本发明涉及具有针对西格马(sigma)(σ)受体及μ-类鸦片受体(MOR或μ-类鸦片)的双重药理学活性的化合物，并且更具体地，涉及具有此药理学活性的二氮杂螺十一烷衍生物；此类化合物的制备方法；包含它们的药物组合物；及它们在疗法，具体地，治疗疼痛中的用途。
发明背景
疼痛的充分管理成为一项重要挑战，因为当前可用治疗在许多情况下仅提供普通改良，使得许多患者未得到缓解[Turk DC,Wilson HD,Cahana A.Treatment of chronic non-cancer pain.Lancet 377,2226-2235(2011)]。疼痛影响大部分群体，估计流行率为约20％且其发病率，尤其在慢性疼痛的情况下，由于人口老龄化而增加。另外，疼痛与伴随疾病诸如抑郁症、焦虑症及失眠明显相关，它引起重要生产力损失及社会经济负担[Goldberg DS,McGee SJ.Pain as a global public health priority.BMC Public Health.11,770(2011)]。现有疼痛疗法包括非类固醇消炎药(NSAID)、类鸦片激动剂、钙通道阻断剂及抗抑郁剂，但它们在安全率方面远非最佳。这些疼痛疗法全部展示有限功效及一系列妨碍其尤其在慢性设定中的用途的次要作用。
如先前所提及，存在很少可用于疼痛治疗的治疗类别，且类鸦片为当中最有效的，尤其当处理严重疼痛状态时。其经由三种不同类型的类鸦片受体(μ(mu)、κ(kappa)及γ(gamma))起作用，此类受体均为跨膜G蛋白质偶合受体(GPCR)。主要镇痛作用仍然归因于μ-类鸦片受体(MOR)的活化。然而，MOR激动剂的一般给药由于其重要副作用(诸如便秘、呼吸抑制、耐受性、呕吐及生理依赖性)而受限制[Meldrum,M.L.(编).Opioids and Pain Relief:A Historical Perspective.Progress in Pain Research and Management,第25卷.IASP出版,Seattle,2003]。此外，MOR激动剂用于慢性疼痛治疗并非最佳，如由吗啡抗慢性疼痛病状的有效性降低所指示。与其针对急性疼痛(剧烈疼痛)的高效力相比，对于神经性或发炎性病因的慢性疼痛病状，这尤其得到证实。慢性疼痛可引起MOR下调的发现可提供吗啡在长期治疗设定中的功效相对不足的分子依据[Dickenson,A.H.,Suzuki,R.Opioids in neuropathic pain:Clues from animal studies.Eur J Pain 9,113-6(2005)]。此外，延长吗啡治疗可导致对其镇痛作用的耐受性，最可能归因于治疗诱导的MOR下调、内化及其他调节机制。因此，长期治疗可导致剂量实质性增加，以便维持临床上令人满意的疼痛缓解，但MOR激动剂的窄治疗窗最终导致不可接受的副作用及不良患者顺应性。
σ-1(σ1)受体在35年前被发现且首先分配至类鸦片家族的新颖亚型，但随后且基于SKF-10,047的对映异构体的研究，确立其独立的性质。σ1受体与止痛的第一联系由Chien及Pasternak建立[Chien CC,Pasternak GW.Sigma antagonists potentiate opioid analgesia in rats.Neurosci.Lett.190,137-9(1995)]，基于σ1受体激动剂抵消类鸦片受体介导的止痛，而诸如氟哌啶醇的σ1受体拮抗剂使其增效的发现，其将σ1受体描述为内源性抗类鸦片系统。
许多其他临床前证据表明σ1受体在疼痛治疗中的明显作用[Zamanillo D,Romero L,Merlos M,Vela JM.Sigma 1receptor:A new therapeutic target for pain.Eur.J.Pharmacol,716,78-93(2013)]。不展示明显表现型且感知一般感官刺激的σ1受体基因剔除小鼠的出现为此尝试的关键里程碑。在生理条件中，发现σ1受体基因剔除小鼠对机械及热刺激的反应无法与野生型小鼠区分，但当开始过敏时，σ1受体基因剔除小鼠展示具有比野生型小鼠高得多的对出现疼痛行为的耐受性。因此，在σ1受体基因剔除小鼠中，辣椒碱不诱导机械过敏，两个阶段的福尔马林诱导的疼痛会减少，且冷过敏及机械过敏在部分坐骨神经结扎后或在用太平洋紫杉醇治疗后急剧衰减，其为神经性疼痛的模型。这些作用中的许多借由使用σ1受体拮抗剂来确认且导致一种化合物S1RA进展至用于不同疼痛状态治疗的临床试验中。化合物S1RA实质性减少神经性疼痛及神经损伤后的快感缺乏状态(即神经性疼痛病状)且如操作性自我给药模式中所证明，神经受损的小鼠而非假手术小鼠习得操作性响应以便获得该化合物(大概使得疼痛缓解)，表明σ1受体拮抗缓解神经性疼痛还解决与疼痛状态相关的一些共患病(即快感缺乏，抑郁症的核心症状)。
