1M；0.13ml)。将混合物搅拌30min，然后真空浓缩。用乙醚研磨残留物获得固体目标产物。LC/MS(C42H47N5O5)702[M+H]+；RT1.10(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C42H47N5O5[M+H]+计算值：702.3650[M+H]+实测值：702.3684实施例12:3-{2-苯甲酰基-6-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-N-(4-羟基苯基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐该过程如实施例8所示，在步骤A中采用苯甲酰氯替代2-苯基乙酰氯。LC/MS(C46H47N5O5)750[M+H]+；RT1.17(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C46H47N5O5[M+H]+计算值：750.3650[M+H]+实测值：750.3648实施例13:5-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸叔-丁基酯该过程如实施例6所示，采用获自制备7ab步骤A的产物代替获自制备7aa步骤A的产物。LC/MS(C40H44N4O5)661[M+H]+；RT1.42(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C40H44N4O5[M+H]+计算值：661.3384[M+H]+实测值：661.3352实施例14:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(2-苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺该过程如实施例8步骤A所示，在步骤A中采用获自制备7ab的产物代替获自制备7aa的产物。LC/MS(C43H42N4O4)679[M+H]+；RT1.31(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C43H42N4O4[M+H]+计算值：679.3279[M+H]+实测值：679.3298实施例15:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(3-苯基丙酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺该过程如实施例8步骤A所示，在步骤A中采用获自制备7ab的产物代替获自制备7aa的产物，在步骤A中采用3-苯基丙酰氯代替2-苯基乙酰氯。LC/MS(C44H44N4O4)693[M+H]+；RT2.57(方法A)高分辨质谱(ESI+):经验式C44H44N4O4[M+H]+计算值：693.3435[M+H]+实测值：693.3441实施例16:5-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-6-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸苯基酯盐酸盐该过程如实施例8所示，在步骤A中采用氯代甲酸苯基酯替代2-苯基乙酰氯。LC/MS(C46H47N5O6)766[M+H]+；RT1.24(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C46H47N5O6[M+H]+计算值：766.3599[M+H]+实测值：766.3602实施例17:N-叔-丁基-5-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-6-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酰胺盐酸盐步骤A:5-(1-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲酰基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基)-N-叔-丁基-6-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酰胺向制备7aa的化合物(30mg，0.04mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入DIPEA(10uL,0.06mmol)，将混合物冷却至0℃，加入异氰酸叔-丁基酯(7uL,0.06mmol)，将反应物搅拌10min，然后用二氯甲烷稀释，用1MNaOH水溶液和盐水顺序洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将粗品物溶于二氯甲烷，上样于Isolute，采用CombiFlash纯化(4g二氧化硅，二氯甲烷－5％甲醇/二氯甲烷)，获得为玻璃状固体的目标产物，其可以直接用于下一步骤。步骤B:N-叔-丁基-5-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-6-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酰胺将获自步骤A的产物(25mg)溶于EtOH，向其中加入10％Pd/C(催化量)，将混合物在氢气环境下搅拌约16h。将反应物通过硅藻土过滤，用甲醇洗脱，真空浓缩，获得目标产物。LC/MS(C44H52N6O5)745[M+H]+；RT2.20(方法A)步骤C:N-叔-丁基-5-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-6-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酰胺盐酸盐向获自步骤B的产物的异丙醇(0.5ml)溶液中加入醚制HCl(1M；0.17mL,0.17mmol)，将混合物搅拌30min，真空蒸发溶剂，用乙醚研磨，获得固体目标产物。LC/MS(C44H52N6O5)745[M+H]+；RT1.10(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C44H52N6O5[M+H]+计算值：745.4072[M+H]+实测值：745.4081实施例18:3-[2-(乙磺酰基)-6-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-N-(4-羟基苯基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐该过程如实施例8所示，在步骤A中采用乙磺酰氯替代2-苯基乙酰氯。LC/MS(C41H47N5O6S)738[M+H]+；RT1.07(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C41H47N5O6S[M+H]+计算值：738.3320[M+H]+实测值：738.3316实施例19:3-[2-(苯磺酰基)-6-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-N-(4-羟基苯基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐该过程如实施例8所示，在步骤A中采用苯磺酰氯替代2-苯基乙酰氯。LC/MS(C45H47N5O6S)786[M+H]+；RT1.16(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C45H47N5O6S[M+H]+计算值：786.3320[M+H]+实测值：786.3339实施例20:3-{2-环丙烷羰基-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-N-(4-羟基苯基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺该过程如实施例8步骤A和步骤B所示，在步骤A中采用获自制备7ab的产物代替获自制备7aa的产物，在步骤A中采用环丙烷碳酰氯代替2-苯基乙酰氯。LC/MS(C39H40N4O4)629.7[M+H]+；RT2.41(方法A)高分辨质谱(ESI+):经验式C39H40N4O4[M+H]+计算值：629.3122[M+H]+实测值：629.3129实施例21:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{6-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(2-苯基乙磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐该过程如实施例8所示，在步骤A中采用2-苯基乙烷-1-磺酰氯替代2-苯基乙酰氯。LC/MS(C47H51N5O6S)814[M+H]+；RT1.21(方法B)实施例22:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{6-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(吡啶-3-磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐该过程如实施例8所示，在步骤A中采用吡啶-3-磺酰氯替代2-苯基乙酰氯。LC/MS(C44H46N6O6S)787[M+H]+；RT1.09(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C44H46N6O6S[M+H]+计算值：787.3272[M+H]+实测值：787.3243实施例23:3-[2-(2-苄基丙酰基)-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-N-(4-羟基苯基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺步骤A:N-[4-(苄基氧基)苯基]-3-[2-(2-苄基丙酰基)-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺向获自制备7ab的产物(52mg，0.07mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(37μL,0.21mmol)和HBTU(27mg，0.07mmol)，随后加入2-甲基-3-苯基丙酸(17mg，0.10mmol)。将反应物于室温下搅拌约16h，然后在乙酸乙酯和水之间分配，经硫酸镁干燥，真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(硅胶；异己烷-乙酸乙酯梯度洗脱)，获得目标产物。LC/MS(C52H52N4O4)797[M+H]+；RT2.91(方法A)步骤B:3-[2-(2-苄基丙酰基)-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-N-(4-羟基苯基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺将获自步骤A的产物溶于乙醇(10ml)，向其中加入10％Pd/C(催化量)，将混合物在氢气环境下搅拌约16h。将反应物通过硅藻土过滤，用甲醇洗脱，真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(硅胶；异己烷-乙酸乙酯梯度洗脱)，获得目标产物。LC/MS(C45H46N4O4)707[M+H]+；RT2.64(方法A)高分辨质谱(ESI+):经验式C45H46N4O4[M+H]+计算值：707.3592[M+H]+实测值：707.3600实施例24:3-(2-{2-[(4-氯代苯基)甲基]丙酰基}-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-N-(4-羟基苯基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺向获自实施例10的产物(20mg，0.03mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入TEA(13ul,0.09mmol)、HATU(12mg，0.03mmol)和3-(4-氯代苯基)-2-甲基丙酸(6mg，0.03mmol)，于室温下搅拌约16h。将反应物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗品物通过柱色谱纯化，采用二氯甲烷－10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。LC/MS(C45H45N4O4Cl)741[M+H]+；RT2.71(方法A)高分辨质谱(ESI+):经验式C45H45N4O4Cl[M+H]+计算值：741.3202[M+H]+实测值：741.3246实施例25:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-{2-[(4-甲基苯基)甲基]丙酰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺该过程如实施例23所示，在步骤A中采用2-甲基-3-(4-甲基苯基)丙酸代替2-甲基-3-苯基丙酸。LC/MS(C46H48N4O4)721[M+H]+；RT2.70(方法A)高分辨质谱(ESI+):经验式C46H48N4O4[M+H]+计算值：721.3748[M+H]+实测值：721.3740实施例26:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺该过程如实施例23所示，在步骤A中采用2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酸代替2-甲基-3-苯基丙酸。LC/MS(C44H41N4O5F3)763[M+H]+；RT2.70(方法A)高分辨质谱(ESI+):经验式C44H41N4O5F3[M+H]+计算值：763.3102[M+H]+实测值：763.3102实施例27:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺；三氟乙酸盐步骤A:6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔-丁基酯将获自制备6ab的产物(95mg，0.12mmol)溶于乙醇(5ml)，向其中加入10％Pd/C(催化量)，将混合物在氢气环境下搅拌约6h。将反应物通过硅藻土过滤，用甲醇洗脱，真空浓缩，获得目标产物。LC/MS(C41H46N4O5)675[M+H]+；RT1.43(方法B)步骤B:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺；三氟乙酸盐将获自步骤A的产物溶于二氯甲烷(2ml)，加入三氟乙酸(0.1ml)。于室温下搅拌约16h后，将反应物真空浓缩，与甲苯共沸(×3)，获得目标产物，为三氟乙酸盐。LC/MS(C36H38N4O3)575[M+H]+；RT1.00(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C36H38N4O3[M+H]+计算值：575.3017[M+H]+实测值：575.2998实施例28:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(吡啶-2-基甲基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺该过程如实施例29步骤B所示，采用实施例10代替获自步骤A的化合物，采用吡啶-2-甲醛代替环己基乙醛。LC/MS(C41H41N5O3)652[M+H]+；RT1.06(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C41H41N5O3[M+H]+计算值：652.3282[M+H]+实测值：652.3269实施例29:3-[2-(2-环己基乙基)-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-N-(4-羟基苯基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺步骤A:N-[4-(苄基氧基)苯基]-N-甲基-3-{6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺向制备7ab步骤A的化合物(150mg，0.20mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三氟乙酸(0.5ml)，将反应物搅拌约16h。将混合物用二氯甲烷稀释，用1N氢氧化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)并减压浓缩。经CombiFlash纯化(4g二氧化硅，二氯甲烷－10％甲醇/二氯甲烷)，获得为胶状物的目标产物。LC/MS(C42H42N4O3)651[M+H]+；RT1.2(方法B)步骤B:N-[4-(苄基氧基)苯基]-3-[2-(2-环己基乙基)-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺向搅拌的获自步骤A的产物(57.5mg，0.088mmol)的THF(2ml)溶液中加入环己基乙醛(13.4mg，0.11mmol)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(22.5mg，0.106mmol)，将反应物搅拌约16h。将混合物减压浓缩，采用CombiFlash纯化(4g二氧化硅，二氯甲烷－3％甲醇/二氯甲烷)，获得为胶状物的目标产物。LC/MS(C50H56N4O3)761[M+H]+；RT1.37(方法B)步骤C:3-[2-(2-环己基乙基)-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-N-(4-羟基苯基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺向冷却至0℃的获自步骤B的产物(13mg，0.019mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入三氯化硼(2M的二氯甲烷溶液；0.1mL,0.2mmol)。5h后将反应物通过加入甲醇骤冷，真空浓缩。通过制备性HPLC纯化，获得目标产物。LC/MS(C43H50N4O3)671[M+H]+；RT1.16(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C43H50N4O3[M+H]+计算值：671.3956[M+H]+实测值：671.3955实施例30：N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺该过程如实施例29步骤B所示，采用实施例10代替获自步骤A的化合物，采用3-苯基丙醛代替环己基乙醛。LC/MS(C44H46N4O3)679[M+H]+；RT1.16(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C44H46N4O3[M+H]+计算值：679.3643[M+H]+实测值：679.3612实施例31:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-{2-[2-(吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-4-基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺步骤A:N-[4-(苄基氧基)苯基]-N-甲基-3-{6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-{2-[2-(吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-4-基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺向获自制备7ab的产物(50mg，0.07mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入三乙胺(29.2μL,0.21mmol)和HATU(27mg，0.07mmol)，随后加入2-[2-(吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-4-基]乙酸(14.46mg，0.07mmol)，将混合物于室温下搅拌约16h。将反应物用二氯甲烷稀释，用水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷－5％的甲醇二氯甲烷梯度洗脱)，获得目标产物。LC/MS(C51H47N7O4S)854[M+H]+；RT2.77(方法A)步骤B:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-{2-[2-(吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-4-基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺将获自步骤A的产物(1eq,46mg)的二氯甲烷(5ml)溶液冷却至0℃，向其中加入三氯化硼(1M的二氯甲烷溶液,100μL)。将反应物温热至室温约16h，然后用甲醇骤冷，在二氯甲烷和水之间分配。有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷－10％的甲醇二氯甲烷梯度洗脱)，获得目标产物。LC/MS(C44H41N7O4S)764[M+H]+；RT2.44(方法A)高分辨质谱(ESI+):经验式C44H41N7O4S[M+H]+计算值：764.3014[M+H]+实测值：764.2994实施例32:3-[2-(3-环己基丙酰基)-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-N-(4-羟基苯基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺步骤A:N-[4-(苄基氧基)苯基]-3-[2-(3-环己基丙酰基)-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺向获自制备7ab的化合物(52mg，0.066mmol)的THF(3ml)溶液中加入DIPEA(37μL,0.21mmol)和HBTU(27mg，0.07mmol)，随后加入3-环己基丙酸(18μL,0.10mmol)，将混合物于室温下搅拌约16h。将反应物在水和乙酸乙酯之间分配，分离，将有机相干燥(硫酸镁)，真空浓缩。通过快速硅胶柱色谱纯化，采用异己烷-乙酸乙酯梯度洗脱，获得为胶状物的产物。LC/MS(C51H56N4O4)789[M+H]+；RT3.00(方法A)步骤B:3-[2-(3-环己基丙酰基)-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-N-(4-羟基苯基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺向获自步骤A的产物(50mg，0.06mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入Pd/C(催化)，将混合物在氢气环境下振摇约16h。将混合物通过硅藻土过滤，用甲醇洗脱，然后真空浓缩。粗品物通过硅胶快速柱色谱纯化，采用二氯甲烷－5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，获得为固体的目标产物。LC/MS(C44H50N4O4)699[M+H]+；RT2.76(方法A)高分辨质谱(ESI+):经验式C44H50N4O4[M+H]+计算值：699.3905[M+H]+实测值：699.3926实施例33:3-{2-苄基-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-N-(4-羟基苯基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺该过程如实施例29步骤B所示，采用获自实施例10的化合物代替获自步骤A的化合物，采用苯甲醛代替环己基乙醛。LC/MS(C42H42N4O3)651[M+H]+；RT1.11(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C42H42N4O3[M+H]+计算值：651.3330[M+H]+实测值：651.3300实施例34:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-丙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺该过程如实施例8步骤A所示，在步骤A中采用获自制备6ab的产物代替获自制备7aa的产物，在步骤A中采用丙酰氯代替2-苯基乙酰氯。LC/MS(C39H42N4O4)631[M+H]+；RT1.24(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C39H42N4O4[M+H]+计算值：631.3279[M+H]+实测值：631.3252实施例35:3-{2-苯甲酰基-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-N-(4-羟基苯基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺该过程如实施例8步骤A所示，在步骤A中采用获自制备6ab的产物代替获自制备7aa的产物，在步骤A中采用苯甲酰氯代替2-苯基乙酰氯。LC/MS(C43H42N4O4)679[M+H]+；RT1.31(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C43H42N4O4[M+H]+计算值：679.3279[M+H]+实测值：679.3331实施例36:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(2-苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺该过程如实施例8步骤A所示，在步骤A中采用获自制备6ab的产物代替获自制备7aa的产物。LC/MS(C44H44N4O4)693[M+H]+；RT1.32(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C44H44N4O4[M+H]+计算值：693.3435[M+H]+实测值：693.3447实施例37:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(3-苯基丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺该过程如实施例8步骤A所示，在步骤A中采用获自制备6ab的产物代替获自制备7aa的产物，在步骤A中采用3-苯基丙酰氯代替2-苯基乙酰氯。LC/MS(C45H46N4O4)707[M+H]+；RT1.36(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C45H46N4O4[M+H]+计算值：707.3592[M+H]+实测值：707.3557实施例38:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{6-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-苯基甲磺酰基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺该过程如实施例8步骤A所示，在步骤A中采用苯基甲磺酰氯代替2-苯基乙酰氯。LC/MS(C46H49N5O6S)800[M+H]+；RT1.15(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C46H49N5O6S[M+H]+计算值：800.3476[M+H]+实测值：800.3487实施例39:3-[2-(苯磺酰基)-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N-(4-羟基苯基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺该过程如实施例8步骤A所示，采用获自制备6ab的产物代替获自制备7aa的产物，在步骤A中采用苯磺酰氯代替2-苯基乙酰氯。LC/MS(C42H42N4O5S)715[M+H]+；RT1.37(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C42H42N4O5S[M+H]+计算值：715.2949[M+H]+实测值：715.2937实施例40:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-苯基甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺该过程如实施例8步骤A所示，采用获自制备6ab的产物代替获自制备7aa的产物，在步骤A中采用苯基甲磺酰氯代替2-苯基乙酰氯。LC/MS(C43H44N4O5S)729[M+H]+；RT1.37(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C43H44N4O5S[M+H]+计算值：729.3105[M+H]+实测值：729.3135实施例41:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(萘-2-磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺该过程如实施例8步骤A所示，采用获自制备6ab的产物代替获自制备7aa的产物，在步骤A中采用萘-2-磺酰氯代替2-苯基乙酰氯。LC/MS(C46H44N4O5S)765[M+H]+；RT1.44(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C46H44N4O5S[M+H]+计算值：765.3105[M+H]+实测值：765.3140实施例42:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{6-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-[2-(吡啶-3-基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺步骤A:N-[4-(苄基氧基)苯基]-N-甲基-3-{6-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-[2-(吡啶-3-基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺向获自制备7aa的产物(40mg，0.05mmol)的DMF(2ml)溶液中加入三乙胺(28μL,0.2mmol)和HBTU(19mg，0.05mmol)，随后加入2-(吡啶-3-基)乙酸盐酸盐(9.4mg，0.05mmol)，将混合物于室温下搅拌1h。将反应物真空浓缩，直接用于下一步骤。LC/MS(C53H54N6O5)未离子化；RT1.20(方法B)步骤B:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{6-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-[2-(吡啶-3-基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺将获自步骤A的产物(25mg，0.03mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，冷却至0℃。向其中加入三氯化硼(1M；0.15mL,0.15mmol)，将混合物于室温下搅拌2h。将反应物倒入冰/水中，用二氯甲烷萃取.有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(4g硅胶；二氯甲烷－5％甲醇/二氯甲烷)，获得目标产物。LC/MS(C46H48N6O5)765[M+H]+；RT0.95(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C46H48N6O5[M+2H]2+计算值：383.1916[M+2H]2+实测值：383.1952实施例43:5-{1-[(4-羟基苯基)(苯基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸叔-丁基酯该过程如实施例44步骤A和B所示。LC/MS(C45H46N4O5)723[M+H]+；RT1.47(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C45H46N4O5[M+H]+计算值：723.3541[M+H]+实测值：723.3546实施例44:N-(4-羟基苯基)-3-{6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-N-苯基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺步骤A:5-(1-{[4-(苄基氧基)苯基](苯基)氨基甲酰基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基)-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸叔-丁基酯将THF(20ml)和水(8ml)的混合物通过多次排空/充氮循环脱气，充入氮气。将4mL的该混合物通过注射器加至获自制备4f的硼酸酯(117mg，0.28mmol)、获自制备1f的溴化物(169mg，0.36mmol)和碳酸铯(182mg，0.56mmol)的混合物中。向混合物中再次充入氮气3mins。加入二(二-叔-丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(10mg，5mole％)，将反应物立即在微波照射下于95℃加热30mins。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(30ml)，用水(2×30ml)和饱和的NaCl(aq)(1×50ml)顺序洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品物经快速色谱纯化(Combiflash,12g硅胶，采用0－100％的乙酸乙酯己烷溶液梯度洗脱)，获得为油状物的产物。LC/MS(C52H52N4O5)813[M+H]+；RT1.66(方法B)步骤B:5-{1-[(4-羟基苯基)(苯基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸叔-丁基酯将获自步骤A的产物(94mg，0.12mmol)的乙醇(5ml)溶液在氢气环境下经10％Pd/C催化剂氢化约16h。将混合物通过硅藻土过滤，用乙醇洗脱，真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化(CombiFlashRf,4gSiO2硅胶柱)，采用0－100％的乙酸乙酯己烷溶液梯度洗脱，获得为固体的产物。LC/MS(C45H46N4O5)723[M+H]+；RT1.47(方法B)步骤C:N-(4-羟基苯基)-3-{6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-N-苯基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺在氮气环境下，向获自步骤B的产物(40mg，0.055mmol)的无水二氯甲烷(4ml)溶液中加入三氟乙酸(180uL,2.33mmol)，将反应物搅拌约16h。将混合物用二氯甲烷稀释(25ml)，用1MNaOH(aq)溶液(20ml)和饱和的NaCl(aq)溶液(20ml)顺序洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。粗品物经硅胶快速色谱纯化(CombiFlashRf,4g,SilaSep柱)，采用0－15％的甲醇二氯甲烷洗脱，获得玻璃状固体。用乙醚研磨并蒸发，获得固体目标产物。LC/MS(C40H38N4O3)623[M+H]+；RT1.08(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C40H38N4O3[M+H]+计算值：623.3017[M+H]+实测值：623.3028实施例45:5-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸苯基酯该过程如实施例8步骤A所示，采用获自制备7ab的产物代替获自制备7aa的产物，采用氯代甲酸苯基酯代替2-苯基乙酰氯。LC/MS(C42H40N4O5)681[M+H]+；RT1.36(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C42H40N4O5[M+H]+计算值：681.3071[M+H]+实测值：681.3057实施例46:6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸苯基酯该过程如实施例8步骤A所示，采用获自制备6ab的产物代替获自制备7aa的产物，采用氯代甲酸苯基酯代替2-苯基乙酰氯。LC/MS(C43H42N4O5)695[M+H]+；RT1.41(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C43H42N4O5[M+H]+计算值：695.3228[M+H]+实测值：695.3193实施例47:6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔-丁基酯步骤A:6-(1-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲酰基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基)-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔-丁基酯该步骤如制备6ab步骤A所示。LC/MS(C48H52N4O5)765[M+H]+；RT1.62(方法B)步骤B:6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔-丁基酯向获自步骤A的产物(50mg，0.07mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入Pd/C(催化)，将混合物在氢气环境下振摇约16h。将混合物通过硅藻土过滤，用甲醇洗脱，然后真空浓缩。粗品物通过硅胶快速柱色谱纯化，采用二氯甲烷－5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，获得为固体的目标产物。LC/MS(C41H46N4O5)675[M+H]+；RT1.42(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C41H46N4O5[M+H]+计算值：675.3541[M+H]+实测值：675.3571实施例48:N-叔-丁基-6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰胺该过程如实施例8步骤A所示，采用获自制备6ab的产物代替获自制备7aa的产物，采用2-异氰氧基-2-甲基丙烷代替2-苯基乙酰氯。LC/MS(C41H47N5O4)674[M+H]+；RT1.33(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C41H47N5O4[M+H]+计算值：674.3701[M+H]+实测值：674.3706实施例49:3-{2-[2-(4-氯代苯氧基)乙酰基]-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-N-(4-羟基苯基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺步骤A:N-[4-(苄基氧基)苯基]-3-{2-[2-(4-氯代苯氧基)乙酰基]-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-N-甲基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺该过程如实施例8步骤A所示，采用获自制备7ab的产物代替获自制备7aa的产物，采用2-(4-氯代苯氧基)乙酰氯代替2-苯基乙酰氯。LC/MS(C50H47N4O5Cl)819[M+H]+；RT1.56(方法B)步骤B:3-{2-[2-(4-氯代苯氧基)乙酰基]-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-N-(4-羟基苯基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺该过程如实施例42步骤B所示，采用获自实施例49步骤A的产物代替获自实施例42步骤A的产物。LC/MS(C43H41N4O5Cl)729[M+H]+；RT1.37(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C43H41N4O5Cl[M+H]+计算值：729.2838[M+H]+实测值：729.2809实施例50:3-{2-[2-(3-氯代苯氧基)乙酰基]-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-N-(4-羟基苯基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺该过程如实施例49所示，在步骤A中采用2-(3-氯代苯氧基)乙酰氯代替2-(4-氯代苯氧基)乙酰氯。LC/MS(C43H41N4O5Cl)729[M+H]+；RT1.37(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C43H41N4O5Cl[M+H]+计算值：729.2838[M+H]+实测值：729.2871实施例51:N-(4-羟基苯基)-3-{2-[2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-N-甲基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺高分辨质谱(ESI+):经验式C44H44N4O5[M+H]+计算值：709.3392[M+H]+实测值：709.3382实施例52:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(2-苯氧基乙酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺该过程如实施例8步骤A所示，在步骤A中采用获自制备7ab的产物代替获自制备7aa的产物，在步骤A中采用2-苯氧基乙酰氯代替2-苯基乙酰氯。LC/MS(C43H42N4O5)695[M+H]+；RT1.31(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C43H42N4O5[M+H]+计算值：695.3228[M+H]+实测值：695.3252实施例53:3-{2-[2-(4-氰基苯基)乙酰基]-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-N-(4-羟基苯基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺该过程如实施例24所示，采用获自实施例27的产物代替获自实施例10的产物，采用2-(4-氰基苯基)乙酸代替3-(4-氯代苯基)-2-甲基丙酸。