专利名称：一种钆贝葡胺的制备新方法
技术领域：
本发明涉及核磁共振造影剂的合成研究领域，具体涉及钆贝葡胺及其中间体的制备方法。
背景技术：
磁共振成像(MRI)是一种建立在传统成像技术基础上，以特殊分子作为成像对象的常用的影像诊断方法，目前在临床使用上发展速度非常迅速，具有对被测物体无损且能施行三维高分辨率成像等优点。1984年Carr首次采用钆喷替酸葡甲胺(Gd-DTPA)进行人体脑肿瘤的增强显像研究，1987年Gd-DTPA作为MRI对比剂正式被美国食品和药物管理局 (FDA)批准。近年来，随着临床上各项技术，例如高超导磁场、高射频与梯度线圈和功放， 强大的脉冲序列和性能优越的计算机及软件等的迅速发展，极大地推动了各种造影剂的研究和开发，同时也提高了 MRI图像对比质量并扩展了 MRI造影剂的使用范围。钆贝葡胺(Gd-BOPTA)为钆喷替酸葡甲胺(Gd-DTPA)的衍生物，其理化性质与 Gd-DTPA相同，为水溶性性顺磁性造影剂。经临床试验及临床应用检测显示，Gd-BOPTA副反应发生率低，主要表现为有流汗、瘙痒、恶心、呕吐及局部发热等，多为轻至中度副反应，持续时间短，能自行缓解。Gd-BOPTA不仅可用于肝、肾功能正常者，而且还可用于肝、肾功能不全者，肝功能为Child B和C级的患者应用Gd-BOPTA后的副反应发生率与正常对照组无显著陛差异。广泛的临床实践证实本品安全性、耐受性良好。钆贝葡胺的合成工艺最先于EP230893中公开，该合成工艺以二乙烯三胺、2_氯代-3-苄氧基丙酸为关键原料，通过N-烷基化反应、羧甲基化反应、离子交换树脂分离纯化、螯合反应制备获得钆贝葡胺。该方法的缺点是中间体原料2-氯代-3-苄氧基丙酸的产品纯度较低，影响终产品的纯度；离子交换树脂工艺需要使用大量的盐酸，且容易产生环合的6元内酰胺类副产物，产品质量达不到药品申报的技术要求。为解决以上技术缺陷，意大利伯拉考成像股份公司在已有的合成工艺基础之上，对原合成工艺条件进行了优化和改进，新制备方法于1999年申请了国际专利(见 EP9904478)，同年在中国也申请了发明专利(CN1307558)，并于2005年获得授权。该工艺以丙烯酸甲酯为起始原料，通过氯化、醚化反应、异丁醇重结晶制备获得高纯度的2-氯代-3-苄氧基丙酸；通过改变离子交换树脂的碱性条件，显著降低了环合的6元内酰胺类副产物，产品质量得到显著提高。该工艺技术初步解决了原有合成方法的缺点，但是合成中仍存在如下技术问题(1)、制备2-氯代-3-苄氧基丙酸需要在加压、通氯气等条件操作，这种高压、有毒气体反应在未来工业化生产易引起严重的环境污染，不适合大规模制备；(2)、制备化合物，为避免内酰胺类副产物，需严格控制PH值、水量，同时需要特殊的毫微过滤设备浓缩、脱盐，反应条件控制、设备要求、能源消耗均比较严格、复杂，因此该步反应的操作不便于未来进行大规模生产。本发明的目的是，为解决合成工艺中高压、有毒气体反应条件、易产生内酰胺类副产物以及不适合工业化生产的技术难点，提供一种钆贝葡胺的制备新工艺。本发明所述的钆贝葡胺制备新工艺，迄今尚未见有国内外的相关报道。
发明内容
本发明提供了一种具有通式IV结构的新型化学中间体，结构如下所示；
权利要求
1. 一种钆贝葡胺的合成方法，所述方法步骤如下1)步骤1以2-氯丙烯腈和苯甲醇为起始原料，金属钠为催化剂，通过加成、水解、重结晶等操作步骤，获得高纯度的2-氯代-3-苄氧基丙酸盐(III)；2)步骤22-氯代-3-苄氧基丙酸与叔丁醇经酯化反应得到化合物IV ；
2.按照权利要求1所述的制备方法，其中合成步骤1中，2-氯丙烯腈和苯甲醇的摩尔比为1 0. 5 1 5之间，反应温度控制在-5 60°C之间；水解反应的酸性条件选自常用的无机酸盐酸、硫酸、硝酸、磷酸；有机酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸，PH值控制在1 4之间；化合物III重结晶的溶剂为乙醇、异丙醇、乙酸乙酯。
3.按照权利要求1所述的制备方法，其中合成步骤2中，2-氯代-3-苄氧基丙酸与叔丁醇在DCC条件下缩合反应，DCC与2-氯代-3-苄氧基丙酸的摩尔比为1 0.5 1 3之间，反应溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷；催化剂为DMAP、HoBt、三乙胺、吡啶。
4.按照权利要求1所述的制备方法，其中合成步骤3中，碱性条件使用的无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠，有机碱选自三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、三丁胺；反应溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、DMF;反应温度控制在 0 100°C之间。
5.按照权利要求1所述的制备方法，其中合成步骤4中，碱性条件使用的无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠，有机碱选自三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、三丁胺；反应溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷，1，2- 二氯乙烷；反应温度控制在0 化合物(V)结构如下·1 oo°c之间，催化剂选自四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、三乙基苄基氯化铵或四丁基氯化铵。
6.按照权利要求1所述的制备方法，其中合成步骤5中，酸性水解条件选择盐酸、硫酸、 硝酸、乙酸、三氟乙酸，PH值控制在1 4之间；碱性水解条件选择氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、氢钠；反应温度控制在0 100°C之间。
7.一种制备钆贝葡胺的中间体化合物
8. 一种制备钆贝葡胺的中间体化合物或其盐
9. 一种制备钆贝葡胺的中间体化合物
全文摘要
本发明提供了一种核磁共振造影剂钆贝葡胺的制备方法，其中涉及新中间体的合成工艺，为解决以往的技术缺陷，通过工艺优化和改进，革除了氯气加成反应，避免了高压、有毒气体反应操作，合成的每步中间体，均可通过重结晶的方法进行纯化，产品的质量控制稳定，操作工艺更适合工业化放大制备。
文档编号C07C227/18GK102408348SQ201110209048
公开日2012年4月11日 申请日期2011年7月26日 优先权日2011年7月26日
发明者李剑, 赵光普 申请人:天津市海文普宁科技发展有限公司