疼痛本质上为多重模式，因为在几乎全部疼痛状态中，涉及若干介体、信号传导路径及分子机制。因此，单模式疗法无法提供完全疼痛缓解。当前，现有组合疗法为常见临床实践且在临床研究中引导许多作用以评估可使用的药物的最佳组合[Mao J,Gold MS,Backonja M.Combination drug therapy for chronic pain:a call for more clinical studies.J.Pain 12,157-166(2011)]。因此，存在对满足此未满足的医学需要的创新治疗剂的迫切需要。
如先前所提及，类鸦片为当中最有效的镇痛剂，但其亦造成多种严重限制其使用的副作用。
因此，仍需要寻找在疼痛治疗中具有替代或改良药理学活性、两者皆有效且展示所需选择性且具有良好“可用药性”特性(即与给予、分布、代谢及排泄相关的良好医药特性)的化合物。
因此，技术问题可由此规划为寻找在疼痛治疗中具有替代或改良药理学活性的化合物。
鉴于目前可用疗法及临床实践的现有结果，本发明借由组合成结合于疼痛治疗相关的两个不同受体的单个化合物来提供解决方案。这主要借由提供结合于μ-类鸦片受体与σ1受体的本发明化合物来实现。
发明概述
在本发明中，鉴别对西格马(σ)受体与μ-类鸦片受体具有双重药理学活性的结构上独特的二氮杂螺十一烷衍生物家族，从而借由提供此类双重化合物解决以上鉴别替代或改良疼痛治疗的问题。
在一个方面中，本发明涉及具有结合于σ1受体及μ-类鸦片受体的双重活性的化合物，其用于疼痛治疗。
由于本发明旨在提供充当σ1受体及μ-类鸦片受体的双重配体的化合物或化学相关系列化合物，若化合物对两种受体具有以Ki表示的优选<1000nM，更优选<500nM，甚至更优选<100nM的结合，则其为极优选实施例。
在一个主要方面中，本发明涉及通式(I)的化合物，
其中R1、R2、R3、R3'如下详细描述中所定义。
发明详细描述
本发明涉及结构上独特的二氮杂螺十一烷衍生物的家族，其具有针对西格马(σ)受体与μ-类鸦片受体的双重药理学活性，从而借由提供此类双重化合物解决以上鉴别替代或改良疼痛治疗的问题。
在一个方面中，本发明涉及具有结合于σ1受体及μ-类鸦片受体的双重活性的化合物，其用于疼痛治疗。
由于本发明旨在提供充当σ1受体及μ-类鸦片受体的双重配体的化合物或化学相关系列化合物，若化合物对两种受体具有以Ki表示的优选<1000nM，更优选<500nM，甚至更优选<100nM的结合，则其为极优选实施例。
本申请人意外发现本发明关注的问题可借由使用多重模式平衡止痛方法解决，该多重模式平衡止痛方法在单个药物中组合两种不同协同活性(即双重配体，其为双功能性且结合于MOR及σ1受体)，从而经由σ1活化来增强类鸦片止痛而不增加非所需副作用。此支持双重MOR/σ1受体化合物的治疗价值，由此σ1受体结合组分充当MOR结合组分的内源性佐剂。
此解决方案提供以下优势：两种机制彼此互补以便使用基于止痛增效所需的较低且优选的耐受剂量治疗疼痛及慢性疼痛，但避免μ类鸦片受体激动剂的不良事件。
结合于μ-类鸦片受体与σ1受体的双重化合物相对于现有类鸦片疗法借由达成突出的止痛作用(关于单独的类鸦片组分的效力增强)及副作用概况减少(与单独的类鸦片组分相比安全余裕增加)而展示极有价值的治疗潜能。
根据本发明的双重化合物宜另外展示一或多种以下功能：σ1受体拮抗作用及MOR激动作用。然而，必须注意“拮抗作用”及“激动作用”两种功能还在其作用方面细分成如部分激动作用或反向激动作用的子功能。因此，应在相对广泛的带宽内考虑双重化合物的功能。
指定受体中的一者的拮抗剂阻断或抑制激动剂介导的反应。已知子功能为中性拮抗剂或反向激动剂。
指定受体中的一者的激动剂使受体活性增加超过其基础水平。已知子功能为完整激动剂或部分激动剂。
另外，两种机制彼此互补，因为MOR激动剂仅最低限度地有效治疗神经性疼痛，而σ1受体拮抗剂在临床前神经性疼痛模型中展示突出作用。因此，σ1受体组分在对类鸦片具有抗性的疼痛中添加独特止痛作用。最后，双重方法在慢性疼痛治疗中具有优于MOR激动剂的明显优势，因为基于止痛增效将需要较低且优选耐受剂量，但不具有MOR激动剂的不良事件。