LC/MS(C45H43N5O4)718[M+H]+；RT1.29实施例54:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-[2-(4-甲基苯基)乙酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺LC/MS(C45H46N4O4)707[M+H]+；RT2.65(方法A)高分辨质谱(ESI+):经验式C45H46N4O4[M+H]+计算值：707.3592[M+H]+实测值：707.3556实施例55:5-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-N-甲基-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酰胺步骤A:5-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸叔-丁基酯向制备7ab步骤A的化合物(400mg，0.53mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入10％Pd/C(催化)，将混合物在氢气环境下搅拌约16h。将混合物通过硅藻土过滤，减压浓缩，通过快速硅胶柱色谱纯化，获得为玻璃状固体的产物。LC/MS(C40H44N4O5)661[M+H]+；RT1.41(方法B)步骤B:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺；三氟乙酸盐向获自步骤A的产物(300mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三氟乙酸(过量)，将混合物于室温下搅拌约16h。将反应物真空浓缩，用乙醚研磨，获得为固体的目标产物。LC/MS(C35H36N4O3)561[M+H]+；RT1.01(方法B)步骤C:5-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-碳酰氯向冷却至0℃的获自步骤B的产物(100mg，0.15mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入DIPEA(61uL,0.37mmol)，随后分次加入三光气(44mg，0.15mmol)。将反应物温热至室温，搅拌1h，然后在二氯甲烷和1MHCl水溶液之间分配。有机相经硫酸镁干燥并真空浓缩，获得产物，为5-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸三氯代甲基酯和5-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-碳酰氯的混合物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LC/MS(C37H35Cl3N4O5)721[M+H]+；RT1.44,(C36H35ClN4O4)623[M+H]+；RT1.32(方法B)步骤D:5-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-N-甲基-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酰胺向获自步骤C的产物(50mg，0.07mmol)的乙腈(2ml)溶液中加入甲基胺(2M的THF溶液；346uL,0.69mmol)和DIPEA(61uL,0.31mmol)，将混合物搅拌约16h。真空除去溶剂，残留物在乙酸乙酯和水之间分配，有机相经硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂。将残留物溶于1,4-二氧六环(2ml)，滴加1MNaOH水溶液(5ml)。1h后，将混合物用水稀释，采用1MHCl水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。有机萃取物经硫酸镁干燥并减压浓缩。采用CombiFlash纯化(4g二氧化硅，二氯甲烷－5％MeOH/二氯甲烷)，获得固体目标产物。LC/MS(C37H39N5O4)618[M+H]+；RT2.27(方法A)高分辨质谱(ESI+):经验式C37H39N5O4[M+H]+计算值：618.3075[M+H]+实测值：618.3069实施例56:3-[2-(乙磺酰基)-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N-(4-羟基苯基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺该过程如实施例8步骤A和步骤B所示，在步骤A中采用获自制备6ab的产物代替获自制备7aa的产物，在步骤A中采用乙磺酰氯代替2-苯基乙酰氯。LC/MS(C38H42N4O5S)667[M+H]+；RT1.27(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C38H42N4O5S[M+H]+计算值：667.2949[M+H]+实测值：667.2935实施例57:3-{2-乙基-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-N-(4-羟基苯基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺LC/MS(C38H42N4O3)603[M+H]+；RT1.05(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C38H42N4O3[M+H]+计算值：603.3330[M+H]+实测值：603.3270实施例58:6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-氨基苯基酯步骤A:6-(1-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲酰基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基)-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-硝基苯基酯向获自制备7ab的产物(43mg，0.07mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入氯代甲酸4-硝基苯基酯(18mg，0.09mmol)，于室温下搅拌约16h。将反应物用二氯甲烷稀释，用1NHCl、NaHCO3和盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，假设为定量转化继续使用。LC/MS(C50H47N5O7)830[M+H]+；RT1.58(方法B)步骤B:6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-氨基苯基酯向步骤A的化合物(54mg，0.07mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入10％Pd/C(催化)，将混合物在氢气环境下搅拌约16h。将反应混合物通过硅藻土过滤和减压浓缩。LC/MS(C43H43N5O5)708[M-H]-；RT1.26(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C43H43N5O5[M+H]+计算值：710.3337[M+H]+实测值：710.3302实施例59:6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-乙酰氨基苯基酯将6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-氨基苯基酯[实施例58](23mg，0.03mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，随后加入DIPEA(0.17mL,1mmol)，冷却至0℃。加入乙酰氯(3μL,0.04mmol)，将反应混合物于室温下搅拌约16h。加入氨的甲醇溶液(7N；1ml)，将获得的混合物用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。产物通过FlashChrom纯化(24g二氧化硅，二氯甲烷－5％甲醇/二氯甲烷)。LC/MS(C45H45N5O6)752[M+H]+；RT1.25(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C45H45N5O6[M+H]+计算值：752.3443[M+H]+实测值：752.3461实施例60:5-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-N-苯基-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酰胺该过程如实施例8步骤A和步骤B所示，在步骤A中采用获自制备7ab的产物代替获自制备7aa的产物，在步骤A中采用异氰酸苯基酯代替2-苯基乙酰氯。LC/MS(C42H41N5O4)680[M+H]+；RT1.29(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C42H41N5O4[M+H]+计算值：680.3231[M+H]+实测值：680.3225实施例61:N-苄基-5-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酰胺该过程如实施例8步骤A和步骤B所示，在步骤A中采用获自制备7ab的产物代替获自制备7aa的产物，在步骤A中采用异氰酸苄基酯代替2-苯基乙酰氯。LC/MS(C43H43N5O4)694[M+H]+；RT1.28(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C43H43N5O4[M+H]+计算值：694.3388[M+H]+实测值：694.3392实施例62:5-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸苄基酯将获自实施例10的产物(53mg，0.08mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液冷却至0℃，向其中加入N,N-二异丙基乙基胺(0.18mmol)和氯代甲酸苄基酯(14.7mg，0.09mmol)。将反应物于室温下搅拌15min，然后用二氯甲烷稀释，用1M氢氧化钠水溶液和盐水顺序洗涤。有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(CombiFlashRf,4gRediSepTM硅胶短柱；二氯甲烷－5％的甲醇二氯甲烷梯度洗脱)，获得目标产物。LC/MS(C43H42N4O5)695[M+H]+；RT1.40(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C43H42N4O5[M+H]+计算值：695.3228[M+H]+实测值：695.3241实施例63:5-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸苯基酯该过程如实施例8所示，在步骤A中采用获自制备7bb的产物代替获自制备7aa的产物，在步骤A中采用氯代甲酸苯基酯代替2-苯基乙酰氯。LC/MS(C40H38N4O5)655[M+H]+；RT1.33(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C40H38N4O5[M+H]+计算值：655.2915[M+H]+实测值：655.2897实施例64:5-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基酯步骤A:1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基碳酸4-硝基苯基酯向1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲醇(148mg，1mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(261μL,1.5mmol)的DCM(10ml)溶液中加入氯代甲酸4-硝基苯基酯(202mg，1mmol)，将混合物于室温下搅拌。真空浓缩后，通过快速柱色谱纯化(硅胶；乙酸乙酯)，获得目标产物。LC/MS(C15H11N3O5)314[M+H]+；RT1.19(方法B)步骤B:5-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基酯向获自实施例10的产物(10mg，0.02mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(11μL,0.06mmol)，随后加入获自步骤A的产物(6mg，0.02mmol)，将混合物于室温下搅拌约16h。然后，再次加入N,N-二异丙基乙基胺(11μL,0.06mmol)和获自步骤A的产物(6mg，0.02mmol)以促进全部转化。通过快速柱色谱纯化(硅胶；异己烷－乙酸乙酯梯度洗脱)，随后蒸发并用乙醚研磨，获得目标产物。LC/MS(C44H42N6O5)735[M+H]+；RT2.48(方法A)实施例65:5-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酰胺该过程如实施例8所示，采用获自制备7ab的产物代替获自制备7aa的产物，在步骤A中采用1-(4-异氰氧基苯基)-4-甲基哌嗪代替2-苯基乙酰氯。LC/MS(C47H51N7O4)776[M-H]-；RT2.18(方法A)高分辨质谱(ESI+):经验式C47H51N7O4[M+2H]2+计算值：389.7074[M+2H]2+实测值：389.7107实施例66:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(3-苯基吡咯烷-1-羰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺步骤A:3-苯基吡咯烷-1-碳酰氯将3-苯基吡咯烷盐酸盐(50mg，0.27mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.14mL,0.81mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液冷却至0℃。向其中加入三光气(81mg，0.27mmol)，将混合物于室温下搅拌。反应物随后用水稀释，将产物萃取到二氯甲烷中，经硫酸镁干燥，通过快速柱色谱纯化(硅胶；异己烷-10％的乙酸乙酯异己烷梯度洗脱)，获得目标产物。LC/MS(C11H12NOCl)210[M+H]+；RT2.56(方法A)步骤B:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(3-苯基吡咯烷-1-羰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺该过程如实施例8所示，采用获自制备7ab的产物代替获自制备7aa的产物，采用实施例66步骤A中获得的酰氯代替2-苯基乙酰氯。LC/MS(C46H47N5O4)734[M+H]+；RT2.68(方法A)高分辨质谱(ESI+):经验式C46H47N5O4[M+H]+计算值：734.3701[M+H]+实测值：734.3673实施例67:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(3-苯基吡咯烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺该过程如实施例11步骤A所示，采用获自实施例27的产物代替获自制备7aa的产物，采用实施例66步骤A中获得的酰氯代替丙酰氯。LC/MS(C47H49N5O4)748[M+H]+；RT2.71(方法A)高分辨质谱(ESI+):经验式C47H49N5O4[M+H]+计算值：748.3857[M+H]+实测值：748.3815实施例68:6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸苯基酯该过程如实施例8所示，采用获自制备6bb的产物代替获自制备7aa的产物，在步骤A中采用氯代甲酸苯基酯代替2-苯基乙酰氯。LC/MS(C41H40N4O5)669[M+H]+；RT1.35(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C41H40N4O5[M+H]+计算值：669.3071[M+H]+实测值：669.3045实施例69:6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸苯基酯盐酸盐步骤A:N-[4-(苄基氧基)苯基]-N-甲基-3-{7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺二盐酸盐将获自制备6aa步骤A的产物(549mg，0.65mmol)溶于甲醇(5ml)，然后加入HCl的二氧六环溶液(4M；10ml)，将混合物搅拌约16h。加入乙醚，获得固体沉淀，通过过滤收集，用醚洗涤，获得目标产物。LC/MS(C47H51N5O4)750[M+H]+；RT1.09(方法B)步骤B:6-(1-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲酰基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基)-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸苯基酯获自步骤A的产物(100mg，0.12mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，向其中加入DIPEA(174uL,1mmol)，将溶液冷却至0℃。加入氯代甲酸苯基酯(18uL,0.14mmol)，将混合物搅拌30分钟，然后用二氯甲烷稀释，用1MNaOH和盐水顺序洗涤，然后经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，将残留物溶于二氯甲烷，采用CombiFlash纯化(12g硅胶；二氯甲烷－5％甲醇/二氯甲烷)，获得固体产物。LC/MS(C54H55N5O6)870[M+H]+；RT1.45(方法B)步骤C:6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸苯基酯盐酸盐向获自步骤B的产物(96.6mg，0.11mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入催化量的10％Pd/C，将混合物在氢气环境下振摇约16h。将混合物通过硅藻土过滤并蒸发，将残留物溶于最小量的异丙醇。向获得的溶液中加入醚制HCl(1M,0.5ml)，随后加入乙醚，真空过滤收集固体产物。LC/MS(C47H49N5O6)780[M+H]+；RT1.21(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C47H49N5O6[M+H]+计算值：780.3756[M+H]+实测值：780.3791实施例70:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(2-苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺该过程如实施例8所示，在步骤A中采用获自制备6aa的产物代替获自制备7aa的产物。LC/MS(C48H51N5O5)778[M+H]+；RT1.14(方法B)实施例71:6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-N-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰胺该过程如实施例8步骤A所示，在步骤A中采用获自制备6aa的产物代替获自制备7aa的产物，采用异氰酸苯基酯代替2-苯基乙酰氯。LC/MS(C43H43N5O4)694[M+H]+；RT1.31(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C43H43N5O4[M+H]+计算值：694.3388[M+H]+实测值：694.3356实施例72:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(2-苯基乙基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺LC/MS(C43H44N4O3)665[M+H]+；RT1.10(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C43H44N4O3[M+H]+计算值：665.3486[M+H]+实测值：665.3477实施例73:N-苄基-6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰胺该过程如实施例8所示，在步骤A中采用获自制备6aa的产物代替获自制备7aa的产物，采用异氰酸苄基酯代替2-苯基乙酰氯。LC/MS(C44H45N5O4)708[M+H]+；RT1.3(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C44H45N5O4[M+H]+计算值：708.3544[M+H]+实测值：708.3556实施例74:6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-N-甲基-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-N-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰胺步骤A:6-(1-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲酰基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基)-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-碳酰氯将获自制备6ab的产物(50mg，0.08mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液冷却至0℃，向其中加入N,N-二异丙基乙基胺(0.3mmol)，随后加入三光气(22.3mg，0.08mmol)，将混合物于室温下搅拌1h。将反应物在二氯甲烷和1MHCl水溶液之间分配，有机萃取物经硫酸镁干燥。真空浓缩后，产物可以直接用于下一步骤，假设为定量转化。LC/MS(C44H43N4O4Cl)727[M+H]+；RT1.54(方法B)步骤B:6-(1-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲酰基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基)-N-甲基-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-N-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰胺向获自步骤A的产物(62mg，0.08mmol)的乙腈(5ml)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(0.40mmol)和N-甲基苯胺(80.4mg，0.75mmol)，将混合物于室温下搅拌约16h。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠水溶液和盐水顺序洗涤。有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(4g二氧化硅，二氯甲烷－5％的甲醇二氯甲烷)，获得目标产物。LC/MS(C51H51N5O4)798[M+H]+；RT1.56(方法B)步骤C:6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-N-甲基-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-N-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰胺向获自步骤B的产物(60mg，0.08mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入10％Pd/C(催化量)，将混合物在氢气环境下振摇约16h。将混合物通过硅藻土过滤，随后用甲醇洗涤，真空除去溶剂。通过快速柱色谱纯化(4g硅胶；二氯甲烷－5％的甲醇二氯甲烷)，获得固体目标产物。LC/MS(C44H45N5O4)708[M+H]+；RT1.35(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C44H45N5O4[M+H]+计算值：708.3544[M+H]+实测值：708.3543实施例75:N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-5-{7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(2-苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺该过程如实施例8所示，在步骤A中采用获自制备6bb的产物代替获自制备7aa的产物。LC/MS(C42H42N4O4)667[M+H]+；RT1.27(方法B)实施例76:N-叔-丁基-5-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酰胺该过程如实施例8所示，采用获自制备7ab的产物代替获自制备7aa的产物，采用异氰酸叔-丁基酯代替2-苯基乙酰氯。LC/MS(C40H45N5O4)660[M+H]+；RT1.29(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C40H45N5O4[M+H]+计算值：660.3544[M+H]+实测值：660.3529实施例77:6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-N-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰胺该过程如实施例8所示，采用获自制备6aa的产物代替获自制备7aa的产物，采用异氰酸苯基酯代替2-苯基乙酰氯。LC/MS(C47H50N6O5)779[M+H]+；RT1.12实施例78:N-苄基-6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰胺该过程如实施例8所示，采用获自制备6aa的产物代替获自制备7aa的产物，采用异氰酸苄基酯代替2-苯基乙酰氯。LC/MS(C48H52N6O5)793[M+H]+；RT1.12高分辨质谱(ESI+):经验式C48H52N6O5[M+H]+计算值：793.4072[M+H]+实测值：793.4067实施例79:6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-N-甲基-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰胺该过程如实施例74所示，在步骤B中采用N-苄基甲基胺代替N-甲基苯胺。LC/MS(C38H41N5O4)632[M+H]+；RT1.16(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C38H41N5O4[M+H]+计算值：632.3231[M+H]+实测值：632.3232实施例80:N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-5-{6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(2-苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺步骤A:N-[4-(苄基氧基)苯基]-N,1,2-三甲基-5-{6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(2-苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺向冷却至0℃的获自制备7bb的化合物(50mg，0.08mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入DIPEA(28uL,0.16mmol)和苯基乙酰氯(13uL,0.10mmol)。搅拌10min后，将反应物用二氯甲烷稀释，用1MNaOH水溶液和盐水顺序洗涤，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。粗品物采用CombiFlash纯化(4g二氧化硅，二氯甲烷－3％甲醇/二氯甲烷)，获得产物。LC/MS(C48H46N4O4)743[M+H]+；RT1.47(方法B)步骤B:N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-5-{6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(2-苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺向获自步骤A的产物(59mg，0.08mmol)的乙醇溶液中加入10％Pd/C(催化)，将混合物于室温下、氢气环境中振摇约16h。通过硅藻土过滤，真空蒸发溶剂，采用CombiFlash纯化(4g二氧化硅，二氯甲烷－5％甲醇/二氯甲烷)，获得目标产物。LC/MS(C41H40N4O4)653[M+H]+；RT1.25(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C41H40N4O4[M+H]+计算值：653.3122[M+H]+实测值：653.3137实施例81:N-叔-丁基-5-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-N-甲基-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酰胺该过程如实施例74所示，在步骤A中采用获自制备7ab的产物代替获自制备6ab的产物，在步骤B中采用N-叔-丁基甲基胺代替N-甲基苯胺。LC/MS(C41H47N5O4)674[M+H]+；RT1.38(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C41H47N5O4[M+H]+计算值：674.3701[M+H]+实测值：674.3720实施例82:5-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-N-甲基-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-N-苯基-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酰胺该过程如实施例74所示，采用获自制备7ab的产物代替获自制备6ab的产物。LC/MS(C43H43N5O4)694[M+H]+；RT1.33(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C43H43N5O4[M+H]+计算值：694.3388[M+H]+实测值：694.3395实施例83:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(3-苯基氮杂环丁烷-1-羰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺该过程如实施例74所示，采用获自制备7ab的产物代替获自制备7aa的产物，采用3-苯基氮杂环丁烷盐酸盐代替N-甲基苯胺。LC/MS(C45H45N5O4)720[M+H]+；RT2.62(方法A)高分辨质谱(ESI+):经验式C45H45N5O4[M+H]+计算值：720.3544[M+H]+实测值：720.3536实施例84:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(3-苯基氮杂环丁烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺该过程如实施例74所示，采用获自制备6ab的产物代替获自制备7aa的产物，采用3-苯基氮杂环丁烷盐酸盐代替N-甲基苯胺。LC/MS(C46H47N5O4)734[M+H]+；RT2.66(方法A)高分辨质谱(ESI+):经验式C46H47N5O4[M+H]+计算值：734.3701[M+H]+实测值：734.3668实施例85:N-苄基-5-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-N-甲基-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酰胺步骤A:N-苄基-5-(1-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲酰基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基)-N-甲基-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酰胺该过程如实施例74步骤A和步骤B所示，在步骤A中采用获自制备7ab的产物代替获自制备6ab的产物，在步骤B中采用N-苄基甲基胺代替N-甲基苯胺。LC/MS(C51H51N5O4)798[M+H]+；RT1.55(方法B)步骤B:N-苄基-5-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-N-甲基-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酰胺将获自步骤A的产物(46mg，0.06mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，冷却至0℃。向其中滴加三氯化硼(1M的二氯甲烷溶液；0.18mmol)。将反应物于室温下搅拌1h，然后通过加入甲醇(5ml)骤冷，真空浓缩。将粗品物在乙酸乙酯和水之间分配，有机萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(4g二氧化硅，二氯甲烷－5％的甲醇二氯甲烷)，获得目标产物。LC/MS(C44H45N5O4)708[M+H]+；RT1.36(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C44H45N5O4[M+H]+计算值：708.3544[M+H]+实测值：708.3542实施例86:3-{2-[2-(2-氯代苯氧基)乙酰基]-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-N-(4-羟基苯基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺步骤A:N-[4-(苄基氧基)苯基]-3-{2-[2-(2-氯代苯氧基)乙酰基]-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-N-甲基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺该过程如实施例11步骤A所示，采用获自制备7ab的产物代替获自制备7aa的产物，采用2-(2-氯代苯氧基)乙酰氯代替丙酰氯。LC/MS(C50H47N4O5Cl)819[M+H]+；RT1.53(方法B)步骤B:3-{2-[2-(2-氯代苯氧基)乙酰基]-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-N-(4-羟基苯基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺该过程如实施例85步骤B所示，采用实施例86步骤A的产物代替实施例85步骤A的产物。LC/MS(C43H41N4O5Cl)729[M+H]+；RT1.35(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C43H41N4O5Cl[M+H]+计算值：729.2838[M+H]+实测值：729.2820实施例87:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-[2-(苯基氨基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺该过程如实施例23所示，在步骤A中采用2-(苯基氨基)乙酸代替2-甲基-3-苯基丙酸。LC/MS(C43H43N5O4)694[M+H]+；RT2.58(方法A)高分辨质谱(ESI+):经验式C43H43N5O4[M+H]+计算值：694.3388[M+H]+实测值：694.3357实施例88:6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸苯基酯盐酸盐该步骤如69所示，采用获自制备6ab的产物代替获自制备6aa的产物。LC/MS(C45H47N5O6)754[M+H]+；RT1.17(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C45H47N5O6[M+H]+计算值：754.3599[M+H]+实测值：754.3598实施例89:N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-5-{7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(2-苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺该过程如实施例8所示，采用获自制备6aa的产物代替获自制备7aa的产物。LC/MS(C46H49N5O5)752[M+H]+；RT1.10(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C46H49N5O5[M+H]+计算值：752.3806[M+H]+实测值：752.3797实施例90:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-[(2S)-2-苯基丙酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺该过程如实施例23所示，采用获自制备6ab的产物代替获自制备7ab的产物，在步骤A中采用(2S)-2-苯基丙酸代替2-甲基-3-苯基丙酸。LC/MS(C45H46N4O4)707[M+H]+；RT2.65(方法A)高分辨质谱(ESI+):经验式C45H46N4O4[M+H]+计算值：707.3592[M+H]+实测值：707.3589实施例91:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-[(2R)-2-苯基丙酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺该过程如实施例23所示，采用获自制备6ab的产物代替获自制备7ab的产物，在步骤A中采用(2R)-2-苯基丙酸代替2-甲基-3-苯基丙酸。LC/MS(C45H46N4O4)707[M+H]+；RT2.66(方法A)高分辨质谱(ESI+):经验式C45H46N4O4[M+H]+计算值：707.3592[M+H]+实测值：707.3589实施例92:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-[(苯基氨基甲酰基)甲基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺该过程如实施例8所示，在步骤A中采用获自制备7ab的产物代替获自制备7aa的产物，在步骤A中采用2-氯代-N-苯基乙酰胺代替2-苯基乙酰氯。LC/MS(C43H43N5O4)694[M+H]+；RT1.18(方法B)实施例93:6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸苄基酯该过程如实施例62所示，采用获自实施例27的产物代替获自实施例10的产物。LC/MS(C44H44N4O5)709[M+H]+；RT1.41(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C44H44N4O5[M+H]+计算值：709.3384[M+H]+实测值：709.3387实施例94:6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸苄基酯步骤A:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺,三氟乙酸盐向获自制备6aa步骤A的产物(43mg，0.065mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三氟乙酸(0.4ml)，将混合物于室温下搅拌约16h。真空蒸发溶剂获得目标产物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LC/MS(C40H45N5O4)660[M+H]+；RT0.87(方法B)步骤B:6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸苄基酯将获自步骤A的产物(43mg，0.06mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，冷却至0℃。向其中加入三乙胺(42uL,0.3mmol)，随后加入氯代甲酸苄基酯(9uL)，将混合物搅拌15分钟。反应混合物用二氯甲烷稀释，用1MNaOH水溶液和盐水顺序洗涤。有机部分经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，将残留物溶于甲醇。向该甲醇溶液中加入1MNaOH水溶液，将混合物于50℃加热2小时。将反应混合物真空浓缩，在乙酸乙酯和盐水之间分配，有机部分经硫酸镁干燥。蒸发后，粗品产物通过硅胶(4g)快速柱色谱纯化，采用二氯甲烷－5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。LC/MS(C48H51N5O6)794[M+H]+；RT1.21(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C48H51N5O6[M+H]+计算值：794.3912[M+H]+实测值：794.3908实施例95:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(2-苯基丁酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺该过程如实施例23所示，采用获自制备6ab的产物代替获自制备7ab的产物，在步骤A中采用1-苯基环丙烷-1-甲酸代替2-甲基-3-苯基丙酸。