本发明涉及一种利用微反应器制备新型钠-葡萄糖协同转运酶2（SGLT2）抑制剂中间体的方法，具体涉及一种利用如图 1所示的微反应器制备抗糖尿病药物Sotagliflozin的中间体I 的方法。
背景技术：
钠-葡萄糖协同转运蛋白是最近发现的糖尿病治疗新靶点。SGLT2 抑制剂的运用有利于型糖尿病患者的血糖调控 ，并提供了一种通过排泄过量葡萄糖来改善糖尿病及其并发症的新机制。目前，全球许多医药公司和研发机构正在不断加大投入，积极开发SGLT2抑制剂作为治疗糖尿病的新药物，目前已有多个产品上市，如坎格列净、达格列净和依帕列净。美国Lexicon制药公司（Lexicon Pharmaceuticals，Inc）开发的Sotagliflozin与已上市的SGLT2 抑制剂不同的是，该产品不仅对2型糖尿病有效，还可用于1型糖尿病，因此该产品更好的市场前景。
该药物的合成路线大多经历以下中间体I：
该中间体I遇常由羟基保护的D-葡萄糖内酯与卤代芳烃在锂试剂或者格氏试剂的存在下进行加成反应制备而成的 。但此类反应放热剧烈，反应操作难于控制，工业放大过程低温设备要求苛刻。由于受到局部升温的影响，往往工业放大无法得到与小试相同的产率和产品质量;
美国专利US2009/30198首次报道了中间体I的合成方法，反应式如下：
该反应使用异丙基氯化镁作为有机金属试剂，反应温度为0～5 ℃，反应收率为76%。由于反应放热比较剧烈，有机镁试剂在反应温度下不是很稳定，因此该反应收率并不高，且难以放大。美国专利US2012/172320针对上述问题对该反应进行了改进，使用异丙基氯化镁氯化锂复合物作为有机金属试剂，将反应温度降低到零下20～零下25 ℃，收率可提高到81%，反应也可顺利放大至50升的规模。但该工艺并没能有效解决反应放热的问题，因此收率提高幅度并不大。如能有效解决该反应的放热问题，反应收率还有提高的空间。
微反应器（Micro-reactor）也被称为微通道反应器（Micro-channel Reactor），是微反应器、微混合器、微换热器、微控制器等微通道化工设备的通称。相对于传统的间歇式反应工艺，微反应器具有高速混合 、高效传热 、窄的停留时间分布、重复性好、系统响应迅速、 便于自动化控制、几乎无放大效应以及高的安全性能等优势。将微反应技术用于上述反应，看可以有效解决反应放热的问题，有望进一步提高反应收率。
技术实现要素：
说 明 书
本发明所要解决的技术问题在于提供一种利用微反应器制备钠-葡萄糖协同转运酶抑制剂中间体I的方法，以克服现有制备方法中存在的各种缺陷 。
本发明所述的微反应器 ，其结构如图1所示 ，包括至少3条物料温道A、B、C 和2个微反应单元L、H，以及一个出口D。其中，微反应单元 L 和 H 上下叠放在一起，微反应单元 L 位于 H 的正上方；物料通道 A、B 分别设于微反应单元 L 的同一侧，物料通道 C 设于微反应单 元 H 的一侧 ，且与物料通道 A、B呈相对位置 ；出口 D 设于微反应单元 H 的另一侧。
所述微反应单元L和 H 内还分别设有物料通道（该物料通道可以是锯齿状，直线型，螺旋状，或弯曲状等皆可），二者通过一垂直物料相连通 。其中，所述微反应单元 L 内的物料通道一端与物料通道 A 、B相连接 ，另一端与通往微反应单元 H 内的垂直物料通道相连接；所述微反应单元 H 内的物料通道一端与来自微反应单元 L 的垂直物料通道以及物料通 道C相连接，另一端与出口 D 相连接，从而使整个微反应器形成通路。
本发明所述的利用微反应器制备钠-葡萄糖协同转运酶抑制剂中间体I的方法，包括以下步骤：
（1） 将溶于有机溶剂的化合物III与金属有机试剂分别通过物料通道（A）和物料通道（B）流入预设温度为（T1）的微反应器单元（L）内混合，并经（L）流向微反应器单元（H）；
（2） 将溶于有机溶剂的化合物II通过物料通道（C）与步骤（1）中的混合液在预设温度为（T2）的微反应器单元（H）内混合，并通过该微反应器单元（H），待反应完毕后从出口流出，对该流出反应液进行后处理，即得到目标产物—钠-葡萄糖协同转运酶抑制剂中间体I。
本发明的反应式如下 ：
其中：Z为离去基团，包括：卤素、烷氧基、烷氧羰基和二级胺基；
Ar为芳基或取代芳基；
X为溴或碘；
Y为氢、C1-C8的烃基和卤素；
P1、P2、P3为羟基保护基团或M，羟基保护基包括C1-C8的烃基、C1-C8的酰基、苄基、取代苄基和三烷基硅基，M表示锂、镁和锌。P1、P2、P3可以相同，也可以不同。
上述方法中，步骤（1）所述的化合物III与有机溶剂形成的溶液的浓度为0.01克/毫升~2克/毫升，化合物III与金属有机试剂的流速分别为0.1毫升/分钟~5.0毫升/分钟。
进一步的，步骤（1）所述的金属有机试剂选自：C1-C8的烷基锂试剂和C1-C8的烷基镁试剂，烷基锂试剂优选为正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂，烷基镁试剂优选为异丙基氯化镁、异丙基氯化镁氯化锂复合物，仲丁基氯化镁和仲丁基氯化镁氯化锂复合物，化合物III与金属有机试剂的摩尔比为1:0.9～1:1.2。
又，步骤（2）所述的化合物II 溶液浓度为0.01克/毫升~2g克/毫升，化合物II 的流速为0.1毫升/分钟～5.0毫升/分钟。
上述方法中，所述的微反应单元（L）的预设温度（T1）为零下90～20 ℃，所述的微反应单元（H）的预设温度（T2）为零下90～20 ℃。