使用所设计的多重配体的另一优势为与混合物或多组分药物相比，药物-药物相互作用风险较低，因此涉及在患者当中较简单的药代动力学及较小变异性。另外，此方法可借由处理较复杂的病因而相对于单机制药物改良患者顺应性及加宽治疗应用。其亦视为改良使用最近几年提出的“一种药物-一个靶标(one drug-one target)”方法获得的R&D输出的方法[Bornot A,Bauer U,Brown A,Firth M,Hellawell C,Engkvist O.Systematic Exploration of Dual-Acting Modulators from a Combined Medicinal Chemistry and Biology Perspective.J.Med.Chem,56,1197-1210(2013)]。
还意外发现本文所述的1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷衍生物的对μ-类鸦片受体的亲和力很大程度上取决于式(I)的R3位置中取代基的确切性质及其特定空间构型。
意外发现对μ-类鸦片受体的结合亲和力主要存在于R3取代基(不为氢)中，占如式(I)中所示的空间构型，与R3及R3'为相同取代基、不同取代基(产生手性中心)或形成环烷基无关。当R3为氢时，与μ-类鸦片受体的结合较弱。
基本上维持σ1受体的亲和力，较小程度地受位置R3或R3'中基团的空间构型影响。
光学异构体已借由便利对映选择性方法或经由对应外消旋混合物的非对映异构盐的手性HPLC分离或分步结晶获得。
在一特定方面中，本发明涉及通式(I)化合物：
其中
R1为经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的C3-6环烷基、经取代或未经取代的C4-7烷基环烷基；
R2为经取代或未经取代的单环芳基或经取代或未经取代的单环杂环基
R3为经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的C3-6环烷基、经取代或未经取代的C4-7烷基环烷基、经取代或未经取代的C4-7烷芳基、经取代或未经取代的C3-6芳基、经取代或未经取代的C3-6杂环基或经取代或未经取代的C4-7烷基杂环基；R3'氢或未经取代的C1-6烷基、未经取代的C2-6烯基或未经取代的C2-6炔基，可替代地R3及R3'(与连接C原子)一起可形成经取代或未经取代的C3-6环烷基；
R4、R4'及R4”独立地选自氢或经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基或经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的C3-6环烷基；
R4”'为氢或未经取代C1-6烷基、未经取代的C2-6烯基、未经取代的C2-6炔基或-Boc；
任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式，或其对应盐或其对应溶剂合物。
请注意，“或其对应盐”意指还意指“或其对应的药学上可接受的盐”。此适用于所有下文所描述的实施例且因此使用“盐”等效于“药学上可接受的盐”。
在一特定实施例中，排除以下化合物中的一项或多项：
·2,4-二甲基-9-苯乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮，和/或
·2-乙基-4-甲基-9-苯乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮，和/或
·2-异丙基-4-甲基-9-苯乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮，和/或
·2-丁基-4-乙基-9-苯乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
在一特定实施例中，此排除仅指上述一项或多项化合物的对应外消旋形式。
在一特定实施例中，排除上述所有4种化合物。
在一特定实施例中，此排除亦包括上述所有这些化合物的HCl盐或其药学上可接受的酸加成盐。