LC/MS(C46H48N4O4)721[M+H]+；RT2.72(方法A)高分辨质谱(ESI+):经验式C46H48N4O4[M+H]+计算值：721.3748[M+H]+实测值：721.3740实施例96:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-[2-(4-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}苯基)乙酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺步骤A:2-(4-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}苯基)乙酸乙酯向沸腾的试管中加入2-(4-溴苯基)乙酸乙酯(317mg，1.3mmol)、2-(吗啉-4-基)乙-1-胺(257μL,1.96mmol)、磷酸三钾(386mg，1.82mmol)和(2-联苯基)二-叔-丁基膦(0.1mol％)，随后加入甲苯(6ml)。将反应物用氮气脱气，随后加入二(二苯亚甲基丙酮)钯(0)(0.05mol％)。然后将反应物于100℃、氮气环境下加热约6h。将反应物用二氯甲烷稀释，用水洗涤。有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并上样于硅胶柱上纯化，采用异己烷-乙酸乙酯梯度洗脱。LC/MS(C16H24N2O3)293[M+H]+；RT1.74(方法A)步骤B:2-(4-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}苯基)乙酸钠向获自步骤A的产物(61mg，0.21mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入2MNaOH(21μL,0.42mmol)。将反应物于室温下搅拌约16h。然后将反应物通过棉塞过滤，真空浓缩，然后用乙醚研磨，过滤并真空除去溶剂。LC/MS(C14H20N2O3)265[M+H]+；RT0.50(方法A)步骤C:N-[4-(苄基氧基)苯基]-N-甲基-3-{7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-[2-(4-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}苯基)乙酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺向获自制备6ab的产物(40mg，0.05mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(20μL,0.15mmol)和HBTU(20mg，0.5mmol)，随后加入获自步骤B的钠盐(23mg，0.8mmol)。将反应物于室温下搅拌约16h。反应物用二氯甲烷稀释，用水洗涤。有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷－5％的甲醇二氯甲烷)，随后用乙醚研磨，获得为乳粉状的目标产物。LC/MS(C57H62N6O5)911[M+H]+；RT2.51(方法A)步骤D:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-[2-(4-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}苯基)乙酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺向获自步骤C的产物(68mg，0.07mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入10％Pd/C(催化)，将混合物于室温下、氢气环境中振摇约16h。通过硅藻土过滤，真空蒸发溶剂，采用CombiFlash纯化(4g二氧化硅，二氯甲烷－5％的甲醇二氯甲烷)，获得目标产物。LC/MS(C50H56N6O5)819[M-H]-；RT2.21(方法A)实施例97:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙酰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺该过程如实施例96所示，在步骤A中采用1-甲基哌嗪代替2-(吗啉-4-基)乙-1-胺。LC/MS(C49H54N6O4)791[M+H]+；RT2.20(方法A)高分辨质谱(ESI+):经验式C49H54N6O4[M+H]+计算值：791.4279[M+H]+实测值：791.4268实施例98:6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-甲基苯基酯盐酸盐该过程如实施例99所示，在步骤B中采用4-甲基苯酚代替3-甲基苯酚。LC/MS(C48H51N5O6)794[M+H]+；RT1.25(方法B)实施例99:6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸3-甲基苯基酯步骤A:6-(1-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲酰基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基)-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-碳酰氯向冷却至0℃的获自制备6aa的化合物(150mg，0.17mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入DIPEA(89uL,0.51mmol)，随后分次加入三光气(52mg，0.17mmol)。搅拌1h后，将反应混合物在二氯甲烷和1MHCl水溶液之间分配，该相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得6-(1-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲酰基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基)-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸三氯代甲基酯和6-(1-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲酰基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基)-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-碳酰氯的混合物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤，假设定量转化。步骤B:6-(1-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲酰基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基)-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸3-甲基苯基酯向获自步骤A的产物(30mg)的乙腈(5ml)溶液中加入碳酸钾(17mg，0.123mmol)和3-甲基苯酚(13uL,0.123mmol)，将混合物于65℃加热2小时。将反应物冷却至室温，在乙酸乙酯中稀释，用盐水洗涤。有机部分经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗品物溶于二氯甲烷，上样于Isolute，采用CombiFlash纯化(4g二氧化硅，二氯甲烷－5％甲醇/二氯甲烷)。步骤C:6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸3-甲基苯基酯向获自步骤B的产物(30mg，0.03mmol)的乙醇溶液中加入10％Pd/C(催化)，将混合物在氢气环境下振摇约16h。通过硅藻土过滤，蒸发，采用CombiFlash纯化(4g二氧化硅，二氯甲烷－5％MeOH/二氯甲烷)，获得目标产物。合并适当的组分并浓缩，获得目标产物。LC/MS(C48H51N5O6)794[M+H]+；RT1.25(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C48H51N5O6[M+H]+计算值：794.3912[M+H]+实测值：794.3925实施例100:6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸2-甲基苯基酯该过程如实施例99所示，在步骤B中采用2-甲基苯酚代替3-甲基苯酚。LC/MS(C48H51N5O6)794[M+H]+；RT1.25(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C48H51N5O6[M+H]+计算值：794.3912[M+H]+实测值：794.3877实施例101:N-(4-羟基苯基)-5-{2-[2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺高分辨质谱(ESI+):经验式C42H42N4O5[M+H]+计算值：683.3235[M+H]+实测值：683.3213实施例102:5-{2-[2-(4-氟苯基)乙酰基]-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺高分辨质谱(ESI+):经验式C41H39FN4O4[M+H]+计算值：671,3035[M+H]+实测值：671.3039实施例103:N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-5-{6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(2-苯氧基乙酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺高分辨质谱(ESI+):经验式C41H40N4O5[M+H]+计算值：669.3079[M+H]+实测值：669.3084实施例104:N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-5-{6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(2-苯氧基丙酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺高分辨质谱(ESI+):经验式C42H42N4O5[M+H]+计算值：683.3235[M+H]+实测值：683.3210实施例105:5-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸4-氯代苯基酯高分辨质谱(ESI+):经验式C40H37ClN4O5[M+H]+计算值：689.2532[M+H]+实测值：689.2539实施例106:5-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸4-氟苯基酯高分辨质谱(ESI+):经验式C40H37FN4O5[M+H]+计算值：673.2828[M+H]+实测值：673.2832实施例107:5-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸4-甲基苯基酯高分辨质谱(ESI+):经验式C41H40N4O5[M+H]+计算值：669.3079[M+H]+实测值：669.3065实施例108:3-{2-[2-(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}苯基)乙酰基]-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-N-(4-羟基苯基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐该过程如实施例96所示，在步骤A中采用(2-氨基乙基)二甲基胺代替2-(吗啉-4-基)乙-1-胺。LC/MS(C48H54N6O4)777[M-H]-；RT2.20(方法A)实施例109:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(1-苯基环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺步骤A:N-[4-(苄基氧基)苯基]-N-甲基-3-{7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(1-苯基环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺向获自制备6ab的产物(43mg，0.06mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入Hunig碱(32μL,0.18mmol)和HBTU(23mg，0.06mmol)，随后加入1-苯基环丙烷-1-甲酸(9mg，0.06mmol)，于室温下搅拌约16h。反应物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，随后用1MHCl水溶液和盐水洗涤。有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并上样于柱，在乙酸乙酯中纯化，获得目标产物。LC/MS(C53H52N4O4)809[M+H]+；RT2.92(方法A)步骤B:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(1-苯基环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺将获自步骤A的产物(47.6mg，0.06mmol)的无水二氯甲烷(5ml)溶液冷却至0℃，向其中加入三氯化硼(1M的DCM溶液,120μL,0.12mmol)。将反应物于室温下搅拌约16h。反应物用甲醇(5ml)骤冷，将反应物用二氯甲烷稀释。有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗品产物通过柱色谱纯化，采用二氯甲烷－5％的甲醇二氯甲烷梯度洗脱，随后用乙醚研磨，真空干燥。LC/MS(C46H46N4O4)719[M+H]+；RT2.65(方法A)高分辨质谱(ESI+):经验式C46H46N4O4[M+H]+计算值：719.3592[M+H]+实测值：719.3556实施例110:N-乙基-5-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酰胺高分辨质谱(ESI+):经验式C36H39N5O4[M+H]+计算值：606.3082[M+H]+实测值：606.3078实施例111:N-苄基-5-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酰胺高分辨质谱(ESI+):经验式C41H41N5O4[M+H]+计算值：668.3239[M+H]+实测值：668.3203实施例112:5-{2-乙酰基-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺高分辨质谱(ESI+):经验式C35H36N4O4[M+H]+计算值：577.2817[M+H]+实测值：577.2782实施例113:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺步骤A:2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}乙酸向4-(溴甲基)苯基乙酸(100mg，0.44mmol)的乙腈(2ml)悬浮液中加入碳酸钾(126mg，0.88mmol)和N-甲基哌嗪(100μL,0.88mmol)，将反应物于室温下搅拌约16h。将反应物过滤并用乙酸乙酯洗涤。滤液用甲醇制氢氧化钠碱化，然后真空浓缩。将粗品物溶于甲醇，上样于PE-AX柱(用二氯甲烷预先润湿)。然后将柱采用二氯甲烷和甲醇洗涤，产物用10％甲酸/二氯甲烷洗脱。LC/MS(C14H20N2O2)249[M+H]+；RT0.42(方法A)步骤B:N-[4-(苄基氧基)苯基]-N-甲基-3-{7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺向获自制备6ab的产物(50mg，0.08mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入三乙胺(56μL,0.4mmol)和HBTU(30mg，0.08mmol)，随后加入获自步骤A的酸(30mg，0.1mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液。将反应物于室温下搅拌约2h。反应物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。反应物通过柱色谱在10g硅胶柱上纯化，采用二氯甲烷－5％的甲醇二氯甲烷梯度洗脱。LC/MS(C57H62N6O4)448[M+2H]2+；RT2.51(方法A)步骤C:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺向获自步骤B的产物(44mg，0.05mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入10％Pd/C(催化)，将混合物在氢气环境下振摇约16h。通过硅藻土过滤，蒸发，采用柱色谱纯化(4g二氧化硅，二氯甲烷－5％的甲醇二氯甲烷)，获得目标产物。用乙醚研磨，获得目标产物。LC/MS(C50H56N6O4)803[M-H]-；RT2.20(方法A)高分辨质谱(ESI+):经验式C50H56N6O4[M+2H]2+计算值：403.2254[M+2H]2+实测值：403.2252实施例114:6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸苯基酯将获自制备6cb的产物(50mg，0.08mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(70μL,0.4mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，冷却至0℃。向其中加入氯代甲酸苯基酯(11μL,0.09mmol)，将混合物于室温下搅拌15min。反应物用二氯甲烷稀释，然后用1M氢氧化钠和盐水洗涤。有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(4g二氧化硅，二氯甲烷－4％的甲醇二氯甲烷)，获得目标产物。LC/MS(C41H40N4O4)653[M+H]+；RT1.48(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C41H40N4O4[M+H]+计算值：653.3122[M+H]+实测值：653.3159实施例115:6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸苯基酯该过程如实施例114所示，采用获自制备6ca的产物代替获自制备6cb的产物。LC/MS(C45H47N5O5)738[M+H]+；RT1.28(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C45H47N5O5[M+H]+计算值：738.3650[M+H]+实测值：738.3655实施例116:N-(4-羟基苯基)-5-{2-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺高分辨质谱(ESI+):经验式C43H46N4O4[M+H]+计算值：683.3599[M+H]+实测值：683.3608实施例117:N,1,2-三甲基-5-{7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(2-苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺该过程如实施例114所示，采用获自制备6ca的产物代替获自制备6cb的产物，采用苯基乙酰氯代替氯代甲酸苯基酯。LC/MS(C46H49N5O4)736[M+H]+；RT1.23(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C46H49N5O4[M+H]+计算值：736.3857[M+H]+实测值：736.3828实施例118:N,1,2-三甲基-5-{7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(2-苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺该过程如实施例114所示，采用苯基乙酰氯代替氯代甲酸苯基酯。LC/MS(C42H42N4O3)651[M+H]+；RT1.40(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C42H42N4O3[M+H]+计算值：651.3330[M+H]+实测值：651.3344实施例119:N,1,2-三甲基-5-{7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐将获自制备6cb的产物(22mg，0.03mmol)溶于乙酸乙酯(10ml)，用饱和的碳酸氢钠(10ml)洗涤。分离有机相，经硫酸镁干燥并真空浓缩。然后将固体溶于甲醇(2ml)，向其中加入1MHCl的乙醚溶液(0.15mL,5eq.)，搅拌30min，然后将固体在小量的乙醚中研磨，固体通过过滤分离。将其采用冷乙醚洗涤，然后真空干燥1h。LC/MS(C34H36N4O2)533[M+H]+；RT1.08(方法B)实施例120:6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-氟苯基酯该过程如实施例8步骤A所示，在步骤A中采用获自制备6aa的产物代替获自制备7aa的产物，在步骤A中采用氯代甲酸4-氟苯基酯代替2-苯基乙酰氯。LC/MS(C47H48N5O6F)798[M+H]+；RT1.22(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C47H48N5O6F[M+H]+计算值：798.3661[M+H]+实测值：798.3663实施例121:6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-甲氧基苯基酯该过程如实施例8步骤A所示，在步骤A中采用获自制备6aa的产物代替获自制备7aa的产物，在步骤A中采用氯代甲酸4-甲氧基苯基酯代替2-苯基乙酰氯。LC/MS(C48H51N5O7)810[M+H]+；RT1.21(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C48H51N5O7[M+H]+计算值：810.3861[M+H]+实测值：810.3826实施例122:6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-氯代苯基酯步骤A:6-(1-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲酰基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基)-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-氯代苯基酯该过程如实施例11步骤A所示，在步骤A中采用获自制备6aa的产物代替获自制备7aa的产物，采用氯代甲酸4-氯代苯基酯代替丙酰氯。LC/MS(C54H54ClN5O6)904[M+H]+；RT1.51(方法B)步骤B:6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-氯代苯基酯该过程如实施例85步骤B所示，采用实施例122步骤A的产物代替实施例85步骤A的产物。LC/MS(C47H48ClN5O6)814[M+H]+；RT1.27(方法B)实施例123:3-{2-[2-(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}苯基)乙酰基]-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-N-(4-羟基苯基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺该过程如实施例96所示，在步骤A中采用(2-氨基乙基)二甲基胺代替2-(吗啉-4-基)乙-1-胺，在步骤A中采用2-(3-溴苯基)乙酸甲酯代替2-(4-溴苯基)乙酸乙酯。LC/MS(C48H54N6O4)777[M-H]-；RT2.23(方法A)实施例124:6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-(三氟甲基)苯基酯该过程如实施例74所示，在步骤A中采用获自制备6aa的产物代替获自制备6ab的产物，在步骤B中采用4-(三氟甲基)苯酚代替N-甲基苯胺。LC/MS(C48H48N5O6F3)848[M+H]+；RT1.31(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C48H48N5O6F3[M+H]+计算值：848.3629[M+H]+实测值：848.3615实施例125:6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-(三氟甲氧基)苯基酯该过程如实施例74所示，在步骤A中采用获自制备6aa的产物代替获自制备6ab的产物，在步骤B中采用4-(三氟甲氧基)苯酚代替N-甲基苯胺。LC/MS(C48H48N5O7F3)864[M+H]+；RT1.31(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C48H48N5O7F3[M+H]+计算值：864.3579[M+H]+实测值：864.3576实施例126:6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-乙基苯基酯该过程如实施例74所示，在步骤A中采用获自制备6aa的产物代替获自制备6ab的产物，在步骤B中采用4-乙基苯酚代替N-甲基苯胺。LC/MS(C49H53N5O6)808[M+H]+；RT1.32(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C49H53N5O6[M+H]+计算值：808.4069[M+H]+实测值：808.4026实施例127:6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-氰基苯基酯该过程如实施例74所示，在步骤A中采用获自制备6aa的产物代替获自制备6ab的产物，在步骤B中采用4-羟基苄腈代替N-甲基苯胺。LC/MS(C48H48N6O6)805[M+H]+；RT1.18(方法B)实施例128:6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸2-甲氧基苯基酯该过程如实施例8步骤A所示，在步骤A中采用获自制备6aa的产物代替获自制备7aa的产物，采用氯代甲酸2-甲氧基苯基酯代替2-苯基乙酰氯。LC/MS(C48H51N5O7)810[M+H]+；RT1.20(方法B)实施例129:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-{2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙酰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺步骤A:N-[4-(苄基氧基)苯基]-N-甲基-3-{7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-{2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙酰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺该过程如实施例113步骤A和B所示，在步骤A中采用吗啉代替N-甲基哌嗪。LC/MS(C56H59N5O5)882[M+H]+；RT2.51(方法A)步骤B:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-{2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙酰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺将获自步骤A的产物(49mg，0.06mmol)的无水二氯甲烷(5ml)溶液冷却至0℃，向其中加入三氯化硼(1M的DCM溶液,170μL,0.17mmol)。将反应物于室温下搅拌约16h。反应物用甲醇(5ml)骤冷，将反应物用二氯甲烷稀释。有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗品产物通过柱色谱纯化，采用二氯甲烷－7％的甲醇二氯甲烷梯度洗脱，随后用乙醚研磨，真空干燥。LC/MS(C49H53N5O5)792[M+H]+；RT2.20(方法A)高分辨质谱(ESI+):经验式C49H53N5O5[M+2H]2+计算值：396.7096[M+2H]2+实测值：396.7104实施例130:N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-5-{7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(3-苯基丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺该过程如实施例23所示，在步骤A中采用获自制备6ba的产物代替获自制备7ab的产物，在步骤A中采用3-苯基丙酸代替2-甲基-3-苯基丙酸。LC/MS(C47H51N5O5)766[M+H]+；RT1.14(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C47H51N5O5[M+H]+计算值：766.3963[M+H]+实测值：766.3955实施例131:N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-5-{7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-[(2E)-3-苯基丙-2-烯酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺该过程如实施例109所示，采用获自制备6ba的产物代替获自制备6ab的产物，采用(2E)-3-苯基丙-2-烯酸代替2-甲基-3-苯基丙酸。LC/MS(C47H49N5O5)764[M+H]+；RT1.15(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C47H49N5O5[M+H]+计算值：764.3806[M+H]+实测值：764.3779实施例132:5-[2-(3-环己基丙酰基)-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺该过程如实施例23所示，在步骤A中采用获自制备6ba的产物代替获自制备7ab的产物，在步骤A中采用3-环己基丙酸代替2-甲基-3-苯基丙酸。LC/MS(C47H57N5O5)772[M+H]+；RT1.25(方法B)实施例133:5-{1-[(4-羟基苯基)(苯基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸苯基酯高分辨质谱(ESI+):经验式C47H43N4O5[M+H]+计算值：743.3228[M+H]+实测值：743.3234实施例134:N-(4-羟基苯基)-3-{7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(2-苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-N-苯基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺高分辨质谱(ESI+):经验式C49H47N4O4[M+H]+计算值：755.3592[M+H]+实测值：755.3595实施例135:N-(4-羟基苯基)-5-{2-[3-(3-甲氧基苯基)丙酰基]-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺该过程如实施例23所示，在步骤A中采用获自制备6ba的产物代替获自制备7ab的产物，在步骤A中采用3-(2-甲氧基苯基)丙酸代替2-甲基-3-苯基丙酸。LC/MS(C48H53N5O6)796[M+H]+；RT1.14(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C48H53N5O6[M+H]+计算值：796.4069[M+H]+实测值：796.4068实施例136:N-(4-羟基苯基)-5-{2-[(2E)-3-(3-甲氧基苯基)丙-2-烯酰基]-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺该过程如实施例109所示，采用获自制备6ba的产物代替获自制备6ab的产物，采用(2E)-3-(2-甲氧基苯基)丙-2-烯酸代替2-甲基-3-苯基丙酸。LC/MS(C48H51N5O6)794[M+H]+；RT1.16(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C48H51N5O6[M+H]+计算值：794.3912[M+H]+实测值：794.3908实施例137:5-{2-[(2E)-3-(3,4-二氯代苯基)丙-2-烯酰基]-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺该过程如实施例109所示，采用获自制备6ba的产物代替获自制备6ab的产物，采用(2E)-3-(3,4-二氯代苯基)丙-2-烯酸代替2-甲基-3-苯基丙酸。LC/MS(C47H47N5O5Cl2)832[M+H]+；RT1.27(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C47H47N5O5Cl2[M+H]+计算值：832.3027[M+H]+实测值：832.3000实施例138:3-{2-[3-(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}苯基)丙酰基]-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-N-(4-羟基苯基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺该过程如实施例96所示，在步骤A中采用(2-氨基乙基)二甲基胺代替2-(吗啉-4-基)乙-1-胺，在步骤A中采用3-(4-溴苯基)丙酸甲酯代替2-(4-溴苯基)乙酸乙酯。LC/MS(C49H56N6O4)791[M-H]-；RT2.22(方法A)高分辨质谱(ESI+):经验式C49H56N6O4[M+H]+计算值：793.4436[M+H]+实测值：793.4411实施例139:6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-甲基苯基酯该过程如实施例11所示，采用获自制备6ba的产物代替获自制备7aa的产物，采用氯代甲酸4-甲基苯基酯代替丙酰氯。LC/MS(C46H49N5O6)768[M+H]+；RT1.22(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C46H49N5O6[M+H]+计算值：768.3756[M+H]+实测值：768.3723实施例140:6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-氯代苯基酯步骤A:6-(4-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲酰基}-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-氯代苯基酯该过程如实施例11步骤A所示，在步骤A中采用获自制备6ba的产物代替获自制备7aa的产物，采用氯代甲酸4-氯代苯基酯代替丙酰氯。LC/MS(C52H52N5O6Cl)878[M+H]+；RT1.48(方法B)步骤B:6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-氯代苯基酯该过程如实施例85步骤B所示，采用实施例140步骤A的产物代替实施例85步骤A的产物。LC/MS(C45H46N5O6Cl)788[M+H]+；RT1.24(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C45H46N5O6Cl[M+H]+计算值：788.3209[M+H]+实测值：788.3191实施例141:6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-氨基甲酰基苯基酯该过程如实施例74所示，在步骤A中采用获自制备6aa的产物代替获自制备7aa的产物，采用4-羟基苯甲酰胺代替N-甲基苯胺。LC/MS(C48H50N6O7)823[M+H]+；RT1.06(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C48H50N6O7[M+H]+计算值：823.3814[M+H]+实测值：823.3788实施例142:6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-(二甲基氨基甲酰基)苯基酯该过程如实施例74所示，在步骤A中采用获自制备6aa的产物代替获自制备7aa的产物，采用4-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺代替N-甲基苯胺。LC/MS(C50H54N6O7)851[M+H]+；RT1.11(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C50H54N6O7[M+H]+计算值：851.4127[M+H]+实测值：851.4094实施例143:6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-(1H-咪唑-1-基)苯基酯该过程如实施例74所示，在步骤A中采用获自制备6aa的产物代替获自制备7aa的产物，采用4-(1H-咪唑-1-基)苯酚代替N-甲基苯胺。LC/MS(C50H51N7O6)846[M+H]+；RT1.03(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C50H51N7O6[M+2H]2+计算值：423.7023[M+2H]2+实测值：423.7023实施例144:3-[2-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}乙酰基)-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N-(4-羟基苯基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺该过程如实施例113所示，在步骤A中采用二甲基胺代替N-甲基哌嗪。LC/MS(C47H51N5O4)748[M-H]-；RT2.18(方法A)高分辨质谱(ESI+):经验式C47H51N5O4[M+H]+计算值：750.4014[M+H]+实测值：750.3984实施例145:5-{2-[2-(4-氰基苯基)乙酰基]-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺该过程如实施例109所示，在步骤A中采用获自制备6bb的产物代替获自制备6ab的产物，在步骤A中采用2-(4-氰基苯基)乙酸代替1-苯基环丙烷-1-甲酸。LC/MS(C43H41N5O4)692[M+H]+；RT1.24(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C43H41N5O4[M+H]+计算值：692.3231[M+H]+实测值：692.3199实施例146:6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-氰基苯基酯该过程如实施例573所示，在步骤B中采用4-羟基苄腈代替3,4-二氯代苯酚。LC/MS(C46H46N6O6)779[M+H]+；RT1.14(方法B)实施例147:6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-氰基苯基酯该过程如实施例573所示，采用获自制备6bb的产物代替获自制备6ba的产物，在步骤B中采用4-羟基苄腈代替3,4-二氯代苯酚。LC/MS(C42H39N5O5)694[M+H]+；RT1.29(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C42H39N5O5[M+H]+计算值：694.3024[M+H]+实测值：694.3044实施例148:6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-氰基-2-甲氧基苯基酯该过程如实施例573所示，采用获自制备7aa的产物代替获自制备6ba的产物，在步骤B中采用4-羟基苄腈代替3,4-二氯代苯酚。LC/MS(C49H50N6O7)835[M+H]+；RT1.19(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C49H50N6O7[M+H]+计算值：835.3814[M+H]+实测值：835.3833实施例149:5-{2-[2-(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}苯基)乙酰基]-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-N,1,2-三甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺该过程如实施例96所示，在步骤A中采用(2-氨基乙基)二甲基胺代替2-(吗啉-4-基)乙-1-胺，在步骤C中采用获自制备6cb的产物代替获自制备6ba的产物。LC/MS(C46H52N6O3)737[M+H]+；RT1.13(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C46H52N6O3[M+H]+计算值：737.4174[M+H]+实测值：737.4173实施例150:5-{2-[2-(4-氰基苯基)乙酰基]-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-N,1,2-三甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺该过程如实施例109所示，在步骤A中采用获自制备6cb的产物代替获自制备6ab的产物，在步骤A中采用2-(4-氰基苯基)乙酸代替1-苯基环丙烷-1-甲酸。LC/MS(C43H41N5O3)676[M+H]+；RT1.36(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C43H41N5O3[M+H]+计算值：676.3282[M+H]+实测值：676.3249实施例151:5-{2-[2-(4-氰基苯基)乙酰基]-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-N,1,2-三甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺该过程如实施例109所示，在步骤A中采用获自制备6ca的产物代替获自制备6ab的产物，在步骤A中采用2-(4-氰基苯基)乙酸代替1-苯基环丙烷-1-甲酸。