本发明属于药物纯化领域，具体涉及一种适于产业化的钆弗塞胺的纯化方法。
技术背景
钆弗塞胺是一种中枢神经系统和肝脏显影剂，用于检测脑、脊髓以及肝的病变（包括肿瘤）。
现有技术对钆弗塞胺采取如说明书附图1所示的合成路线，对其粗产物进行纯化所用的试剂为甲醇-四氢呋喃溶剂或水-异丙醇-乙腈溶剂体系。
在利用甲醇-四氢呋喃溶剂对钆弗塞胺粗产物进行纯化过程中，所需溶剂的剂量十分巨大，其溶剂质量需达到钆弗塞胺粗产物质量的300倍以上。更为重要的是，四氢呋喃属于二类溶剂，毒性较大，对环境有较大威胁。这使得甲醇-四氢呋喃溶剂难以应用在钆弗塞胺的工业化纯化中。
在利用水-异丙醇-乙腈溶剂体系对钆弗塞胺粗产物进行纯化过程中，需得将大量乙腈缓慢滴加，析晶过程对操作非常敏感，工艺的质量控制困难，非常容易导致晶体无法析出或者出现晶体成团的现象。同时，乙腈也是二类溶剂，毒性大，对环境也有较大威胁。因而，水-异丙醇-乙腈溶剂体系也难以适用于钆弗塞胺的工业化纯化。
US2007012002利用调节pH的方法，提高了钆弗塞胺的纯度，然而也仅能将纯度提高至80%左右。重要的是，通过大量加酸加碱调节pH，对于工业化生产来说，成本高昂，也存在安全隐患。
因此，亟待开发一种所用溶剂毒性小，所需溶剂剂量少的钆弗塞胺工业化纯化方法。
技术实现要素：
针对现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种适于产业化的钆弗塞胺的纯化方法，该方法包括如下步骤：
1）将钆弗塞胺粗产物完全溶解于醇类溶剂和水的混合溶剂中；
2）向步骤1）所得物加入一定量酮类溶剂，然后降温、析晶，得钆弗塞胺；
钆弗塞胺粗产物、醇类溶剂、水、酮类溶剂的质量比为1:1-5:1:3-8。
具体的，一种适于产业化的钆弗塞胺的纯化方法，该方法包括如下步骤：
1）将钆弗塞胺粗产物于温度40-70℃下，完全溶解于醇类溶剂和水中；
2）向步骤1）所得物加入酮类溶剂，于温度40-70℃，搅拌2-4小时；
3）于25-30℃下，对步骤2）所得物进行搅拌，搅拌时间为3-8小时；
4）对步骤3）所得物进行离心，沉淀用酮类溶剂进行洗涤；
5）对步骤4）所得物进行真空干燥除去溶剂,得钆弗塞胺；
在步骤1）-步骤2）中，钆弗塞胺粗产物、醇类溶剂、水、酮类溶剂的质量比为1:1-5:1:3-8。
优选的，在步骤1）-步骤2）中，钆弗塞胺粗产物、醇类溶剂、水、酮类溶剂的质量比为1:1-3:1:3-6。
优选的，步骤1）向钆弗塞胺粗产物中加入醇类溶剂，加热至温度40-70℃，于搅拌状态下加入水，直至溶液澄清。
发明人通过大量实验发现，通过控制醇、水和酮的添加比，并在控制温度在一定范围内，可以使得粗产品及杂质在一定比例的醇和水在下得到很好的溶解，然后添加特定量的酮类，使得产品随搅拌逐渐析出，而相关杂质不能析出，再通过过滤，洗涤及干燥即可得到较纯的产品。
醇类溶剂与水的比例过大会导致溶剂总使用量过大，且收率偏低，醇与水比例过小会导致收率过低；酮类溶剂比例偏大或偏小都会使收率偏低。温度过高会导致产品纯度降低，杂质增多；温度过低会使产品性状粘稠，难以过滤及干燥。
步骤1）所述醇类溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、正丙醇、正戊醇中的至少一种。
优选的，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。
优选的醇（甲醇、乙醇、异丙醇）为实验室常用的醇，价格便宜，纯化用量较少，产品收率高，产品性状较好。
步骤2）或步骤4）所述酮类溶剂包括丙酮、丁酮中的至少一种。
优选的，所述酮类溶剂为丙酮。
如本发明的一个实验例所示，虽然利用丁酮纯化钆弗塞胺可以获得98.1%的产品纯度和84%的产品收率，然而利用丙酮则能将产品纯度提升至99.2%，以及能将产品收率提升至91%。
值得指出的是，本领域技术人员可预知，采用与丙酮和丁酮性质相近的酮类试剂，是可以实现本发明的技术效果的。本发明之所以选择丙酮和丁酮，只是因其为工业常用试剂且价格低廉而已。应当理解，在本发明的基础上，采用与丙酮和丁酮性质相近的酮类，均属于本发明的保护范围。