已鉴别一些来自目前先进技术(US 4353900A)的化合物不为本发明的一部分，因为作为外消旋化合物其缺乏关于与式(I)中的R3对应的基团的空间构形的信息。这些化合物与以下名称及式相对应：
·2,4-二甲基-9-苯乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
·2-乙基-4-甲基-9-苯乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
·2-异丙基-4-甲基-9-苯乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
·2-丁基-4-乙基-9-苯乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
在另一特定实施例中，尤其适用于式I化合物的条件/限制条件为若R2为未经取代的苯基，R3'为氢且R3为C1-4烷基，则R1可不为C1-2烷基。
在本发明的上下文中，烷基理解为意指饱和、直链或分支链烃，其可未经取代或经一次或若干次取代。其涵盖例如-CH3及-CH2-CH3。在这些基团中，C1-2烷基表示C1-或C2-烷基，C1-3烷基表示C1-、C2-或C3-烷基，C1-4烷基表示C1-、C2-、C3-或C4-烷基，C1-5烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-或C5-烷基，C1-6烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-或C6-烷基，C1-7烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-或C7-烷基，C1-8烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-烷基，C1-10烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-或C10-烷基，且C1-18烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-、C10-、C11-、C12-、C13-、C14-、C15-、C16-、C17-或C18-烷基。烷基优选为甲基、乙基、丙基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基，若经取代，亦为CHF2、CF3或CH2OH等。在本发明的情形中，烷基优选理在本发明的上下文中，烷基优选理解为C1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；优选为C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更优选为C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基。
烯基理解为意指不饱和、直链或分支链烃，其可未经取代或经一次或若干次取代。其涵盖如例如-CH＝CH-CH3的基团。烯基优选为乙烯基(vinyl/ethenyl)、烯丙基(2-丙烯基)。在本发明的上下文中，烯基优选为C2-10烯基或C2-8烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚烯或辛烯；或为C2-6烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；或为C2-4烯基，如乙烯、丙烯或丁烯。
炔基理解为意指不饱和、直链或分支链烃，其可未经取代或经一次或若干次取代。其涵盖如例如-C≡C-CH3(1-丙炔基)的基团。在本发明的上下文中，炔基优选为C2-10炔基或C2-8炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔或辛炔；或为C2-6炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；或为C2-4炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔。