LC/MS(C47H48N6O4)761[M+H]+；RT1.19(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C47H48N6O4[M+H]+计算值：761.3810[M+H]+实测值：761.3811实施例152:6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-氰基苯基酯该过程如实施例573步骤A和B所示，在步骤B中采用4-羟基苄腈代替3,4-二氯代苯酚。LC/MS(C46H46N6O5)763[M+H]+；RT1.26(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C46H46N6O5[M+H]+计算值：763.3602[M+H]+实测值：763.3572实施例153:6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}苯基酯该过程如实施例489所示，采用获自制备6ab的产物代替获自制备6cb的产物。LC/MS(C47H52N6O5)779[M-H]-；RT2.27(方法A)高分辨质谱(ESI+):经验式C47H52N6O5[M+2H]2+计算值：391.2072[M+2H]2+实测值：391.2081实施例154:3-[2-(2-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙酰基)-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N-(4-羟基苯基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺步骤A:2-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙酸甲酯向4-羟基苯基乙酸甲酯(50mg，0.3mmol)的丙酮(5ml)溶液中加入碳酸铯(196mg，0.6mmol)，随后加入2-二甲基氨基乙基氯盐酸盐(45mg，0.31mmol)，将反应物于室温下搅拌约16h。向其中加入碘化钠(45mg，0.3mmol)，将混合物于60℃加热约48h。将反应物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，上样于预填充的10g硅胶柱上，通过柱色谱纯化，采用二氯甲烷－10％的甲醇二氯甲烷洗脱，获得目标产物。LC/MS(C13H19NO3)238[M+H]+；RT1.49(方法A)步骤B:2-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙酸钠向2-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙酸甲酯(19mg，0.08mmol)的甲醇(3ml)溶液中加入氢氧化钠(2M,80μL,0.16mmol)，将反应物于室温下搅拌约48h。将反应物真空浓缩，获得目标产物，假设为定量转化。LC/MS(C12H17NO3)224[M+H]+；RT0.53(方法A)步骤C:N-[4-(苄基氧基)苯基]-3-[2-(2-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙酰基)-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺向获自步骤B的产物(16mg，0.06mmol)的二氯甲烷(5ml)悬浮液中加入获自制备6ab的产物(50mg，0.06mmol)，随后加入三乙胺(27μL,0.19mmol)和HBTU(24mg，0.06mmol)，将反应物于室温下搅拌约16h。反应物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，上样于预填充的10g硅胶柱，采用二氯甲烷洗脱，通过柱色谱纯化，采用二氯甲烷－10％的甲醇二氯甲烷梯度洗脱。LC/MS(C55H59N5O5)435.5[M+2H]2+；RT2.54(方法A)步骤D:3-[2-(2-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙酰基)-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N-(4-羟基苯基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺向获自步骤C的产物(51.8mg，0.04mmol,1eq)的乙醇(5ml)溶液中加入10％Pd/C(催化)。将反应物在氢气环境下搅拌约48。反应物通过硅藻土短柱过滤，用甲醇洗涤，真空浓缩，通过反相制备性HPLC纯化(H2O-TFA/乙腈；梯度洗脱)。LC/MS(C48H53N5O5)778[M-H]-；RT2.20(方法A)实施例155:6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-[2-(二甲基氨基甲酰基)乙基]苯基酯该过程如实施例786所示，在步骤A中采用获自制备6ab的产物代替获自制备6cb的产物，在步骤B中采用3-(4-羟基苯基)-N,N-二甲基丙酰胺代替4-羟基苄腈。LC/MS(C48H51N5O6)794[M+H]+；RT2.57(方法A)高分辨质谱(ESI+):经验式C48H51N5O6[M+H]+计算值：794.3912[M+H]+实测值：794.3950实施例156:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{6-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(2-苯氧基乙酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺高分辨质谱(ESI+):经验式C47H49N5O6[M+H]+计算值：780.3763[M+H]+实测值：780.3759实施例157:5-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸1,1-二氧代-1λ6-四氢噻吩(thiolan)-3-基酯高分辨质谱(ESI+):经验式C38H40N4O7S[M+H]+计算值：697.2698[M+H]+实测值：697.2696实施例158:N-(4-羟基苯基)-3-{6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(2-苯氧基乙酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-N-{1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺实施例159:N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-5-{6-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(2-苯氧基乙酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺高分辨质谱(ESI+):经验式C45H47N5O6[M+H]+计算值：754.3606[M+H]+实测值：754.3574实施例160:5-{2-[2-(苄基氧基)乙酰基]-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺高分辨质谱(ESI+):经验式C42H42N4O5[M+H]+计算值：683.3235[M+H]+实测值：683.3238实施例161:6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸苯基酯将获自制备6dc的产物(81mg，0.15mmol,1eq)的二氯甲烷(5ml)冷却至0℃。向其中加入N,N-二异丙基乙基胺(52μL,0.3mmol)，随后加入氯代甲酸苯基酯(21μL,0.16mmol)，将混合物搅拌15min。将反应物用二氯甲烷稀释，用1MNaOH水溶液和盐水洗涤。有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(CombiFlashRf,12gRediSepTM硅胶短柱；二氯甲烷－5％的甲醇二氯甲烷梯度洗脱)，获得目标产物。LC/MS(C41H48N4O4)661[M+H]+；RT1.57(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C41H48N4O4[M+H]+计算值：661.3748[M+H]+实测值：661.3769实施例162:N,N-二丁基-1,2-二甲基-5-[2-(2-苯基乙酰基)-7-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺该过程如实施例161所示，采用苯基乙酰氯代替氯代甲酸苯基酯。LC/MS(C42H50N4O3)659[M+H]+；RT1.52(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C42H50N4O3[M+H]+计算值：659.3956[M+H]+实测值：659.3969实施例163:6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸苯基酯该过程如实施例161所示，采用制备6db的产物代替获自制备6dc的产物。LC/MS(C42H50N4O4)675[M+H]+；RT1.52(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C42H50N4O4[M+H]+计算值：675.3905[M+H]+实测值：675.3900实施例164:N,N-二丁基-1,2-二甲基-5-{7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(2-苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺该过程如实施例161所示，采用制备6db的产物代替获自制备6dc的产物，采用苯基乙酰氯代替氯代甲酸苯基酯。LC/MS(C43H52N4O3)673[M+H]+；RT1.51(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C43H52N4O3[M+H]+计算值：673.4112[M+H]+实测值：673.4087实施例165:N,N-二丁基-1,2-二甲基-5-{7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(2-苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺向制备6da的产物(112mg，0.13mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(112μL,0.64mmol)，随后加入苯基乙酰氯(17μL,0.14mmol)，将混合物搅拌15min。反应物用二氯甲烷稀释，用1M氢氧化钠水溶液和盐水顺序洗涤。有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱纯化(CombiFlashRf,12gRediSepTM硅胶短柱)，采用二氯甲烷－5％的甲醇二氯甲烷梯度洗脱，获得目标产物。LC/MS(C47H59N5O4)758[M+H]+；RT1.40(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C47H59N5O4[M+H]+计算值：758.4640[M+H]+实测值：758.4648实施例166:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{6-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(2-苯氧基乙酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}吲嗪-1-甲酰胺高分辨质谱(ESI+):经验式C47H45N5O6[M+H]+计算值：776.3450[M+H]+实测值：776.3430实施例167:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(2-苯氧基乙酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}吲嗪-1-甲酰胺高分辨质谱(ESI+):经验式C43H38N4O5[M+H]+计算值：691.2922[M+H]+实测值：691.2913实施例168:5-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸4-甲基苯基酯高分辨质谱(ESI+):经验式C43H42N4O5[M+H]+计算值：695.3235[M+H]+实测值：695.3230实施例169:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙酰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺步骤A:2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙酸甲酯向沸腾的试管中加入2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(250mg，1.09mmol)、1-甲基哌嗪(0.18mL,1.64mmol)、二-叔-丁基(2-苯基苯基)膦烷(phosphane)(32.57mg，0.11mmol)和磷酸三钾(463.32mg，2.18mmol)，然后将其悬浮于甲苯(5ml)中，充入氮气脱气5min。然后向反应物中加入三(二亚甲基丙酮)二钯(0)(49.97mg，0.05mmol)，于90℃、氮气环境下搅拌约16h。将反应物过滤，固体用二氯甲烷洗涤，真空浓缩，然后上样于二氯甲烷洗涤的预填充的10g硅胶柱上，通过柱色谱纯化，采用二氯甲烷－5％的甲醇二氯甲烷梯度洗脱。LC/MS(C14H20N2O2)249[M+H]+；RT1.56(方法B)步骤B:2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙酸钠向获自步骤A的产物(39.3mg，0.16mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入氢氧化钠(2M,0.16mL,0.32mmol)，将反应物于室温下搅拌约16h。将反应物真空浓缩，用乙醚研磨，获得目标产物。LC/MS(C13H18N2O2)235[M+H]+；RT0.69(方法B)步骤C:N-[4-(苄基氧基)苯基]-N-甲基-3-{7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙酰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺向获自制备6ab的产物(50mg，0.06mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入HBTU(24.35mg，0.06mmol)和三乙胺(26.79μL,0.19mmol)，随后加入获自步骤B的产物(24.68mg，0.1mmol)，将反应物于室温下搅拌约16h。将反应物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤。有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，上样于二氯甲烷洗涤的预填充的5g硅胶柱，通过柱色谱纯化，采用二氯甲烷－5％的甲醇二氯甲烷梯度洗脱。LC/MS(C56H60N6O4)881[M+H]+；RT2.52(方法B)步骤D:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙酰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺向获自步骤C的产物(45mg，0.05mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入10％Pd/C(催化)，在氢气环境下于室温搅拌约16h。反应物通过硅藻土短柱过滤，采用甲醇洗涤，将滤液真空浓缩，上样于二氯甲烷洗涤的预填充的5g硅胶柱，通过柱色谱纯化，采用二氯甲烷－5％的甲醇二氯甲烷梯度洗脱。LC/MS(C49H54N6O4)791[M+H]+；RT2.21(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C49H54N6O4[M+2H]2+计算值：396.2176[M+2H]2+实测值：396.2176实施例170:5-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-N-甲基-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酰胺高分辨质谱(ESI+):经验式C35H37N5O4[M+H]+计算值：592.2926[M+H]+实测值：592.2925实施例171:N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-[2-(苯基硫烷基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺高分辨质谱(ESI+):经验式C43H42N4O4S[M+H]+计算值：711.3007[M+H]+实测值：711.3001实施例172:5-{2-[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙酰基]-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺高分辨质谱(ESI+):经验式C42H40N4O6[M+H]+计算值：697.3028[M+H]+实测值：697.2994实施例173:5-(2-[(2S)-2-氨基-2-苯基乙酰基]-6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺高分辨质谱(ESI+):经验式C41H41N5O4[M+H]+计算值：668.3239[M+H]+实测值：668.3238实施例174：5-(2-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙酰基]-6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺高分辨质谱(ESI+):经验式C41H41N5O4[M+H]+计算值：668.3239[M+H]+实测值：668.3247实施例175：N-(4-羟基苯基)-5-(2-[(2R)-2-羟基-2-苯基乙酰基]-6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺高分辨质谱(ESI+):经验式C41H40N4O5[M+H]+计算值：669.3079[M+H]+实测值：669.3063实施例176：5-{2-[2-(1-哌啶基)乙酰基]-6-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺高分辨质谱(ESI+):经验式C40H45N5O4[M+H]+计算值：660.3552[M+H]+实测值：660.3512实施例177：5-[2-[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙酰基]-6-[(3R)-3-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]异吲哚啉-5-基]-N,1,2-三甲基-N-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡咯-3-甲酰胺实施例178：5-[2-[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙酰基]-6-[(3R)-3-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]异吲哚啉-5-基]-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯-3-甲酰胺实施例179：N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-5-[6-[(3R)-3-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-2-[(2R)-2-苯基丙酰基]异吲哚啉-5-基]吡咯-3-甲酰胺实施例180：N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-5-[6-[(3R)-3-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-2-[2-(3-噻吩基)乙酰基]异吲哚啉-5-基]吡咯-3-甲酰胺实施例181：N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-5-[6-[(3R)-3-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-2-[(2S)-2-苯基丙酰基]异吲哚啉-5-基]吡咯-3-甲酰胺实施例182：5-[2-[3-(4-氯代苯氧基)丙酰基]-6-[(3R)-3-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]异吲哚啉-5-基]-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-吡咯-3-甲酰胺实施例183：N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-5-[6-[(3R)-3-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-2-(2-吡咯-1-基乙酰基)异吲哚啉-5-基]吡咯-3-甲酰胺实施例184：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例185：6-{4-[乙基(4-羟基苯基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸苯基酯该过程如实施例777所示，在步骤A中采用获自制备6f的化合物代替获自制备6be的化合物，在步骤A中采用氯代甲酸苯基酯代替苯基乙酰氯。LC/MS(C46H49N5O6)768[M+H]+；RT1.21(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C46H49N5O6[M+H]+计算值：768.3756[M+H]+实测值：768.3741实施例186：6-{4-[(4-羟基苯基)(丙基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸苯基酯该过程如实施例777所示，在步骤A中采用获自制备6g的产物代替获自制备6be的产物，在步骤A中采用氯代甲酸苯基酯代替苯基乙酰氯。LC/MS(C47H51N5O6)782[M+H]+；RT1.24(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C47H51N5O6[M+H]+计算值：782.3912[M+H]+实测值：782.3927实施例187：6-{4-[丁基(4-羟基苯基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸苯基酯该过程如实施例777所示，在步骤A中采用获自制备6h的产物代替获自制备6be的产物，在步骤A中采用氯代甲酸苯基酯代替苯基乙酰氯。LC/MS(C48H53N5O6)796[M+H]+；RT1.29(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C48H53N5O6[M+2H]2+计算值：398.7071[M+2H]2+实测值：398.7075实施例188：6-{4-[(4-羟基苯基)(苯基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例189：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例190：6-{4-[乙基(苯基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例191：6-{1,5-二甲基-4-[苯基(丙基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例192：6-{4-[丁基(苯基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例1936-[4-(二苯基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例194：6-{4-[丁基(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例195：6-{4-[丁基(乙基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例196：6-{4-[丁基(丙基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例197：6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸苯基酯该过程如实施例165所示，采用氯代甲酸苯基酯代替苯基乙酰氯。LC/MS(C46H57N5O5)760[M+H]+；RT1.40(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C46H57N5O5[M+H]+计算值：760.4432[M+H]+实测值：760.4449实施例198：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例199：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例200：6-{4-[(4-羟基苯基)(苯基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例201：6-[4-(二苯基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例202：6-{4-[丁基(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例203：6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例204：7-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)-6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例205：7-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)-6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例206：7-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)-6-{4-[(4-羟基苯基)(苯基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例207：7-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)-6-[4-(二苯基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例208：6-{4-[丁基(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例209：6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例210：7-{[(3S)-3-(氨基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例211：7-[(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸苯基酯步骤A:6-(4-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲酰基}-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-7-[(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸苯基酯该过程如实施例777步骤A所示，采用氯代甲酸苯基酯代替苯基乙酰氯。LC/MS(C50H51N5O5)802[M+H]+；RT1.34(方法B)步骤B:7-[(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸苯基酯该过程如实施例777步骤B所示，但是通过制备性HPLC纯化(H2O-TFA/乙腈；梯度洗脱)。LC/MS(C43H45N5O5)712[M+H]+；RT1.13(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C43H45N5O5[M+H]+计算值：712.3493[M+H]+实测值：712.3496实施例212：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例213：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(哌啶-1-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例214：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸苯基酯步骤A:6-(4-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲酰基}-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-7-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸苯基酯该过程如实施例777步骤A所示，采用制备6bf的化合物代替获自制备6be的化合物，采用氯代甲酸苯基酯代替苯基乙酰氯。LC/MS(C53H56N6O5)857[M+H]+；RT1.34(方法B)步骤B:6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸苯基酯该过程如实施例777步骤B所示，但是通过制备性HPLC纯化(H2O-TFA/乙腈；梯度洗脱)。LC/MS(C46H50N6O5)767[M+H]+；RT1.14(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C46H50N6O5[M+2H]2+计算值：384.1994[M+2H]2+实测值：384.1995实施例215：7-{[(3S)-3-[2-(二甲基氨基)乙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例216：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸苯基酯该过程如实施例777所示，在步骤A中采用获自制备6bc的化合物代替获自制备6be的化合物，在步骤A中采用氯代甲酸苯基酯代替苯基乙酰氯。LC/MS(C46H49N5O6)768[M+H]+；RT1.14(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C46H49N5O6[M+H]+计算值：768.3756[M+H]+实测值：768.3756实施例217：7-{[(3S)-3-(氨基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例218：7-{[(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例219：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例220：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(哌啶-1-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例221：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例222：7-{[(3S)-3-[2-(二甲基氨基)乙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例223：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例224：7-{[(3S)-3-(氨基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例225：6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例226：6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3S)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例227：6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3S)-3-(哌啶-1-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例228：6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例229：6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3S)-3-[2-(二甲基氨基)乙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例230：6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3S)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例231：N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-5-[7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例232：N-丁基-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-5-{7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(2-苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺该过程如实施例777所示，在步骤A中采用获自制备6h的产物代替获自制备6be的产物。LC/MS(C49H55N5O5)794[M+H]+；RT1.23(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C49H55N5O5[M+2H]2+计算值：397.7174[M+2H]2+实测值：397.7178实施例233：N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-5-[7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例234：N,1,2-三甲基-5-[7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例235：N-丁基-1,2-二甲基-5-[7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例236：1,2-二甲基-5-[7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N,N-二苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例237：N-丁基-N,1,2-三甲基-5-[7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例238：N,N-二丁基-1,2-二甲基-5-[7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例239：N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-5-[7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例240：N,1,2-三甲基-5-[7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例241：N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-5-[7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例242：1,2-二甲基-5-[7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N,N-二苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例243：N-丁基-N,1,2-三甲基-5-[7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例244：N,N-二丁基-1,2-二甲基-5-[7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例245：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-N-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰胺该过程如实施例777所示，在步骤A中采用获自制备6ba的化合物代替获自制备6be的化合物，采用异氰酸苄基酯代替苯基乙酰氯。LC/MS(C45H48N6O5)753[M+H]+；RT1.14(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C45H48N6O5[M+H]+计算值：753.3740[M+H]+实测值：753.3759实施例246：6-{4-[丁基(4-羟基苯基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-N-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺实施例247：6-{4-[(4-羟基苯基)(苯基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-N-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺实施例248：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-N-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺实施例249：6-{4-[丁基(苯基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-N-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺实施例250：6-[4-(二苯基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-N-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺实施例251：6-{4-[丁基(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-N-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺实施例252：6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-N-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺实施例253：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-N-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰胺该过程如实施例777所示，，在步骤A中采用获自制备6be的化合物代替获自制备6bb的化合物，，用异氰酸苄基酯代替苯基乙酰氯。。