所述步骤5）中，真空干燥时的温度为40-60℃，真空干燥时间为10-16小时。
优选的，所述步骤1）和步骤2）的温度为60-65℃。
本发明的有益效果：
1、所用溶剂为三类溶剂，毒性小，环境友好；
2、工艺质量控制容易，无需苛刻的操作条件，易于工业化；
3、所需溶剂剂量小，最低只需钆弗塞胺粗产物质量7倍的溶剂，避免了溶剂大量使用带来的高昂成本和环境污染。
附图说明
图1为现有技术常用的钆弗塞胺的合成路线。
具体实施方式
下面给出实施例以对本发明作进一步说明。有必要在此指出的是以下实施例不能理解为对本发明保护范围的限制，如果该领域的技术熟练人员根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整，仍属于本发明保护范围。
本发明所用钆弗塞胺粗产物的制备方法为：以DTPA(二乙烯三胺五乙酸)为起始原料，与醋酐、吡啶内酐化得到中间体1，中间体1再与二甲氧基乙胺反应胺解开环得到中间体2，中间体2最后与氧化钆络合，反应液经减压浓缩，得到钆弗塞胺粗产品。合成路线见图1。
实施例1
将20 Kg钆弗塞胺粗产物，加入20 Kg甲醇并加热至60℃，搅拌下加入20 Kg水至溶液澄清。缓慢倾入120 Kg丙酮，搅拌2小时。降温至25℃搅拌5小时。离心，滤饼用20Kg丙酮洗涤。固体50℃真空干燥12小时，得产物。
实施例2
除所用酮类为丁酮之外，其余与实施例1一致。
实施例3
将20 Kg钆弗塞胺粗产物，加入60 Kg乙醇和20 Kg水并加热至40℃，搅拌至溶液澄清。缓慢倾入100 Kg丙酮，搅拌2小时。降温至25℃搅拌8小时。离心，滤饼用20 Kg丁酮洗涤。固体40℃真空干燥16小时，得产物。
实施例4
将20 Kg钆弗塞胺粗产物，加入40 Kg异丙醇和正丙醇（1:1 v/v）并加热至70℃，搅拌下加入20 Kg水至溶液澄清。缓慢倾入60 Kg丁酮，搅拌2小时。降温至30℃搅拌3小时。离心，滤饼用20 Kg丙酮洗涤。固体60℃真空干燥10小时，得产物。
实施例5
将20 Kg钆弗塞胺粗产物，加入60 Kg正丁醇、仲丁醇和异丁醇（1:1:1 v/v）并加热至60℃，搅拌下加入20 Kg水至溶液澄清。缓慢倾入120 Kg丙酮，搅拌2小时。降温至28℃搅拌5小时。离心，滤饼用20 Kg丙酮洗涤。固体60℃真空干燥10小时，得产物。
实施例6
将20 Kg钆弗塞胺粗产物，加入20 Kg水和60 Kg正戊醇并加热至65℃，搅拌至溶液澄清。缓慢倾入120 Kg丙酮，搅拌2小时。降温至25℃搅拌5小时。离心，滤饼用20 Kg丙酮洗涤。固体60℃真空干燥10小时，得产物。
实施例7
将20 Kg钆弗塞胺粗产物，加入40 Kg甲醇、乙醇、异丙醇（1:1:1 v/v）并加热至63℃，搅拌下加入20 Kg水至溶液澄清。缓慢倾入100 Kg丙酮，搅拌2小时。降温至25℃搅拌5小时。离心，滤饼用20 Kg丙酮洗涤。固体50℃真空干燥10小时，得产物。
对比实施例1
将20kg钆弗塞胺粗产物，加入20kg异丙醇，加热至60℃，搅拌下加入纯化水至溶液澄清，缓慢倒入120kg乙腈，搅拌2小时。降温至25℃搅拌5小时。离心，滤饼用20Kg异丙醇洗涤，所得固体粘稠，结成块状，固体60℃真空干燥10小时。所得干燥产品呈大小不一的团状颗粒。
实验例1
本发明实施例1与利用现有技术常用的甲醇-四氢呋喃体系的纯化方法所取得的技术效果的对比结果如表1。
由表1可知，本发明不仅仅能避免使用高毒性试剂，提升生产的安全性和环保性，还能大幅的提升产品纯度和收率。
实验例2
基于实施例1和实施例2，考察不同酮类对技术效果的影响，结果如表2所示。
由表2可知，虽然实施例2的技术效果略差于实施例1，然而所获得的产品纯度仍然大幅的高于现有技术，同时也较现有技术更加经济环保。本技术人员可根据实际生产需求和生产条件采用丁酮或者丙酮，无论采用丁酮还是丙酮，均可实现相比于现有技术而言显著优越的技术效果。
实施例1-7所得的产物，为白色粉末状固体，颗粒分布均匀 ；实施例3—7具备实施例1-2相似的效果，产品纯均达到98 %以上，产品收率达到 84%以上。