在本发明的上下文中，环烷基理解为意指饱和及不饱和(但并非芳族)环烃(环中无杂原子)，其可未经取代或经一次或若干次取代。此外，C3-4环烷基表示C3-或C4-环烷基，C3-5环烷基表示C3-、C4-或C5-环烷基，C3-6环烷基表示C3-、C4-、C5-或C6-环烷基，C3-7环烷基表示C3-、C4-、C5-、C6-或C7-环烷基，C3-8环烷基表示C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-环烷基，C4-5环烷基表示C4-或C5-环烷基，C4-6环烷基表示C4-、C5-或C6-环烷基，C4-7环烷基表示C4-、C5-、C6-或C7-环烷基，C5-6环烷基表示C5-或C6-环烷基，且C5-7环烷基表示C5-、C6-或C7-环烷基。实例为环丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环庚基、环辛基以及金刚烷基。在本发明的上下文中，环烷基优选为C3-8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；或为C3-7环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；或为C3-6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，尤其环戊基或环己基。
关于烷基、烯基、炔基及O-烷基，除非另外定义，否则在本发明的上下文中术语经取代理解为意指碳原子上的至少一个氢基经卤素(F、Cl、I、Br)、NR4R4”'、SR4、-S(O)R4、-S(O)2R4、-OR4、-C(O)OR4、-CN、卤烷基、卤烷氧基或未经取代或经OH或卤素(F、Cl、I、Br)中的一项或多项取代的-OC1-4烷基置换，其，R4、R4'、R4”及R4”'如上文所定义，且其中当不同基团R1至R4″″同时存在于式I至I”中时，其可相同或不同。同一分子以及同一碳原子上可能经相同或不同取代基置换一次以上。此包括例如同一C原子上置换3个氢，如在CF3的情况下，或在同一分子的不同位置处置换3个氢，如在例如-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2的情况下。当式I至I”中同时存在不同基团R1至R4″″时，其可相同或不同。
关于烷基、烯基、炔基或O-烷基，在本发明的上下文中，经取代优选理解为任何经取代的烷基、烯基、炔基或O-烷基经以下中的一项或多项取代：卤素(F、Cl、I、Br)、-OR4、-CN、卤烷基或未经取代或经OH或卤素(F、Cl、I、Br)中的一项或多项取代的-OC1-4烷基，R4、R4'、R4”及R4”'如上文所定义，且其中当式I至I”中同时存在不同基团R1至R4″″时，其可相同或不同。
关于烷基、烯基、炔基或O-烷基，在本发明的上下文中，经取代优选理解为任何经取代的烷基、烯基、炔基或O-烷基经以下中的一项或多项取代：卤素(F、Cl、I、Br)、-OR4、-CN或卤烷基，R4、R4'、R4”及R4”'如上文所定义，且其中当式I至I”中同时存在不同基团R1至R4″″时，其可相同或不同。
关于烷基、烯基、炔基或O-烷基，在本发明的上下文中，经取代最优选理解为任何经取代的烷基、烯基、炔基或O-烷基经卤素(F、Cl、I、Br)、-CN或卤烷基中的一项或多项取代。
同一分子以及同一碳原子上可能经相同或不同取代基置换一次以上。此包括例如同一C原子上置换3个氢，如在CF3的情况下，或在同一分子的不同位置处置换3个氢，如在例如-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2的情况下。
在本发明的上下文中，卤烷基理解为意指烷基经卤素(选自F、Cl、Br、I)取代一次或若干次。其涵盖例如-CH2Cl、-CH2F、-CHCl2、-CHF2、-CCl3、-CF3及-CH2-CHCI2。在本发明的上下文中，卤烷基优选理解为经卤素取代的C1-4烷基代表经卤素取代的C1-、C2-、C3-或C4-烷基。经卤素取代的烷基因此优选为甲基、乙基、丙基及丁基。优选实例包括-CH2Cl、-CH2F、-CHCl2、-CHF2及-CF3。