LC/MS(C41H41N5O4)668[M+H]+；RT1.31(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C41H41N5O4[M+H]+计算值：668.3231[M+H]+实测值：668.3211实施例254：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-N-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺实施例255：6-{4-[(4-羟基苯基)(苯基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-N-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺实施例256：6-[4-(二苯基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-N-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺实施例257：6-{4-[丁基(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-N-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺实施例258：6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-N-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺实施例259：N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-5-[7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(2-苯基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例260：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄基酯实施例261：N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-5-[7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯氧基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例262：N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-5-(7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-[2-氧代-2-(苯基氨基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例263：5-(2-苯甲酰基-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例264：N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-5-(7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-[(2E)-3-苯基丙-2-烯酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例265：N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-5-[7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(3-苯基丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例266：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-N-甲基-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-N-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺实施例267：6-{4-[丁基(4-羟基苯基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-N-甲基-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-N-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺实施例268：6-{4-[(4-羟基苯基)(苯基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-N-甲基-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-N-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺实施例269：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-N-甲基-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-N-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺实施例270：6-{4-[丁基(苯基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-N-甲基-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-N-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺实施例271：6-[4-(二苯基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-N-甲基-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-N-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺实施例272：6-{4-[丁基(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-N-甲基-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-N-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺实施例273：6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-N-甲基-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-N-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺实施例274：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-N-甲基-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-N-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺实施例275：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-N-甲基-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-N-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺实施例276：6-{4-[(4-羟基苯基)(苯基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-N-甲基-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-N-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺实施例277：6-[4-(二苯基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-N-甲基-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-N-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺实施例278：6-{4-[丁基(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-N-甲基-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-N-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺实施例279：6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-N-甲基-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-N-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺实施例280：5-[2-(苄基磺酰基)-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例281：5-[2-(苄基磺酰基)-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N,1,2-三甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例282：5-[2-(苄基磺酰基)-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例283：5-[2-(苄基磺酰基)-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N,N-二丁基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例284：5-[2-(苄基磺酰基)-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例285：5-[2-(苄基磺酰基)-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N,1,2-三甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例286：5-[2-(苄基磺酰基)-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例287：5-[2-(苄基磺酰基)-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N,N-二丁基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例288：N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-5-[7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯基氨磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例289：N,1,2-三甲基-5-[7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯基氨磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例290：N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-5-[7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯基氨磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例291：N,N-二丁基-1,2-二甲基-5-[7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯基氨磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例292：N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-5-(2-[甲基(苯基)氨磺酰基]-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例293：N,1,2-三甲基-5-(2-[甲基(苯基)氨磺酰基]-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例294：N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-5-(2-[甲基(苯基)氨磺酰基]-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例295：N,N-二丁基-1,2-二甲基-5-(2-[甲基(苯基)氨磺酰基]-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例296：N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-5-(7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-[甲基(苯基)氨磺酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例297：N,1,2-三甲基-5-(7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-[甲基(苯基)氨磺酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例298：N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-5-(7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-[甲基(苯基)氨磺酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例299：N,N-二丁基-1,2-二甲基-5-(7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-[甲基(苯基)氨磺酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例300：N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-5-[7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例301：N,1,2-三甲基-5-[7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例302：N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-5-[7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例303：N,N-二丁基-1,2-二甲基-5-[7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例304：N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-5-[7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例305：N,1,2-三甲基-5-[7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例306：N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-5-[7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例307：N,N-二丁基-1,2-二甲基-5-[7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例308：6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例309：6-{1-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例310：6-{1-[(4-羟基苯基)(苯基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例311：6-[1-(二苯基氨基甲酰基)-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基]-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例312：6-{1-[丁基(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例313：6-[1-(二丁基氨基甲酰基)-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基]-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例314：6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例315：6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]吲嗪-3-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例316：6-{1-[甲基(苯基)氨基甲酰基]吲嗪-3-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例317：6-{1-[(4-羟基苯基)(苯基)氨基甲酰基]吲嗪-3-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例318：6-[1-(二苯基氨基甲酰基)吲嗪-3-基]-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例319：6-{1-[丁基(甲基)氨基甲酰基]吲嗪-3-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例320：6-[1-(二丁基氨基甲酰基)吲嗪-3-基]-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例321：6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]吲嗪-3-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例322：6-{3-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1H-吲哚-1-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例323：6-{3-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吲哚-1-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例324：6-{3-[(4-羟基苯基)(苯基)氨基甲酰基]-1H-吲哚-1-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例325：6-[3-(二苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基]-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例326：6-{3-[丁基(甲基)氨基甲酰基]-1H-吲哚-1-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例327：6-[3-(二丁基氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基]-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例328：6-{3-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1H-吲哚-1-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例329：6-{3-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1H-吲唑-1-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例330：6-{3-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吲唑-1-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例331：6-{3-[(4-羟基苯基)(苯基)氨基甲酰基]-1H-吲唑-1-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例332：6-[3-(二苯基氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-基]-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例333：6-{3-[丁基(甲基)氨基甲酰基]-1H-吲唑-1-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例334：6-[3-(二丁基氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-基]-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例335：6-{3-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1H-吲唑-1-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例336：6-{4-氯代-3-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例337：6-{4-氯代-5-甲基-3-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡唑-1-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例338：6-{4-氯代-3-[(4-羟基苯基)(苯基)氨基甲酰基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例339：6-[4-氯代-3-(二苯基氨基甲酰基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例340：6-{3-[丁基(甲基)氨基甲酰基]-4-氯代-5-甲基-1H-吡唑-1-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例341：6-[4-氯代-3-(二丁基氨基甲酰基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例342：6-{4-氯代-3-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例343：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-2,3-二甲基-1H-吡咯-1-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例344：6-{2,3-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-1-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例345：6-{4-[(4-羟基苯基)(苯基)氨基甲酰基]-2,3-二甲基-1H-吡咯-1-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例346：6-[4-(二苯基氨基甲酰基)-2,3-二甲基-1H-吡咯-1-基]-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例347：6-{4-[丁基(甲基)氨基甲酰基]-2,3-二甲基-1H-吡咯-1-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例348：6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-2,3-二甲基-1H-吡咯-1-基]-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例349：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-2,3-二甲基-1H-吡咯-1-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例350：6-{2-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5-甲基-1,3-噻唑-4-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例351：6-{5-甲基-2-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1,3-噻唑-4-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例352：6-{2-[(4-羟基苯基)(苯基)氨基甲酰基]-5-甲基-1,3-噻唑-4-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例353：6-[2-(二苯基氨基甲酰基)-5-甲基-1,3-噻唑-4-基]-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例354：6-{2-[丁基(甲基)氨基甲酰基]-5-甲基-1,3-噻唑-4-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例355：6-[2-(二丁基氨基甲酰基)-5-甲基-1,3-噻唑-4-基]-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例356：6-{2-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5-甲基-1,3-噻唑-4-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例357：5-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸苯基酯实施例358：7-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-8-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂-2-甲酸苯基酯实施例359：7-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-8-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-甲酸苯基酯实施例360：N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-5-[7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1-氧代-2-(2-苯基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例361：N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-5-[6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1-氧代-2-(2-苯基乙基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例362：1,1-二氟-6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-5-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸苯基酯实施例363：1,1,3,3-四氟-5-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸苯基酯实施例364：5-[3,3-二氟-6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1-氧代-2-(2-苯基乙基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例365：6-(4-{[2-(二甲基氨基)乙基](4-羟基苯基)氨基甲酰基}-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例366：6-(4-{(4-羟基苯基)[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基甲酰基}-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例367：N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-5-[7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例368：N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-5-[7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例369：6-(4-{[2-(二甲基氨基)乙基](苯基)氨基甲酰基}-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例370：6-(1,5-二甲基-4-{[2-(吗啉-4-基)乙基](苯基)氨基甲酰基}-1H-吡咯-2-基)-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例371：N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1,2-二甲基-5-[7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例372：1,2-二甲基-5-[7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例373：6-(4-{丁基[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例374：6-(4-{丁基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基甲酰基}-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例375：N-丁基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1,2-二甲基-5-[7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例376：N-丁基-1,2-二甲基-5-[7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例377：6-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5-甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例378：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5-甲基-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例379：1-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(4-羟基苯基)-N,2-二甲基-5-[7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例380：N-(4-羟基苯基)-N,2-二甲基-5-[7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例381：6-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例382：7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-6-{5-甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-2-基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例383：1-[2-(二甲基氨基)乙基]-N,2-二甲基-5-[7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例384：N,2-二甲基-5-[7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例385：6-{4-(二丁基氨基甲酰基)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例386：6-{4-(二丁基氨基甲酰基)-5-甲基-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例387：N,N-二丁基-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲基-5-[7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例388：N,N-二丁基-2-甲基-5-[7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例389：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基酯实施例390：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}苯基酯实施例391：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}苯基酯实施例392：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基酯该过程如实施例709所示，在步骤A中采用获自制备6bb的产物代替获自制备6ba的产物，采用3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯酚代替获自步骤B的3-羟基苯甲酸苄基酯。LC/MS(C45H49N5O6)754[M-H]-；RT2.27(方法A)高分辨质谱(ESI+):经验式C45H49N5O6[M+2H]2+计算值：378.6914[M+2H]2+实测值：378.6926实施例393：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基酯实施例394：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-[(二甲基氨基)甲基]苯基酯实施例395：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯基酯实施例396：N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-5-(7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙酰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例397：5-(2-[(2-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}苯基)乙酰基]-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例398：5-(2-[(2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}苯基)乙酰基]-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例399：5-[2-({2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙酰基)-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例400：5-[2-({2-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基}乙酰基)-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例401：5-[2-({2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}乙酰基)-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例402：5-[2-({2-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯基}乙酰基)-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例403：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基酯实施例404：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}苯基酯实施例405：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}苯基酯实施例406：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基酯实施例407：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基酯实施例408：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-[(二甲基氨基)甲基]苯基酯实施例409：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯基酯实施例410：N,1,2-三甲基-5-(7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙酰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例411：5-(2-[(2-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}苯基)乙酰基]-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-N,1,2-三甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例412：5-(2-[(2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}苯基)乙酰基]-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-N,1,2-三甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例413：5-[2-({2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙酰基)-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N,1,2-三甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例414：5-[2-({2-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基}乙酰基)-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N,1,2-三甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例415：5-[2-({2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}乙酰基)-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N,1,2-三甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例416：5-[2-({2-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯基}乙酰基)-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N,1,2-三甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例417：6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基酯实施例418：6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}苯基酯实施例419：6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}苯基酯实施例420：6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基酯实施例421：6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基酯实施例422：6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-[(二甲基氨基)甲基]苯基酯实施例423：6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯基酯实施例424：N,N-二丁基-1,2-二甲基-5-(7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙酰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例425：N,N-二丁基-5-(2-[(2-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}苯基)乙酰基]-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例426：N,N-二丁基-5-(2-[(2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}苯基)乙酰基]-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例427：N,N-二丁基-5-[2-({2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙酰基)-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例428：N,N-二丁基-5-[2-({2-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基}乙酰基)-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例429：N,N-二丁基-5-[2-({2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}乙酰基)-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例430：N,N-二丁基-5-[2-({2-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯基}乙酰基)-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例431：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基酯实施例432：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}苯基酯实施例433：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}苯基酯实施例434：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基酯该过程如实施例709所示，在步骤A中采用获自制备6bb的产物代替获自制备6ba的产物，采用3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯酚代替3-羟基苯甲酸苄基酯。