进一步的，所述的有机溶剂选自：乙醚、苯甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯或间三甲苯。
再进一步，将从出口（D）流出的反应液收集于酸性水溶液中，或收集于含有甲磺酸的甲醇溶液中，经搅拌、萃取、水洗、盐洗、干燥、浓缩，即得目标化合物—中间体I。
本发明利用微反应器成功快速合成出目标化合物一钠-葡萄糖协同转运酶抑制剂中间体I，可以有效解决此类反应的传热问题，减少了因活性中间体热稳定性不佳而带来的损失，有效提高了反应收率，无论使用芳基碘化物还是芳基溴化物，均可将反应收率从传统工艺的80%提高到90%左右。与传统的间歇式反应相比，由于微反应器中反应物的混合极其充分，从而缩短了反应时间，并且可以连续进料出料，省去了设备清洗和准备的时间，缩短了生产时间，提高了反应效率。同时，微反应器几乎没有放大效应，同时具有较高的安全性能，更适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明的微反应器的结构示意图 ，其中 A、B、C 分别为物料通道，L 、H 分别为微反应器单元，D为出口，Tl、T2分别为微反应器单元L、H的预设温度。
具体实施方式
以下结合具体实施例进一步详细描述本发明的技术方案，但所述实施例不限制本 发明的保护范围 。应当说明的是，以下实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明 的技术方案进行修改或者等同替换 ，而不脱离本发明技术方案的精神和范围 ，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中 。
实施例1：
将化合物IV （150.3克，0.55摩尔）溶于四氢呋喃（150毫升），在室温下滴加1.3摩尔/升的叔丁基氯化镁溶液（44.6毫升），搅拌30分钟，形成化合物IIa的四氢呋喃溶液。
配制 l克/mL 的化合物IIIa的四氢呋喃溶液163毫升 (162.8克，0.5摩尔) , 向物料通道 A 中通入以上四氢呋喃溶液，控制流速为0.1毫升/分钟。同时向物料通道B中通入2. 5摩尔/升 的正丁基锂溶液共200毫升，控制流速为0.12毫升/分钟，其中微反应单元 L 的预设温度 Tl 为零下80 ~零下75 °C。随后向物料通道 C 中通入上述化合物IIa的四氢呋喃溶液，控制流速为0.3毫升/分钟，其中微反应单元 H 的预设温度 T2 为零下80 ~零下70 °C。待反应完毕后，将出口 D 流出的反应液通入饱和氯化铵溶液 （l升）中，控制温度 15～25 °C ，当体系全部通入完毕后 ，搅拌1小时，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得目标产物的粗品，经乙酸乙酯—正庚烷重结晶，得到固体192.6克，即得化合物Ia，产率 89 %。ESI/MS m/ z ：454 (M+Na+-1)
实施例2：
配制 0.2克/mL 的化合物IIIb的四氢呋喃溶液932毫升 (186.3克，0.5摩尔) , 向物料通道 A 中通入以上四氢呋喃溶液，控制流速为1毫升/分钟。同时向物料通道B中通入2摩尔/升 的异丙基氯化锂氯化镁溶液共250毫升，控制流速为0.25毫升/分钟，其中微反应单元 L 的预设温度 Tl 为0 ~零下5 °C。随后向物料通道 C 中通入上述化合物IIb的0.4克/毫升的甲苯溶液693毫升（277克，0.55摩尔），控制流速为0.4毫升/分钟，其中微反应单元 H 的预设温度 T2 为0 ~5 °C。待反应完毕后，将出口 D 流出的反应液通入饱和氯化铵溶液 （l升）中，控制温度 15～25 °C ，当体系全部通入完毕后 ，搅拌1小时，甲苯萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩得目标产物的粗品，经甲苯—正庚烷重结晶，得到固体301.8克，即得化合物Ib，产率 91 %。ESI/MS m/ z ：684 (M+Na+-1)
实施例3：
将化合物V （239.0克，0.55摩尔）溶于甲苯（1500毫升），在室温下滴加二氯亚砜（77.3克，0.65摩尔），在60~65 °C下搅拌2小时，减压浓缩至总体积为650毫升，形成化合物IIc的甲苯溶液。
配制 0.2克/mL 的化合物IIIc的四氢呋喃溶液932毫升 (186.3克，0.5摩尔) , 向物料通道 A 中通入以上四氢呋喃溶液，控制流速为1毫升/分钟。同时向物料通道B中通入2摩尔/升 的异丙基氯化锂氯化镁溶液共250毫升，控制流速为0.25毫升/分钟，其中微反应单元 L 的预设温度 Tl 为0 ~零下5 °C。随后向物料通道 C 中通入上述化合物IIb的0.4克/毫升的甲苯溶液693毫升（277克，0.55摩尔），控制流速为0.4毫升/分钟，其中微反应单元 H 的预设温度 T2 为0 ~5 °C。待反应完毕后，将出口 D 流出的反应液通入饱和氯化铵溶液 （l升）中，控制温度 15～25 °C ，当体系全部通入完毕后 ，搅拌1小时，甲苯萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩得目标产物的粗品，经甲苯—正庚烷重结晶，得到固体398.4克，即得化合物Ic，产率 90 %。ESI/MS m/ z ：684 (M+Na+-1)。