在本发明的上下文中，卤烷氧基理解为意指-O-烷基经卤素(选自F、Cl、Br、I)取代一次或若干次。其涵盖例如-OCH2Cl、-OCH2F、-OCHCl2、-OCHF2、-OCCl3、-OCF3及-OCH2-CHCI2。在本发明的上下文中，卤烷基优选理解为经卤素取代的-OC1-4烷基表示经卤素取代的C1-、C2-、C3-或C4-烷氧基。经卤素取代的烷基因此优选为O-甲基、O-乙基、O-丙基及O-丁基。优选实例包括-OCH2Cl、-OCH2F、-OCHCl2、-OCHF2及-OCF3。
芳基理解为意指具有至少一个芳环但甚至仅在一个环中无杂原子的环系统。实例为苯基、萘基、荧蒽基、芴基、萘满基或二氢茚基，尤其9H-芴基或蒽基，其可未经取代或经取代一次或若干次。在本发明的上下文中，芳基最优选应理解为苯基、萘基或蒽基，优选为苯基。
在本发明的上下文中，烷基-芳基理解为意指经由1至4个(-CH2-)基团连接至另一原子的芳基(参见上文)。烷基-芳基最优选为苯甲基。因此，例如C4-7烷芳基意指芳基及使芳基连接至另一原子的1至4个(-CH2-)基团中的组合C原子数在4与7之间。
在本发明的上下文中，烷基杂环基理解为意指经由1至4个(-CH2-)基团连接至另一原子的杂环基(参见下文)。烷基杂环基最优选为-CH2-吡啶。因此，例如C4-7烷基杂环基意指杂环基及使杂环基连接至另一原子的1至4个(-CH2-)基团中的组合C原子数在4与7之间。
在本发明的上下文中，烷基环烷基理解为意指经由1至4个(-CH2-)基团连接至另一原子的环烷基(参见上文)。烷基环烷基最优选为-CH2-环丙基。因此，例如C4-7烷基环烷基意指环烷基及使环烷基连接至另一原子的1至4个(-CH2-)基团中的组合C原子数在4与7之间。
在更一般含义中，杂环基(heterocyclyl radical/group)理解为意指具有至少一个饱和或不饱和环的杂环系统，该至少一个环在环中含有一个或多个来自由以下组成的组的杂原子：氮、氧和/或硫。杂环基亦可经取代一次或若干次。实例包括杂芳基，诸如呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧杂环戊烷、苯并二氧杂环己烷、咔唑及喹唑啉。在本发明的上下文中，杂环基优选定义为具有一个或多个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统。其优选为具有一或两个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统。优选实例包括咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、茚、2,3-二氢茚、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑、氧代吡咯烷、嘧啶、苯并二氧杂环戊烷、苯并二氧杂环己烷、咔唑及喹唑啉，尤其为吡啶、吡嗪、吲唑、苯并二氧杂环己烷、噻唑、苯并噻唑、吗啉、四氢吡喃、吡唑、咪唑、哌啶、吡唑、噻吩、吲哚、苯并咪唑、吡咯并[2,3b]吡啶、苯并噁唑、氧代吡咯烷、嘧啶。
在更特定含义中，杂环基(heterocyclyl radical/group)(在下文中亦称为杂环基(heterocyclyl))理解为意指具有至少一个饱和或不饱和环的杂环系统，该至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子。杂环基亦可经取代一次或若干次。
实例包括非芳族杂环基，诸如四氢吡喃、氧氮杂环庚烷、吗啉、哌啶、吡咯烷以及杂芳基，诸如呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、噻唑、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、咔唑及喹唑啉。
如本文所理解，杂环基内部的亚基包括杂芳基及非芳族杂环基。
-杂芳基(等效于杂芳族基团或芳族杂环基)为具有一个或多个环、其中至少一个芳环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的芳族杂环系统；优选为具有一或两个环、其中至少一个芳环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的芳族杂环系统，更优选选自呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、咔唑、喹唑啉、噻唑、咪唑、吡唑、噁唑、噻吩及苯并咪唑；