LC/MS(C45H49N5O6)754[M-H]-；RT2.24(方法A)高分辨质谱(ESI+):经验式C45H49N5O6[M+2H]2+计算值：378.6914[M+2H]2+实测值：378.6918实施例435：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基酯实施例436：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-[(二甲基氨基)甲基]苯基酯实施例437：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯基酯实施例438：N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-5-(7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙酰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例439：5-(2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}苯基)乙酰基]-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例440：5-(2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}苯基)乙酰基]-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例441：5-[2-({3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙酰基)-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例442：5-[2-({3-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基}乙酰基)-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例443：5-[2-({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}乙酰基)-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例444：5-[2-({3-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯基}乙酰基)-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例445：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基酯实施例446：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸3-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}苯基酯该过程如实施例786所示，在步骤B中采用3-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}苯酚代替4-羟基苄腈。LC/MS(C46H52N6O4)未离子化；RT2.44(方法A)高分辨质谱(ESI+):经验式C46H52N6O4[M+2H]2+计算值：377.2098[M+2H]2+实测值：377.2100实施例447：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}苯基酯实施例448：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基酯该过程如实施例786所示，在步骤B中采用3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯酚代替4-羟基苄腈。LC/MS(C45H49N5O5)740[M+H]+；RT1.20(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C45H49N5O5[M+2H]2+计算值：370.6940[M+2H]2+实测值：370.6954实施例449：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基酯实施例450：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-[(二甲基氨基)甲基]苯基酯实施例451：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯基酯实施例452：N,1,2-三甲基-5-(7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙酰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例453：5-(2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}苯基)乙酰基]-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-N,1,2-三甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例454：5-(2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}苯基)乙酰基]-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-N,1,2-三甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例455：5-[2-({3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙酰基)-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N,1,2-三甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例456：5-[2-({3-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基}乙酰基)-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N,1,2-三甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例457：5-[2-({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}乙酰基)-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N,1,2-三甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例458：5-[2-({3-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯基}乙酰基)-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N,1,2-三甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例459：6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基酯实施例460：6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}苯基酯实施例461：6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}苯基酯实施例462：6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基酯实施例463：6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基酯实施例464：6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-[(二甲基氨基)甲基]苯基酯实施例465：6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯基酯实施例466：N,N-二丁基-1,2-二甲基-5-(7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙酰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例467：N,N-二丁基-5-(2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}苯基)乙酰基]-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例468：N,N-二丁基-5-(2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}苯基)乙酰基]-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例469：N,N-二丁基-5-[2-({3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙酰基)-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例470：N,N-二丁基-5-[2-({3-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基}乙酰基)-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例471：N,N-二丁基-5-[2-({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}乙酰基)-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例472：N,N-二丁基-5-[2-({3-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯基}乙酰基)-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例473：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基酯实施例474：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}苯基酯该过程如实施例709所示，在步骤A中采用获自制备6bb的产物代替获自制备6ba的产物，采用4-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}苯酚代替获自步骤B的3-羟基苯甲酸苄基酯。LC/MS(C46H52N6O5)767[M-H]-；RT2.26(方法A)实施例475：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}苯基酯实施例476：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基酯该过程如实施例709所示，在步骤A中采用获自制备6bb的产物代替获自制备6ba的产物，采用4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯酚代替获自步骤B的3-羟基苯甲酸苄基酯。LC/MS(C45H49N5O6)754[M-H]-；RT2.21(方法A)高分辨质谱(ESI+):经验式C45H49N5O6[M+2H]2+计算值：378.6914[M+2H]2+实测值：378.6926实施例477：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基酯实施例478：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-[(二甲基氨基)甲基]苯基酯实施例479：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯基酯实施例480：N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-5-(7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙酰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例481：5-(2-[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}苯基)乙酰基]-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例482：5-(2-[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}苯基)乙酰基]-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例483：5-[2-({4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙酰基)-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例484：5-[2-({4-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基}乙酰基)-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例485：5-[2-({4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}乙酰基)-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例486：5-[2-({4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯基}乙酰基)-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例487：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基酯实施例488：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}苯基酯步骤A:6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-碳酰氯该过程如实施例573步骤A所示，采用获自制备6cb的产物代替获自制备6ba的产物。LC/MS(C35H35ClN4O3)595[M+H]+；RT2.73(方法A)步骤B:6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}苯基酯向获自步骤A的氨基甲酰氯(55mg，0.09mmol)的乙腈(5ml)溶液中加入碳酸钾(128mg，0.92mmol)和4-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}苯酚(22mg，0.11mmol)，将反应物于60℃搅拌约16h。将反应物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，用水洗涤。有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷－10％甲醇/二氯甲烷)，获得为乳粉样固体的目标产物。LC/MS(C46H52N6O4)753[M+H]+；RT2.42(方法A)高分辨质谱(ESI+):经验式C46H52N6O4[M+2H]2+计算值：377.2098[M+2H]2+实测值：377.2102实施例489：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}苯基酯步骤A:6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-碳酰氯该过程如实施例573步骤A所示，采用获自制备6cb的产物代替获自制备6ba的产物。LC/MS(C35H35ClN4O3)595[M+H]+；RT2.73(方法A)步骤B:6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-{[(叔-丁氧基)羰基][2-(二甲基氨基)乙基]氨基}苯基酯该过程如实施例573步骤B所示，采用实施例489步骤A的产物代替获自实施例573步骤A的产物，采用N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(4-羟基苯基)氨基甲酸叔-丁基酯代替3,4-二氯代苯酚。LC/MS(C50H58N6O6)未离子化；RT2.54(方法A)步骤C:6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}苯基酯向获自步骤B的产物(31mg，0.04mmol,1eq)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三氟乙酸(0.5ml)，将混合物于室温下搅拌约4h。反应物用水稀释，用2M氢氧化钠水溶液碱化。分离相，水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(10g硅胶；二氯甲烷－10％的甲醇二氯甲烷)，获得为白色粉末的目标产物。LC/MS(C45H50N6O4)未离子化；RT2.38(方法A)高分辨质谱(ESI+):经验式C45H50N6O4[M+2H]2+计算值：370.2020[M+2H]2+实测值：370.2038实施例490：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基酯实施例491：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基酯实施例492：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-[(二甲基氨基)甲基]苯基酯实施例493：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯基酯实施例494：N,1,2-三甲基-5-(7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙酰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例495：5-(2-[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}苯基)乙酰基]-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-N,1,2-三甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例496：5-(2-[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}苯基)乙酰基]-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-N,1,2-三甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例497：5-[2-({4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙酰基)-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N,1,2-三甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例498：5-[2-({4-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基}乙酰基)-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N,1,2-三甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例499：5-[2-({4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}乙酰基)-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N,1,2-三甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例500：5-[2-({4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯基}乙酰基)-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N,1,2-三甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例501：6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基酯实施例502：6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}苯基酯实施例503：6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}苯基酯实施例504：6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基酯实施例505：6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基酯实施例506：6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-[(二甲基氨基)甲基]苯基酯实施例507：6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯基酯实施例508：N,N-二丁基-1,2-二甲基-5-(7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙酰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例509：N,N-二丁基-5-(2-[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}苯基)乙酰基]-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例510：N,N-二丁基-5-(2-[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}苯基)乙酰基]-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例511：N,N-二丁基-5-[2-({4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙酰基)-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例512：N,N-二丁基-5-[2-({4-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基}乙酰基)-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例513：N,N-二丁基-5-[2-({4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}乙酰基)-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例514：N,N-二丁基-5-[2-({4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯基}乙酰基)-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例515：4-[({1,2-二甲基-5-[7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯氧基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1H-吡咯-3-基}羰基)(甲基)氨基]苯基磷酸二钠实施例516：4-[({1,2-二甲基-5-[7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1H-吡咯-3-基}羰基)(甲基)氨基]苯基磷酸二钠实施例517：4-[甲基({3-[7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯氧基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-基}羰基)氨基]苯基磷酸二钠实施例518：4-[甲基({3-[7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-基}羰基)氨基]苯基磷酸二钠实施例519：4-[({1,2-二甲基-5-[7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯氧基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1H-吡咯-3-基}羰基)(甲基)氨基]苯基磷酸二钠实施例520：4-[({1,2-二甲基-5-[7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1H-吡咯-3-基}羰基)(甲基)氨基]苯基磷酸二钠实施例521：4-[甲基({3-[7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯氧基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-基}羰基)氨基]苯基磷酸二钠实施例522：4-[甲基({3-[7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-基}羰基)氨基]苯基磷酸二钠实施例523：6-{1-乙基-4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5-甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例524：6-{1-(2-羟基乙基)-4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5-甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例525：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例526：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例527：6-{1-乙基-5-甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例528：6-{1-(2-羟基乙基)-5-甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例529：6-{1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例530：6-{5-甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例531：6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1-乙基-5-甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例532：6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1-(2-羟基乙基)-5-甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例533：6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例534：6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例535：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-甲基苯基酯实施例536：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-甲基苯基酯实施例537：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-甲基苯基酯实施例538：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-氯代苯基酯实施例539：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-氯代苯基酯实施例540：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-氯代苯基酯实施例541：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-羟基苯基酯实施例542：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-羟基苯基酯实施例543：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-羟基苯基酯实施例544：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-甲氧基苯基酯实施例545：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-甲氧基苯基酯实施例546：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-甲氧基苯基酯实施例547：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-(甲基氨基)苯基酯实施例548：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-(甲基氨基)苯基酯实施例549：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-(甲基氨基)苯基酯实施例550：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-(二甲基氨基)苯基酯实施例551：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-(二甲基氨基)苯基酯实施例552：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-(二甲基氨基)苯基酯实施例553：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-(乙酰基氨基)苯基酯实施例554：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-(乙酰基氨基)苯基酯实施例555：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-(乙酰基氨基)苯基酯实施例556：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-(三氟甲基)苯基酯实施例557：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-(三氟甲基)苯基酯实施例558：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-(三氟甲基)苯基酯实施例559：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-氰基苯基酯实施例560：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸3-氰基苯基酯该过程如实施例573所示，在步骤B中采用3-羟基苄腈代替3,4-二氯代苯酚。LC/MS(C46H46N6O6)779[M+H]+；RT1.14(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C46H46N6O6[M+H]+计算值：779.3552[M+H]+实测值：779.3515实施例561：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-氰基苯基酯实施例562：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-乙炔基苯基酯实施例563：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-乙炔基苯基酯实施例564：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-乙炔基苯基酯向获自实施例784的产物(53mg，0.06mmol,1eq)和三乙胺(10μL,0.1mmol)的THF(1ml)溶液中加入二(三苯膦)二氯化钯(II)(5mg，0.01mmol,0.12eq)、碘化铜(I)(0.7mg，3.84μmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(36μL,0.26mmol,4eq)，将混合物于60℃加热约16h。将反应物冷却至室温，然后蒸发，通过制备性HPLC纯化(H2O-TFA/乙腈；梯度洗脱)，获得目标产物。LC/MS(C47H47N5O6)778[M+H]+；RT1.24(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C47H47N5O6[M+H]+计算值：778.3599[M+H]+实测值：778.3635实施例565：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2,3-二氯代苯基酯实施例566：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸萘-1-基酯实施例567：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸1H-吲哚-7-基酯实施例568：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸1-甲基-1H-吲哚-7-基酯实施例569：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸1H-吲哚-4-基酯实施例570：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸1-甲基-1H-吲哚-4-基酯实施例571：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基酯实施例572：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基酯实施例573：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸3,4-二氯代苯基酯步骤A:6-(4-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲酰基}-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-碳酰氯向冷却至0℃的获自制备6ba的化合物(450mg，0.47mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.41mL,2.36mmol)的二氯甲烷(45ml)溶液中加入三光气(139mg，0.47mmol)，将混合物于室温下搅拌1h。反应物用二氯甲烷稀释，用1MHCl水溶液洗涤。有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，获得黄色固体，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤，假设定量转化。LC/MS(C46H48ClN5O5)786[M+H]+；RT1.33(方法B)步骤B:6-(4-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲酰基}-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸3,4-二氯代苯基酯向获自步骤A的化合物(41mg，0.05mmol)的乙腈(5ml)溶液中加入碳酸钾(72mg，0.52mmol)、DMAP(0.052mmol)和3,4-二氯代苯酚(0.52mmol)，将混合物于60℃加热约16h。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机萃取物经硫酸镁干燥，真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(CombiFlashRf,4gRediSepTM硅胶短柱；二氯甲烷－5％的甲醇二氯甲烷)，获得目标产物。LC/MS(C52H51Cl2N5O6)912[M+H]+；RT1.48(方法B)步骤C:6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸3,4-二氯代苯基酯向冷却至0℃的获自步骤A的化合物的二氯甲烷(5ml)溶液中滴加三氯化硼(1M的二氯甲烷溶液；5eq.)。然后将反应物温热至室温，继续搅拌约16h。反应物通过加入水(10ml)骤冷，分离相。有机相用碳酸氢钠水溶液和盐水顺序洗涤。有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(CombiFlashRf,4gRediSepTM硅胶短柱；二氯甲烷－5％的甲醇二氯甲烷)，获得目标产物。LC/MS(C45H45Cl2N5O6)822[M+H]+；RT1.28(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C45H45N5O6Cl2[M+H]+计算值：822.2820[M+H]+实测值：822.2832实施例574：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸萘-2-基酯该过程如实施例573所示，在步骤B中采用萘-2-酚代替3,4-二氯代苯酚。LC/MS(C49H49N5O6)804[M+H]+；RT1.24(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C49H49N5O6[M+H]+计算值：804.3756[M+H]+实测值：804.3767实施例575：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸1H-吲哚-6-基酯该过程如实施例573所示，在步骤B中采用3H-吲哚-6-酚代替3,4-二氯代苯酚。LC/MS(C47H48N6O6)793[M+H]+；RT1.15(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C47H48N6O6[M+H]+计算值：793.3708[M+H]+实测值：793.3690实施例576：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸1-甲基-1H-吲哚-6-基酯实施例577：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸1H-吲哚-5-基酯该过程如实施例573所示，在步骤B中采用1H-吲哚-5-酚代替3,4-二氯代苯酚。LC/MS(C47H48N6O6)793[M+H]+；RT1.13(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C47H48N6O6[M+2H]2+计算值：397.1890[M+2H]2+实测值：397.1879实施例578：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸1-甲基-1H-吲哚-5-基酯实施例579：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基酯该过程如实施例573所示，在步骤B中采用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-酚代替3,4-二氯代苯酚。LC/MS(C46H47N7O6)794[M+H]+；RT1.07(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C46H47N7O6[M+2H]2+计算值：397.6867[M+2H]2+实测值：397.6880实施例580：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基酯实施例581：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基酯实施例582：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基酯实施例583：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-(甲基硫烷基)苯基酯实施例584：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-(甲基硫烷基)苯基酯实施例585：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-(甲基硫烷基)苯基酯实施例586：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-(二甲基氨基甲酰基)苯基酯实施例587：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-(二甲基氨基甲酰基)苯基酯实施例588：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-(二甲基氨基甲酰基)苯基酯实施例589：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-甲基苯基酯实施例590：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-甲基苯基酯实施例591：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-甲基苯基酯该过程如实施例785所示，采用获自制备6ca的产物代替获自制备6cb的产物。