-非芳族杂环基为具有一个或多个环、其中至少一个环(该(或这些)环则不为芳族)在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；优选为具有一或两个环、其中一或两个环(该一或两个环则不为芳族)在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统，更优选选自奥沙西泮、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、氧代吡咯烷、苯并二氧杂环己烷，尤其为苯并二氧杂环己烷、吗啉、四氢吡喃、哌啶、氧代吡咯烷及吡咯烷。
在本发明的上下文中，杂环基优选定义为具有一个或多个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统。其优选为具有一或两个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统。
杂环基的优选实例包括氧氮杂环庚烷、吡咯烷、咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑、氧代吡咯烷、嘧啶、苯并二氧杂环戊烷、苯并二氧杂环己烷、咔唑及喹唑啉，尤其为吡啶、吡嗪、吲唑、苯并二氧杂环己烷、噻唑、苯并噻唑、吗啉、四氢吡喃、吡唑、咪唑、哌啶、噻吩、吲哚、苯并咪唑、吡咯并[2,3b]吡啶、苯并噁唑、氧代吡咯烷、嘧啶、氧氮杂环庚烷及吡咯烷。
在本发明的上下文中，氧代吡咯烷理解为意指吡咯烷-2-酮。
关于芳族杂环基(杂芳基)、非芳族杂环基、芳基及环烷基，若环系统同时属于以上环定义中的两种或两种以上，则环系统在至少一个芳环含有杂原子的情况下首先定义为芳族杂环基(杂芳基)。若无芳环含有杂原子，则环系统在至少一个非芳族环含有杂原子的情况下定义为非芳族杂环基。若无非芳族环含有杂原子，则环系统在其含有至少一个芳基环的情况下定义为芳基。若不存在芳基，则环系统在存在至少一个非芳族环烃的情况下定义为环烷基。
芳基优选为单环芳基。
杂芳基优选为单环杂芳基。
非芳族杂环基优选为单环非芳族杂环基。
环烷基优选为单环环烷基。
关于芳基(包括烷基-芳基)、环烷基(包括烷基-环烷基)或杂环基(包括烷基-杂环基)，除非另有定义，否则经取代理解为意指芳基或烷基-芳基、环烷基或烷基-环烷基、杂环基或烷基-杂环基的环系统由以下取代：-R4、-OR4、卤素、＝O、-OCH2CH2OH、-SR4、-S(O)R4、-S(O)2R4、-CN、卤烷基、-卤烷氧基、-NR4R4”'、-NO2、-NR4C(O)R4'、-NR4SO2R4'、-C(O)OR4、-C(O)NR4R4'、-NR4C(O)NR4'R4”、-S(O)2NR4R4'、-NR4S(O)2NR4'R4”；NRxRy，其中Rx及Ry独立地为H或饱和或不饱和、直链或分支链、经取代或未经取代的C1-6烷基；饱和或不饱和、直链或分支链、经取代或未经取代的C1-6烷基；饱和或不饱和、直链或分支链、经取代或未经取代的-O-C1-6烷基(烷氧基)；饱和或不饱和、直链或分支链、经取代或未经取代的-S-C1-6烷基；饱和或不饱和、直链或分支链、经取代或未经取代的-C(O)-C1-6烷基-；饱和或不饱和、直链或分支链、经取代或未经取代的-C(O)-O-C1-6烷基-；经取代或未经取代的芳基或烷基-芳基；经取代或未经取代的环烷基或烷基-环烷基；经取代或未经取代的杂环基或烷基-杂环基，R4、R4'、R4”及R4”'如上文所定义，且其中当式I至I”中同时存在不同基团R1至R4″″时，其可相同或不同。
芳基(包括烷基-芳基)、环烷基(包括烷基-环烷基))杂环基(包括烷基-杂环基)，在本发明的上下文中，经取代优选理解为经取代的任何芳基、环烷基及杂环基经以下中的一项或多项取代：-OR4、卤素、-CN、卤烷基、-卤烷氧基、-NR4R4”'、-NO2、-NR4C(O)R4'、-C(O)OR4、-C(O)NR4R4'、-NR4C(O)NR4'R4”、-S(O)2NR4R4'、未经取代或经OH或卤素(F、Cl、I、Br)中的一项或多项取代的-OC1-4烷基、-CN或未经取代或经OH或卤素(F、Cl、I、Br)中的一项或多项取代的-C1-4烷基，R4、R4'、R4”及R4”'如上文所定义，且其中当式I至I”中同时存在不同基团R1至R4″″时，其可相同或不同。