LC/MS(C46H49N5O5)752[M+H]+；RT1.34(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C46H49N5O5[M+H]+计算值：752.3806[M+H]+实测值：752.3836实施例592：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-氯代苯基酯实施例593：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-氯代苯基酯实施例594：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-氯代苯基酯实施例595：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-羟基苯基酯实施例596：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-羟基苯基酯实施例597：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-羟基苯基酯实施例598：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-甲氧基苯基酯实施例599：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-甲氧基苯基酯实施例600：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-甲氧基苯基酯实施例601：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-(甲基氨基)苯基酯实施例602：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-(甲基氨基)苯基酯实施例603：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-(甲基氨基)苯基酯实施例604：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-(二甲基氨基)苯基酯实施例605：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-(二甲基氨基)苯基酯实施例606：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-(二甲基氨基)苯基酯实施例607：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-(乙酰基氨基)苯基酯实施例608：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-(乙酰基氨基)苯基酯实施例609：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-(乙酰基氨基)苯基酯实施例610：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-(三氟甲基)苯基酯实施例611：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-(三氟甲基)苯基酯实施例612：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-(三氟甲基)苯基酯实施例613：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-氰基苯基酯实施例614：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-氰基苯基酯实施例615：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-氰基苯基酯实施例616：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-乙炔基苯基酯实施例617：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-乙炔基苯基酯实施例618：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-乙炔基苯基酯实施例619：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2,3-二氯代苯基酯实施例620：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸萘-1-基酯实施例621：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸1H-吲哚-7-基酯实施例622：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸1-甲基-1H-吲哚-7-基酯实施例623：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸1H-吲哚-4-基酯实施例624：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸1-甲基-1H-吲哚-4-基酯实施例625：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基酯实施例626：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基酯实施例627：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3,4-二氯代苯基酯实施例628：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸萘-2-基酯实施例629：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸1H-吲哚-6-基酯步骤A:6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-碳酰氯和6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸三氯代甲基酯向冷却至0℃的获自制备6ca的产物(200mg，0.32mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.17mL,0.97mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三光气(96mg，0.32mmol)，将混合物于室温下搅拌1h。反应物用二氯甲烷稀释，用1MHCl水溶液洗涤，有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，获得为混合物的目标产物。LC/MS(C39H42ClN5O4)680[M+H]+；RT1.27,和(C40H42Cl3N5O5)778[M+H]+；RT1.36(方法B)步骤B:6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸1H-吲哚-6-基酯向获自步骤A的产物(50mg，0.06mmol)的乙腈(5ml)溶液中加入碳酸钾(44mg，0.32mmol)，随后加入1H-吲哚-6-酚(1.5eq)，将混合物于60℃加热约16h。将反应物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释(20ml)，用1M氢氧化钠水溶液和盐水顺序洗涤。有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(CombiFlashRf,4gRediSepTM硅胶短柱；二氯甲烷－10％的甲醇二氯甲烷)，获得目标产物。LC/MS(C47H48N6O5)777[M+H]+；RT1.26(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C47H48N6O5[M+H]+计算值：777.3759[M+H]+实测值：777.3795实施例630：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸1-甲基-1H-吲哚-6-基酯实施例631：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸1H-吲哚-5-基酯该过程如实施例629所示，在步骤B中采用1H-吲哚-5-酚代替1H-吲哚-6-酚，通过制备性HPLC纯化(H2O-TFA/乙腈；梯度洗脱)。LC/MS(C47H48N6O5)777[M+H]+；RT1.28(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C47H48N6O5[M+H]+计算值：777.3759[M+H]+实测值：777.3742实施例632：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸1-甲基-1H-吲哚-5-基酯实施例633：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基酯该过程如实施例629所示，在步骤B中采用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-酚代替1H-吲哚-6-酚。LC/MS(C46H47N7O5)778[M+H]+；RT1.18(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C46H47N7O5[M+2H]2+计算值：389.6892[M+2H]2+实测值：389.6874实施例634：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基酯该过程如实施例629所示，在步骤B中采用1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-酚代替1H-吲哚-6-酚，通过制备性HPLC纯化(H2O-TFA/乙腈；梯度洗脱)。LC/MS(C47H49N7O5)792[M+H]+；RT1.25(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C47H49N7O5[M+2H]2+计算值：396.6970[M+2H]2+实测值：396.6978实施例635：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基酯实施例636：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基酯该过程如实施例786所示，在步骤B中采用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-酚代替4-羟基苄腈。LC/MS(C42H40N6O4)693[M+H]+；RT1.34(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C42H40N6O4[M+2H]2+计算值：347.1628[M+2H]2+实测值：347.1639实施例637：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-(甲基硫烷基)苯基酯实施例638：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-(甲基硫烷基)苯基酯实施例639：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-(甲基硫烷基)苯基酯实施例640：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-(二甲基氨基甲酰基)苯基酯实施例641：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-(二甲基氨基甲酰基)苯基酯实施例642：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-(二甲基氨基甲酰基)苯基酯实施例643：6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-甲基苯基酯实施例644：6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-甲基苯基酯实施例645：6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-甲基苯基酯实施例646：6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-氯代苯基酯实施例647：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-氯代苯基酯实施例648：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-氯代苯基酯实施例649：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-羟基苯基酯实施例650：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-羟基苯基酯实施例651：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-羟基苯基酯实施例652：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-甲氧基苯基酯实施例653：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-甲氧基苯基酯实施例654：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-甲氧基苯基酯实施例655：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-(甲基氨基)苯基酯实施例656：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-(甲基氨基)苯基酯实施例657：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-(甲基氨基)苯基酯实施例658：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-(二甲基氨基)苯基酯实施例659：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-(二甲基氨基)苯基酯实施例660：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-(二甲基氨基)苯基酯实施例661：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-(乙酰基氨基)苯基酯实施例662：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-(乙酰基氨基)苯基酯实施例663：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-(乙酰基氨基)苯基酯实施例664：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-(三氟甲基)苯基酯实施例665：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-(三氟甲基)苯基酯实施例666：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-(三氟甲基)苯基酯实施例667：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-氰基苯基酯实施例668：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-氰基苯基酯实施例669：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-氰基苯基酯实施例670：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-乙炔基苯基酯实施例671：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-乙炔基苯基酯实施例672：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-乙炔基苯基酯实施例673：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2,3-二氯代苯基酯实施例674：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸萘-1-基酯实施例675：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸1H-吲哚-7-基酯实施例676：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸1-甲基-1H-吲哚-7-基酯实施例677：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸1H-吲哚-4-基酯实施例678：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸1-甲基-1H-吲哚-4-基酯实施例679：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基酯实施例680：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基酯实施例681：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3,4-二氯代苯基酯实施例682：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸萘-2-基酯实施例683：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸1H-吲哚-6-基酯实施例684：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸1-甲基-1H-吲哚-6-基酯实施例685：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸1H-吲哚-5-基酯实施例686：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸1-甲基-1H-吲哚-5-基酯实施例687：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基酯实施例688：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基酯实施例689：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基酯实施例690：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基酯实施例691：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-(甲基硫烷基)苯基酯实施例692：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-(甲基硫烷基)苯基酯实施例693：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-(甲基硫烷基)苯基酯实施例694：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-(二甲基氨基甲酰基)苯基酯实施例695：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-(二甲基氨基甲酰基)苯基酯实施例696：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-(二甲基氨基甲酰基)苯基酯实施例697：7-{[(3S)-3-(羟基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例698：5-[7-{[(3S)-3-(羟基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例699：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(羟基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例700：5-[7-{[(3S)-3-(羟基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N,1,2-三甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例701：6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3S)-3-(羟基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例702：N,N-二丁基-5-[7-{[(3S)-3-(羟基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例703：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例704：N-(4-羟基苯基)-5-[7-{[(3S)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例705：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例706：5-[7-{[(3S)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N,1,2-三甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例707：6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3S)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯基酯实施例708：N,N-二丁基-5-[7-{[(3S)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2-(苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例709：3-(6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基氧基)苯甲酸步骤A:6-(4-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲酰基}-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-碳酰氯向冷却至0℃的获自制备6ba的产物(450mg，0.47mmol,1eq)的二氯甲烷(45ml)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(0.41mL,2.36mmol,5eq)和三光气(139mg，0.47mmol,0.99eq)，将混合物于室温下搅拌1h。反应物用二氯甲烷稀释，用1MHCl水溶液洗涤。有机相经硫酸镁干燥，真空浓缩获得黄色固体，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤，假设定量转化。LC/MS(C46H48ClN5O5)786[M+H]+；RT1.33(方法B)步骤B:6-(4-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲酰基}-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸3-[(苄基氧基)羰基]苯基酯向获自步骤A的产物(41mg，0.05mmol)的乙腈(5ml)溶液中加入碳酸钾(71.87mg，0.52mmol)、DMAP(0.052mmol)和3-羟基苯甲酸苄基酯(0.52mmol)，将混合物于60℃加热16h。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠水溶液和盐水顺序洗涤。将有机萃取物干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(4g硅胶；二氯甲烷－5％MeOH/二氯甲烷)，获得目标产物。LC/MS(C60H59N5O8)未离子化；RT1.46(方法B)步骤C:3-(6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基氧基)苯甲酸向获自步骤B的产物(42mg，0.04mmol,1eq)的乙醇(8ml)溶液中加入10％Pd/C(50mg)，将混合物在氢气环境下振摇约4h。将反应物通过硅藻土过滤，随后用甲醇洗脱，真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(4g硅胶；二氯甲烷－5％甲醇/二氯甲烷)，获得固体目标产物。LC/MS(C46H47N5O8)798[M+H]+；RT1.07(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C46H47N5O8[M+H]+计算值：798.3497[M+H]+实测值：798.3438实施例710：3-{2-[6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苯甲酸实施例711：3-({[6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}氧基)苯甲酸实施例712：3-{2-[6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苯甲酸实施例713：3-[({6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基}羰基)氧基]苯甲酸实施例714：3-(2-{6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基}-2-氧代乙基)苯甲酸实施例715：3-(6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基氧基)苯甲酸该过程如实施例709所示，在步骤A中采用获自制备6bf的产物代替获自制备6bb的产物。LC/MS(C42H40N4O7)711[M-H]-；RT1.27(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C42H40N4O7[M+2H]2+计算值：713.2970[M+2H]2+实测值：713.2962实施例716：3-{2-[6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苯甲酸实施例717：3-({[6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}氧基)苯甲酸实施例718：3-{2-[6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苯甲酸实施例719：3-[({6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基}羰基)氧基]苯甲酸实施例720：3-(2-{6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基}-2-氧代乙基)苯甲酸实施例721：4-(6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基氧基)苯甲酸该过程如实施例709所示，采用4-羟基苯甲酸苄基酯代替获自步骤B的3-羟基苯甲酸苄基酯。LC/MS(C46H47N5O8)798[M+H]+；RT1.07(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C46H47N5O8[M+H]+计算值：798.3497[M+H]+实测值：798.3475实施例722：4-{2-[6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苯甲酸实施例723：4-({[6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}氧基)苯甲酸实施例724：4-{2-[6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苯甲酸实施例725：4-[({6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基}羰基)氧基]苯甲酸实施例726：4-(2-{6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基}-2-氧代乙基)苯甲酸实施例727：4-({[6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}氧基)苯甲酸实施例728：4-{2-[6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苯甲酸实施例729：4-({[6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}氧基)苯甲酸实施例730：4-{2-[6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苯甲酸实施例731：4-[({6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基}羰基)氧基]苯甲酸实施例732：4-(2-{6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基}-2-氧代乙基)苯甲酸实施例733：3-(6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基氧基)苯甲酸该过程如实施例709所示，在步骤A中采用获自制备6bf的产物代替获自制备6ba的产物。LC/MS(C47H50N6O7)811[M+H]+；RT2.16(方法A)高分辨质谱(ESI+):经验式C47H50N6O7[M+2H]2+计算值：406.1943[M+2H]2+实测值：406.1944实施例734：3-{2-[6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苯甲酸实施例735：3-(6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基氧基)苯甲酸该过程如实施例709所示，在步骤A中采用获自制备6ce的产物代替获自制备6ba的产物。LC/MS(C47H50N6O6)795[M+H]+；RT1.4(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C47H50N6O6[M+2H]2+计算值：398.1969[M+2H]2+实测值：398.1985实施例736：3-{2-[6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苯甲酸实施例737：3-[({6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基}羰基)氧基]苯甲酸实施例738：3-(2-{6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基}-2-氧代乙基)苯甲酸实施例739：4-({[6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}氧基)苯甲酸实施例740：4-{2-[6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苯甲酸实施例741：4-({[6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}氧基)苯甲酸实施例742：4-{2-[6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}苯甲酸实施例743：4-[({6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基}羰基)氧基]苯甲酸实施例744：4-(2-{6-[4-(二丁基氨基甲酰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基}-2-氧代乙基)苯甲酸实施例745：5-(2-乙酰基-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例746：5-(2-乙酰基-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例747：N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-5-(2-甲基-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例748：5-(2-乙酰基-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例749：5-(2-乙酰基-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例750：N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-5-(2-甲基-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例751：5-(2-乙酰基-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例752：5-(2-乙酰基-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例753：N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-5-(2-甲基-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例754：5-(2-乙酰基-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2-二甲基-N,N-二苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例755：5-(2-乙酰基-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2-二甲基-N,N-二苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例756：1,2-二甲基-5-(2-甲基-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-N,N-二苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例757：5-(2-乙酰基-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例758：5-(2-乙酰基-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例759：1,2-二甲基-5-(2-甲基-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例760：5-(2-乙酰基-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2-二甲基-N-苯基-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例761：5-(2-乙酰基-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2-二甲基-N-苯基-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例762：1,2-二甲基-5-(2-甲基-7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-N-苯基-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例763：6-{4-[(4-羟基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-甲基苯基酯实施例764：6-{1-[(4-羟基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-甲基苯基酯实施例765：6-{4-[(4-羟基苯基)(吡啶-4-基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-甲基苯基酯实施例766：6-{1-[(4-羟基苯基)(吡啶-4-基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-甲基苯基酯实施例767：6-{4-[(4-羟基苯基)(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-甲基苯基酯实施例768：6-{1-[(4-羟基苯基)(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-甲基苯基酯实施例769：6-(1,5-二甲基-4-{(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[4-(膦酰基氧基)苯基]氨基甲酰基}-1H-吡咯-2-基)-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-甲基苯基酯实施例770：6-(1-{(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[4-(膦酰基氧基)苯基]氨基甲酰基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基)-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-甲基苯基酯实施例771：6-(1,5-二甲基-4-{[4-(膦酰基氧基)苯基](吡啶-4-基)氨基甲酰基}-1H-吡咯-2-基)-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-甲基苯基酯实施例772：7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-6-(1-{[4-(膦酰基氧基)苯基](吡啶-4-基)氨基甲酰基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-甲基苯基酯实施例773：6-(1,5-二甲基-4-{(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)[4-(膦酰基氧基)苯基]氨基甲酰基}-1H-吡咯-2-基)-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-甲基苯基酯实施例774：6-(1-{(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)[4-(膦酰基氧基)苯基]氨基甲酰基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基)-7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-甲基苯基酯实施例775：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸2-[2-(二甲基氨基甲酰基)乙基]苯基酯该过程如实施例709所示，在步骤A中采用获自制备6bb的产物代替获自制备6ba的产物，采用3-(2-羟基苯基)-N,N-二甲基丙酰胺代替获自步骤B的3-羟基苯甲酸苄基酯。LC/MS(C46H49N5O6)768[M+H]+；RT2.51(方法A)高分辨质谱(ESI+):经验式C46H49N5O6[M+2H]2+计算值：384.6914[M+2H]2+实测值：384.6929实施例776:6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸3-[2-(二甲基氨基甲酰基)乙基]苯基酯该过程如实施例709所示，在步骤A中采用获自制备6bb的产物代替获自制备6ba的产物，采用3-(3-羟基苯基)-N,N-二甲基丙酰胺代替获自步骤B的3-羟基苯甲酸苄基酯。LC/MS(C46H49N5O6)768[M+H]+；RT2.50(方法A)高分辨质谱(ESI+):经验式C46H49N5O6[M+2H]2+计算值：384.6914[M+2H]2+实测值：384.6913实施例777:5-{7-[(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(2-苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺步骤A:N-[4-(苄基氧基)苯基]-5-{7-[(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(2-苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺将获自制备6be的化合物(50mg，0.05mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(48μL,0.27mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液冷却至0℃。向其中加入苯基乙酰氯(8μL,0.06mmol)，然后将反应物于室温下搅拌1h。反应混合物用二氯甲烷稀释，用1M氢氧化钠水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(CombiFlashRf,4gRediSepTM硅胶短柱；二氯甲烷－10％的甲醇二氯甲烷)，获得目标产物。LC/MS(C51H53N5O4)800[M+H]+；RT1.26(方法B)步骤B:5-{7-[(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(2-苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺向获自步骤A的产物(30mg，0.04mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入10％Pd/C(催化量)，将混合物在氢气环境下振摇约16h。将混合物通过硅藻土过滤，随后用甲醇洗脱，减压浓缩。通过快速柱色谱纯化(CombiFlashRf,4gRediSepTM硅胶短柱；二氯甲烷-7％的甲醇二氯甲烷)，获得目标产物。LC/MS(C44H47N5O4)710[M+H]+；RT1.07(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C44H47N5O4[M+H]+计算值：710.3701[M+H]+实测值：710.3702实施例778:N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-5-{7-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(2-苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺该过程如实施例777所示，在步骤A中采用获自制备6bf的化合物代替获自制备6be的化合物。LC/MS(C47H52N6O4)765[M+H]+；RT1.08(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C47H52N6O4[M+H]+计算值：765.4123[M+H]+实测值：765.4141实施例779:N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-5-{7-[(3S)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(2-苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺该过程如实施例777所示，在步骤A中采用获自制备6bc的产物代替获自制备6be的化合物。LC/MS(C47H51N5O5)766[M+H]+；RT1.08(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C47H51N5O5[M+H]+计算值：766.3963[M+H]+实测值：766.3982实施例780:N-乙基-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-5-{7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(2-苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺该过程如实施例777所示，在步骤A中采用获自制备6f的化合物代替获自制备6be的化合物。LC/MS(C47H51N5O5)766[M+H]+；RT1.15(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C47H51N5O5[M+H]+计算值：766.3963[M+H]+实测值：766.3967实施例781:N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-5-{7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(2-苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-N-丙基-1H-吡咯-3-甲酰胺该过程如实施例777所示，在步骤A中采用获自制备6g的产物代替获自制备6be的产物。LC/MS(C48H53N5O5)780[M+H]+；RT1.19(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C48H53N5O5[M+H]+计算值：780.4119[M+H]+实测值：780.4101实施例782:5-{7-[(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺LC/MS(C38H40F3N5O4)688[M+H]+；RT1.07(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C38H40N5O4F3[M+H]+计算值：688.3105[M+H]+实测值：688.3094实施例783:N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-5-{7-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺LC/MS(C41H45N6O4F3)743[M+H]+；RT1.09(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C41H45N6O4F3[M+2H]2+计算值：372.1800[M+2H]2+实测值：372.1801实施例784：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-溴苯基酯步骤A:6-(4-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲酰基}-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-溴苯基酯向冷却至0℃的获自制备6ba的化合物(108mg，0.11mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.1mL,0.57mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入三光气(34mg，0.11mmol)，将混合物于室温下搅拌1h。反应物用二氯甲烷稀释，用1MHCl水溶液洗涤。有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，获得黄色固体。向该固体的乙腈(10ml)溶液中加入碳酸钾(152mg，1.1mmol)、DMAP(13mg，0.11mmol)和4-溴苯酚(98mg，0.57mmol)，将混合物于60℃加热约16h。反应物用乙酸乙酯稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水顺序洗涤。有机萃取物经硫酸镁干燥，真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(CombiFlashRf,4gRediSepTM硅胶短柱；二氯甲烷－5％的甲醇二氯甲烷)，获得目标产物(79mg，0.09mmol)。LC/MS(C52H52BrN5O6)922[M+H]+；RT1.50(方法B)步骤B:6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-溴苯基酯将获自步骤A的产物溶于二氯甲烷(10ml)并冷却至0℃。向其中滴加三氯化硼(5eq.)。然后将反应物温热至室温1h。将反应混合物吸附到Isolute上，通过色谱纯化(CombiFlashRf,12gRediSepTM硅胶短柱)，采用二氯甲烷－5％的甲醇二氯甲烷梯度洗脱，获得目标产物。LC/MS(C45H46BrN5O6)832[M+H]+；RT1.24(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C45H46N6O6Br[M+2H]2+计算值：416.6388[M+2H]2+实测值：416.6374实施例785：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-甲基苯基酯向冷却至0℃的获自制备6cb的产物(50mg，0.09mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(38μL,0.19mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入氯代甲酸4-甲基苯基酯(15μL,0.1mmol)，将混合物于室温下搅拌1h。反应物用二氯甲烷稀释，然后用1M氢氧化钠水溶液和盐水顺序洗涤。有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(CombiFlashRf,12gRediSepTM硅胶短柱；二氯甲烷－5％的甲醇二氯甲烷)，获得目标产物。LC/MS(C42H42N4O4)667[M+H]+；RT1.50(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C42H42N4O4[M+H]+计算值：667.3279[M+H]+实测值：667.3287实施例786：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-氰基苯基酯步骤A:6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-碳酰氯向冷却至0℃的获自制备6cb的产物(300mg，0.56mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.29mL,1.69mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三光气(167mg，0.56mmol)，将混合物温热至室温1h以上。反应物用二氯甲烷稀释，用1MHCl水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。真空浓缩获得黄色固体，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤，假设定量转化。LC/MS(C35H35ClN4O3)595[M+H]+；RT1.41(方法B)步骤B:6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-氰基苯基酯向获自步骤A的氨基甲酰氯(50mg，0.072mmol)的乙腈(5ml)溶液中加入碳酸钾(50mg，0.36mmol)和4-羟基苄腈(10mg，0.086mmol)。于60℃加热约16h后，将反应物冷却至室温，然后用乙酸乙酯稀释，用1M氢氧化钠水溶液和盐水顺序洗涤。有机萃取物经硫酸镁干燥，真空浓缩，通过制备性HPLC纯化，获得目标产物。LC/MS(C42H39N5O4)678[M+H]+；RT1.41(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C42H39N5O4[M+H]+计算值：678.3075[M+H]+实测值：678.3086实施例787：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸3-[2-(二甲基氨基甲酰基)乙基]苯基酯该过程如实施例786所示，在步骤B中采用3-(3-羟基苯基)-N,N-二甲基丙酰胺代替4-羟基苄腈。LC/MS(C46H49N5O5)752[M+H]+；RT1.39(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C46H49N5O5[M+2H]2+计算值：376.6940[M+2H]2+实测值：376.6930实施例788：6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-[2-(二甲基氨基甲酰基)乙基]苯基酯该过程如实施例786所示，在步骤B中采用3-(4-羟基苯基)-N,N-二甲基丙酰胺代替4-羟基苄腈。LC/MS(C46H49N5O5)752[M+H]+；RT1.38(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C46H49N5O5[M+2H]2+计算值：376.6940[M+2H]2+实测值：376.6926实施例789:6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸1H-吲哚-5-基酯该过程如实施例786所示，在步骤B中采用1H-吲哚-5-醇代替4-羟基苄腈。LC/MS(C43H41N5O4)692[M+H]+；RT1.41(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C43H41N5O4[M+H]+计算值：692.3231[M+H]+实测值：692.3210实施例790:6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸环己基酯该过程如实施例777所示，在步骤A中采用获自制备6bb的化合物代替获自制备6be的化合物，采用氯代甲酸环己基酯代替苯基乙酰氯。LC/MS(C41H46N4O5)675[M+H]+；RT1.45(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C41H46N4O5[M+H]+计算值：675.3541[M+H]+实测值：675.3548实施例791：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸环己基酯该过程如实施例777所示，在步骤A中采用获自制备6ba的化合物代替获自制备6be的化合物，采用氯代甲酸环己基酯代替苯基乙酰氯。LC/MS(C45H53N5O6)未离子化；RT1.28(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C45H53N5O6[M+H]+计算值：760.4069[M+H]+实测值：760.4078实施例792:N-环己基-6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰胺该过程如实施例777所示，在步骤A中采用获自制备6bb的化合物代替获自制备6be的化合物，采用异氰酸环己基酯代替苯基乙酰氯。LC/MS(C41H47N5O4)674[M+H]+；RT1.34(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C41H47N5O4[M+H]+计算值：674.3701[M+H]+实测值：674.3696实施例793：N-环己基-6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰胺该过程如实施例777所示，在步骤A中采用获自制备6ba的化合物代替获自制备6be的化合物，采用异氰酸环己基酯代替苯基乙酰氯。LC/MS(C45H54N6O5)未离子化；RT1.18(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C45H54N6O5[M+H]+计算值：759.4228[M+H]+实测值：759.4192实施例794：5-[2-(2-环己基乙酰基)-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺该过程如实施例777所示，在步骤A中采用获自制备6ba的化合物代替获自制备6be的化合物，采用2-环己基乙酰氯代替苯基乙酰氯。LC/MS(C46H55N5O5)未离子化；RT1.24(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C46H55N5O5[M+H]+计算值：758.4276[M+H]+实测值：758.4247实施例795：5-[2-(2-环己基乙酰基)-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺该过程如实施例777所示，在步骤A中采用获自制备6bb的化合物代替获自制备6be的化合物，采用2-环己基乙酰氯代替苯基乙酰氯。LC/MS(C42H48N4O4)673[M+H]+；RT1.24(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C42H48N4O4[M+H]+计算值：673.3748[M+H]+实测值：673.3741实施例796：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸环戊基酯该过程如实施例777所示，在步骤A中采用获自制备6ba的化合物代替获自制备6be的化合物，采用氯代甲酸环戊基酯代替苯基乙酰氯。LC/MS(C44H51N5O6)746[M+H]+；RT1.24(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C44H51N5O6[M+H]+计算值：746.3912[M+H]+实测值：746.3891实施例797:6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙-2-基)环己基酯该过程如实施例777所示，在步骤A中采用获自制备6ba的化合物代替获自制备6be的化合物，采用(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙-2-基)环己基氯代甲酸酯代替苯基乙酰氯。LC/MS(C49H61N5O6)816[M+H]+；RT1.47(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C49H61N5O6[M+H]+计算值：816.4695[M+H]+实测值：816.4717实施例798：5-{2-[2-(金刚烷-1-基)乙酰基]-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺该过程如实施例777所示，在步骤A中采用获自制备6ba的化合物代替获自制备6be的化合物，采用2-(金刚烷-1-基)乙酰氯代替苯基乙酰氯。LC/MS(C50H59N5O5)810[M+H]+；RT1.32(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C50H59N5O5[M+H]+计算值：810.4589[M+H]+实测值：810.4586实施例799:N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-5-{7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-[2-(哌啶-1-基)乙酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺步骤A:N-[4-(苄基氧基)苯基]-N,1,2-三甲基-5-{7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-[2-(哌啶-1-基)乙酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺向获自制备6bb的化合物(50mg，0.08mmol)的DMF(2ml溶液中加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(30mg，0.08mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(41μL,0.23mmol,3eq)、2-(哌啶-1-基)乙酸(13mg，0.09mmol)，将混合物于室温下搅拌约16h。将反应物真空浓缩，在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(CombiFlashRf,4gRediSepTM硅胶短柱；二氯甲烷－10％的甲醇二氯甲烷)，获得目标产物。LC/MS(C48H53N5O4)未离子化；RT1.29(方法B)步骤B:N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-5-{7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-[2-(哌啶-1-基)乙酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺向获自步骤A的产物(30mg，0.04mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入10％Pd/C(催化量)，将混合物在氢气环境下振摇约16h。将混合物通过硅藻土过滤，用甲醇洗脱，将滤液真空浓缩。通过制备性HPLC纯化(H2O-TFA/乙腈；梯度洗脱)，获得目标产物。LC/MS(C41H47N5O4)674[M+H]+；RT1.09(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C41H47N5O4[M+2H]2+计算值：337.6887[M+2H]2+实测值：337.6887实施例800：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸(1r,4r)-4-{[(叔-丁氧基)羰基]氨基}环己基酯步骤A:(1r,4r)-4-{[(叔-丁氧基)羰基]氨基}环己基氯代甲酸酯将三光气(69mg，0.23mmol)溶于二氯甲烷(3ml)并冷却至0℃。向其中滴加N-(4-羟基环己基)氨基甲酸叔-丁基酯(100mg，0.46mmol)和三乙胺(0.06mL,0.46mmol,2eq)的二氯甲烷(1ml)的溶液。于室温下搅拌2h后，将反应物真空浓缩，然后再次溶于/悬浮于二氯甲烷中，过滤。滤液(2ml)可以直接用于下一步骤，假设定量转化。步骤B:6-(4-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲酰基}-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸(1r,4r)-4-{[(叔-丁氧基)羰基]氨基}环己基酯将获自制备6bb的产物(50mg，0.08mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液冷却至0℃。向其中加入三乙胺(54μL,0.39mmol)和获自步骤A的产物溶液(0.49mmol)，将混合物于室温下搅拌30min。反应物用二氯甲烷稀释，然后用1M氢氧化钠水溶液和盐水顺序洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(CombiFlashRf,4gRediSepTM硅胶短柱；二氯甲烷－3％的甲醇二氯甲烷)，获得目标产物。LC/MS(C53H61N5O7)780[M-Boc+H]+；RT1.60(方法B)步骤C:6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸(1r,4r)-4-{[(叔-丁氧基)羰基]氨基}环己基酯向获自步骤B的产物(96mg，0.11mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入10％Pd/C(催化量)，将混合物在氢气环境下振摇约16h。将混合物通过硅藻土过滤，用甲醇洗脱，将滤液真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(CombiFlashRf,4gRediSepTM硅胶短柱；二氯甲烷－5％的甲醇二氯甲烷)，获得目标产物。LC/MS(C46H55N5O7)790[M+H]+；RT1.43(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C46H55N5O7[M+H]+计算值：790.4174[M+H]+实测值：790.4166实施例801：6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸(1r,4r)-4-氨基环己基酯盐酸盐将获自实施例800的产物(48mg，0.06mmol)溶于4MHCl的1,4-二氧六环溶液(5ml)，于室温下搅拌约15min。将反应物真空浓缩获得固体，将其悬浮于醚中，于0℃搅拌1h。将固体过滤，用乙醚洗涤并真空干燥，获得目标产物。LC/MS(C41H47N5O5)690[M+H]+；RT1.10(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C41H47N5O5[M+2H]2+计算值：345.6861[M+2H]2+实测值：345.6864实施例802:6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸(1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基酯向获自实施例801的产物(20mg，0.03mmol,1eq)的甲醇(2ml)溶液中加入多聚甲醛(4mg，0.14mmol)、乙酸(8μL,0.14mmol,5eq)和氰基硼氢化钠(9mg，0.14mmol)，将混合物于室温下搅拌约16h。反应物通过加入水(1ml)骤冷，用二氯甲烷萃取。有机萃取物用水和盐水顺序洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过制备性HPLC纯化(H2O-TFA/乙腈；梯度洗脱)，获得目标产物。LC/MS(C43H51N5O5)718[M+H]+；RT1.10(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C43H51N5O5[M+2H]2+计算值：359.7018[M+2H]2+实测值：359.7017实施例803:6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-(N-甲基乙酰氨基)苯基酯该过程如实施例709所示，采用N-(4-羟基苯基)-N-甲基乙酰胺代替获自步骤B的3-羟基苯甲酸苄基酯。LC/MS(C48H52N6O7)825[M+H]+；RT1.07(方法B)高分辨质谱(ESI+):经验式C48H52N6O7[M+2H]2+计算值：413.2022[M+2H]2+实测值：413.2031实施例804:6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸4-[2-(二甲基氨基甲酰基)乙基]苯基酯该过程如实施例709所示，在步骤A中采用获自制备6bb的产物代替获自制备6ba的产物，采用3-(4-羟基苯基)-N,N-二甲基丙酰胺代替获自步骤B的3-羟基苯甲酸苄基酯。LC/MS(C46H49N5O6)384[M+2H]2+；RT2.49(方法A)高分辨质谱(ESI+):经验式C46H49N5O6[M+2H]2+计算值：384.6914[M+2H]2+实测值：384.6933实施例805:6-[4-[(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-(4-羟基苯基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-[(3S)-3-(吗啉代甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸甲苯基酯盐酸盐步骤A:7-甲酰基-6-(4-乙氧基羰基-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯向1.3g的1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(7.97mmol)的15mLN,N-二甲基乙酰胺溶液中顺序加入2.5g的6-溴-7-甲酰基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯(6.64mmol)、1.3g的乙酸钾(13.3mmol)，然后将该批次在氩气环境下搅拌20分钟。随后加入0.2g的钯催化剂PdCl2(PPh3)2(0.33mmol)。然后将反应混合物于85℃加热4.5小时。将混合物回归至室温，然后用乙酸乙酯稀释。过滤后，有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。粗品产物获得通过硅胶色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)。获得为黄色泡沫状物的目标产物。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δppm:9.78(s,1H),7.78(s,1H),7.45-7.3(m,5H),7.32(s,1H),6.39(s,1H),5.14(s,2H),4.72(m,2H),4.18(q,2H),3.68(m,2H),3.31(s,3H),2.93(t,2H),2.55(s,3H),1.25(t,3H)步骤B:2-苄基氧基羰基-6-(4-乙氧基羰基-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-甲酸在由2.5mL丙酮和2.5mL四氢呋喃组成的混合物中制备含有1.3g获自步骤A的化合物(2.82mmol)和2.4mL(22.6mmol)2-甲基-2-丁烷的溶液。于0℃向其中加入含有0.64g的NaClO2(7.05mmol)和1.4g的NaHPO4(9.88mmol)的20mL水溶液。然后将该批次于室温下剧烈搅拌16小时。然后将反应混合物浓缩以除去丙酮和四氢呋喃。加入乙酸乙酯，将有机相用水洗涤，然后用饱和的氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。然后获得黄色泡沫状物，其无需纯化随后直接使用。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δppm:12.75(m,1H),7.69(s,1H),7.44-7.3(m,5H),7.14(s,1H),6.2(s,1H),5.14(s,2H),4.67(m,2H),4.15(q,2H),3.67(m,2H),3.21(s,3H),2.86(m,2H),2.49(s,3H),1.24(t,3H)步骤C:6-(4-乙氧基羰基-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-7-[(3S)-3-(吗啉代-甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯向1.5g获自步骤B的化合物(2.49mmol)的13mL二氯甲烷溶液中加入0.636g的4-[[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲基]吗啉(2.74mmol)、1.1mL的N,N,N-三乙胺(7.47mmol)、0.51g的1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)(2.99mmol)，然后加入0.4g的羟基苯并三唑(HOBT)(2.99mmol)。将反应混合物于室温下搅拌16小时，然后用二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠溶液的混合物稀释。分离相后，有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。然后将获得的粗品产物通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯梯度洗脱)。获得为白色泡沫状物的固体的产物。1HNMR(500MHz,dmso-d6)δppm:7.4-7.3(m,5H),7.25-7.15(4*s,2H),7.2-6.9(m,4H),6.32/6.28/6.1(3*bs,1H),5.15(3*s,2H),5.15/4.85/3.7(3*m,1H),5-4(m,2H),4.7(m,2H),4.1(m,2H),3.78/3.6(2*m,2H),3.6-3.4(m,4H),3.45/3.39/3.2(3*s,3H),3-2.45(m,2H),2.9(m,2H),2.5-1.9(4*m,4H),2.5/2.41/2.05(4*bs,3H),2.35-1.7(m,2H),1.2/1.1(3*t,3H)13CNMR(500MHz,dmso-d6)δppm:130/125,129-126,128,110,66.5,66.5,59,57.5,53.5,49.5/44.5/43,45.5,44.5/41,41.5,31.5,30/29,28,15,11.5步骤D:1,2-二甲基-5-[7-[(3S)-3-(吗啉代甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-1H-吡咯-3-甲酸向1.1g获自步骤C的化合物(1.59mmol)的8mL乙醇溶液中加入0.9mL的5N氢氧化钠水溶液(4.77mmol)。将反应混合物于室温下搅拌24小时，于80℃第二次加入0.9mL的5N氢氧化钠水溶液。于相同温度接触24小时后，第二次进行该操作。然后浓缩乙醇，将反应混合物用水稀释，然后加入1N盐酸水溶液直到pH为7。水相用二氯甲烷萃取后，合并有机相并浓缩至干，获得为黄色泡沫状物的目标产物。1HNMR(500MHz,dmso-d6)δppm:7.2-6.9(m,4H),7.05/7(2*s,2H),6.31/6.25/6.1(3*s,1H),5.1/4.85/3.7(3*m,1H),4.15/4.1(m,2H),3.91/3.81(bs+dd,2H),3.6-3.4(m,4H),3.4/3.35/3.15(3*s,3H),3-2.9(m,2H),2.9-1.9(m,2H),2.75(m,2H),2.5/2.4/1.98(3*s,3H),2.5-1.9(m,6H)13CNMR(500MHz,dmso-d6)δppm:130/125,129-126,110.5,66.5,57/54，49.5/44.5/43，47.5，44，43.5，32，30，29，11.5步骤E:1,2-二甲基-5-[2-(4-甲基苯氧基)羰基-7-[(3S)-3-(吗啉代甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基]-1H-吡咯-3-甲酸于0℃，向0.35g获自步骤D的化合物(0.66mmol)的1mL二氧六环溶液中加入0.33mL的2N氢氧化钠水溶液(0.66mmol)，分次加入0.106mL的氯代甲酸对-甲苯基酯(0.73mmol)和0.36mL的2N氢氧化钠水溶液(0.73mmol)。将反应混合物于室温下搅拌2小时，然后用水稀释，用二氯甲烷萃取。将水相酸化，然后用二氯甲烷萃取。合并有机相，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将获得的残留物溶于12mL的甲醇和3.2mL的1N氢氧化钾水溶液(3.26mmol)中，然后将反应混合物于室温下搅拌20分钟。加入0.1N盐酸水溶液直到pH为4后，将混合物用二氯甲烷萃取。合并有机相，用饱和的氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。然后将残留物溶于二氯甲烷和异-丙基醚的混合物中。然后过滤固体，用乙醚洗涤。获得为固体的目标产物，其无需纯化可以随后直接使用。1HNMR(500MHz,dmso-d6)δppm:11.5(bs,1H),7.28(bs,1H),7.2-6.9(m,4H),7.2(bd,2H),7.02(bd,2H),6.88(bs,1H),6.35/6.28/6.12(3*s,1H),5.11/4.85/3.7(3*m,1H),4.85-4.65(m,2H),4.8-4.1(m,2H),4.2-3.6(m,2H),3.6-3.4(m,4H),3.45/3.4/3.18(3*s,3H),3-1.8(m,2H),2.97(ml,2H),2.5/2.41/1.99(4*s,3H),2.5-1.9(4*m,4H),2.35/2.18(2*m,2H),2.25(bs,3H)13CNMR(500MHz,dmso-d6)δppm:130,129,129-126,125,122,110.5,66.5,58,54,49.5/44/43,45.5,44.5/41.5,41.5,32,30-29,28,20.5,11步骤F:6-[4-[(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-(4-羟基苯基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-7-[(3S)-3-(吗啉代甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸甲苯基酯盐酸盐向0.232g获自步骤E的化合物(0.35mmol)的9mL二氯乙烷溶液中加入0.05mL的1-氯代-N,N,2-三甲基-丙-1-烯-1-胺(0.385mmol)。将反应混合物于室温下搅拌2小时，然后加入0.131g的4-[4-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基苯胺基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈(0.385mmol,制备3f的产物)。将该批次于80℃搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。分离相后，有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。获得的粗品产物无需其他纯化可以随后直接使用。向如此获得的化合物的1.8mL四氢呋喃溶液中加入0.53mL的1N四丁基氟化铵的四氢呋喃(13.5mmol)溶液。将反应混合物于室温下搅拌1小时，然后用二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠水溶液稀释。水相用二氯甲烷萃取，然后合并有机相，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。然后将粗品产物通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)。将如此获得的固体转化为盐酸盐形式，将其溶于乙腈和水的混合物中，过滤，然后冷冻干燥以分离目标产物。高分辨质谱(ESI/FIA/HR和MS/MS):经验式C52H53N7O6[M+H]+计算值：872.4130[M+H]+实测值：872.4130元素微量分析:(％，理论:实测)％C＝68.75:68.07；％H＝5.99:5.90；％N＝10.79:10.68；％Cl-＝3.90:3.84实施例806:N-(4-羟基苯基)-5-(2-[(2S)-2-羟基-2-苯基乙酰基]-6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例807:6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸环己基酯该过程如实施例777所示，在步骤A中采用获自制备6bc的化合物代替获自制备6be的化合物，采用氯代甲酸环己基酯代替苯基乙酰氯。LC/MS(C46H55N5O6)774[M+H]+；RT1.22(方法B)实施例808:6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-[3-(吗啉-4-基)丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸苯基酯该过程如实施例777所示，在步骤A中采用获自制备6bd的产物代替获自制备6be的化合物；在步骤A中采用氯代甲酸苯基酯代替苯基乙酰氯。LC/MS(C47H51N5O6)782[M+H]+；RT1.15(方法B)实施例809:6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-[3-(吗啉-4-基)丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸环己基酯该过程如实施例777所示，在步骤A中采用获自制备6bd的化合物代替获自制备6be的化合物，采用氯代甲酸环己基酯代替苯基乙酰氯。LC/MS(C47H57N5O6)788[M+H]+；RT1.21(方法B)实施例810:6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-[3-(吗啉-4-基)丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸苯基酯实施例811:6-{1,5-二甲基-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-[3-(吗啉-4-基)丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸环己基酯该过程如实施例114所示，采用获自制备6cd的产物代替获自制备6cb的产物，采用氯代甲酸环己基酯代替氯代甲酸苯基酯。LC/MS(C47H57N5O5)772[M+H]+；RT1.33(方法B)药理学研究实施例A：通过荧光偏振技术测定Bcl-2的抑制荧光偏振试验采用微量板(384孔)进行。在浓度逐渐增加的试验化合物存在或不存在下下，将终浓度为2.50×10-8M的标记的Bcl-2蛋白(histag-Bcl-2，例如相应于一级登记号(primaryaccessionnumbe)：P10415的Bcl-2)与终浓度为1.00×10-8M的荧光肽(荧光素-REIGAQLRRMADDLNAQY)在缓冲溶液(Hepes10mM,NaCl150mM,Tween200.05％,pH7.4)中混合。温育2小时后，测定荧光偏振。结果表示为IC50(抑制荧光偏振达50％的化合物的浓度)，如下面表1所示。结果显示，本发明化合物能够抑制Bcl-2蛋白与上文所述的荧光肽之间的相互作用。实施例B:体外细胞毒性细胞毒性研究采用RS4；11白血病细胞系和H146小细胞肺癌细胞系进行。将细胞分布到微量板上，与试验化合物接触48小时。然后通过比色测定微培养四氮唑试验(MicrocultureTetrazoliumAssay)(CancerRes.,1987,47,939－942)定量测定细胞活性。结果表示为IC50(抑制细胞活性达50％的化合物的浓度)，如下面表1所示。结果显示，本发明化合物具有细胞毒性。表1：Bcl-2抑制的IC50(荧光偏振试验)和对于RS4；11细胞的细胞毒性ND：未测得对于部分抑制剂，表明了指定浓度的试验化合物的荧光偏振抑制百分比。因此，72％，3.3μM是指对于试验化合物浓度等于3.3μM而言观察到72％的荧光偏振抑制。实施例C：体内半胱天冬酶活性的诱导在RS4；11白血病细胞的移植瘤模型中评价本发明化合物激活半胱天冬酶3的能力。将1×107RS4；11细胞皮下移植到受到免疫抑制的小鼠(SCID品系)中。移植后25－30天，将动物采用各种化合物口服治疗。治疗后16小时，收集肿瘤包块并进行细胞裂解，测定肿瘤裂解物中半胱天冬酶3的活性。该酶的测定通过分析荧光生成的分解产物(DEVDase活性，Promega)的表观进行。将其表示为相当于两种半胱天冬酶活性：治疗小鼠的活性除以对照小鼠的活性的比例的激活因子的形式。结果显示，本发明化合物能够在体内RS4；11肿瘤细胞中诱导细胞凋亡。实施例D：体内定量测定裂解形式的半胱天冬酶3在RS4；11白血病细胞的移植瘤模型中评价本发明化合物激活半胱天冬酶3的能力。将1×107RS4；11细胞皮下移植到受到免疫抑制的小鼠(SCID品系)中。移植后25－30天，将动物采用各种化合物口服治疗。治疗后，收集肿瘤包块并进行细胞裂解，测定肿瘤裂解物中半胱天冬酶3的裂解(活化)形式。采用“MesoScaleDiscovery(MSD)ELISA平台”试验进行定量测定，该试验能特异性地测定半胱天冬酶3的裂解形式。将其表示为激活因子的形式，该因子等于治疗小鼠中裂解的半胱天冬酶3的量除以对照小鼠中裂解的半胱天冬酶3的量的比值。结果显示，本发明化合物能够在体内RS4；11肿瘤细胞中诱导细胞凋亡。实施例E：体内抗肿瘤活性在RS4；11白血病细胞的异种移植瘤模型中评价本发明化合物抗肿瘤活性。将1×107RS4；11细胞皮下移植到受到免疫抑制的小鼠(SCID品系)中。移植后25－30天，当肿瘤大小达到约150mm3时，将动物采用各种化合物以两种不同的方案(每周5天，每天治疗，共两周；或者每周二次治疗，共二周)口服治疗。从治疗开始每周二次测定肿瘤大小。由此获得的结果显示，本发明化合物在治疗期间能够诱导显著的肿瘤消退。实施例F：药用组合物：片剂1000粒片剂(每片含有5mg剂量的选自实施例1－811的化合物)5g小麦淀粉..............................................20g玉米淀粉..............................................20g乳糖..................................................30g硬脂酸镁..............................................2g二氧化硅..............................................1g羟丙基纤维素..........................................2g。当前第1页1 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