关于芳基(包括烷基-芳基)、环烷基(包括烷基-环烷基)或杂环基(包括烷基-杂环基)，在本发明的上下文中，经取代最优选理解为经取代的任何芳基、环烷基及杂环基经以下中的一项或多项取代：-OR4、卤素、-CN、卤烷基、-卤烷氧基、-NR4R4”'、-NO2、-NR4C(O)R4'、-C(O)NR4R4'、-NR4C(O)NR4'R4”、-S(O)2NR4R4'、未经取代或经OH或卤素(F、Cl、I、Br)中的一项或多项取代的-OC1-4烷基、-CN或未经取代或经OH或卤素(F、Cl、I、Br)中的一项或多项取代的-C1-4烷基，R4、R4'、R4”及R4”'如上文所定义，且其中当式I至I”中同时存在不同基团R1至R4″″时，其可相同或不同。
关于芳基(包括烷基-芳基)、环烷基(包括烷基-环烷基)或杂环基(包括烷基-杂环基)，在本发明的上下文中，经取代最优选理解为经取代的任何芳基、环烷基及杂环基经以下中的一项或多项取代：-R4”'、-OR4”'、卤素、＝O、-OCH2CH2OH、-SR4”'、-S(O)R4”'、-S(O)2R4”'、-CN、卤烷基、-卤烷氧基、-NR4”'R4”'、-NO2、-NR4”'C(O)R4”'、-NR4”'SO2R4”'、-C(O)OR4”'、-C(O)NR4”'R4”'、-NR4”'C(O)NR4”'R4”'、-S(O)2NR4”'R4”'、-NR4”'S(O)2NR4”'R4”'、未经取代或经OH或卤素(F、Cl、I、Br)中的一项或多项取代的-OC1-4烷基、-CN或未经取代或经OH或卤素(F、Cl、I、Br)中的一项或多项取代的-C1-4烷基，R4、R4'、R4”及R4”'如上文所定义，且其中当式I至I”中同时存在不同基团R1至R4″″时，其可相同或不同。
关于芳基(包括烷基-芳基)、环烷基(包括烷基-环烷基)或杂环基(包括烷基-杂环基)，在本发明的上下文中，经取代最优选理解为经取代的任何芳基、环烷基及杂环基经以下中的一项或多项取代：-R4”'、卤素、-SR4”'、-CN、卤烷基、-NR4”'R4”'、未经取代或经OH或卤素(F、Cl、I、Br)中的一项或多项取代的-OC1-4烷基、-CN或未经取代或经OH或卤素(F、Cl、I、Br)中的一项或多项取代的-C1-4烷基，R4、R4'、R4”及R4”'如上文所定义，且其中当式I至I”中同时存在不同基团R1至R4″″时，其可相同或不同。
关于芳基(包括烷基-芳基)、环烷基(包括烷基-环烷基)或杂环基(包括烷基-杂环基)，在本发明的上下文中，经取代最优选理解为经取代的任何芳基、环烷基及杂环基经以下中的一项或多项取代：-OR4”'、卤素、-CN、卤烷基、-卤烷氧基、未经取代或经OH或卤素(F、Cl、I、Br)中的一项或多项取代的-OC1-4烷基、-CN或未经取代或经OH或卤素(F、Cl、I、Br)中的一项或多项取代的-C1-4烷基，R4、R4'、R4”及R4”'如上文所定义，且其中当式I至I”中同时存在不同基团R1至R4″″时，其可相同或不同。
除上述取代以外，关于环烷基或杂环基(即非芳族杂环基)，除非另有定义，否则经取代亦理解为意指环烷基或非芳族杂环基的环系统经或＝O取代。
术语“离去基团”意指在异质键裂解中与电子对分离的分子片段。离去基团可为阴离子或中性分子。常见阴离子离去基团为卤离子，诸如Cl-、Br-及I-，及磺酸酯基，诸如甲苯磺酸酯基(TsO-)或甲磺酸酯基。
术语“盐”应理解为意指根据本发明使用的任何形式的活性化合物，其中其采用离子形式、或带电荷且与相对离子(阳离子或阴离子)偶合、或呈溶液形式。这也理解为活性化合物与其他分子及离子的复合物，尤其经由离子相互作用的复合物。
术语“生理学上可接受的盐”在本发明的上下文中意指若以适当方式用于治疗，尤其若用于或应用于人类和/或哺乳动物，生理学上耐受(大部分时间意指无毒性，尤其并非由相对离子所导致)的任何盐。
这些生理学上可接受的盐可用阳离子或碱形成且在本发明的上下文中理解为意指根据本发明使用的化合物中的至少一者(通常为(去质子化)酸)作为阴离子与至少一种生理学上耐受(尤其若用于人类和/或哺乳动物)的优选无机阳离子的盐。碱金属及碱土金属的盐尤其优选，以及具有NH4的盐，但尤其(单)钠盐或(二)钠盐、(单)钾盐或(二)钾盐、镁盐或钙盐。
生理学上可接受的盐亦可用阴离子或酸形成且在本发明的上下文中理解为意指根据本发明使用的化合物中的至少一者作为阳离子与至少一种生理学上耐受(尤其若用于人类和/或哺乳动物)的阴离子的盐。详言的，在本发明的上下文中，此理解为用生理学上耐受的酸形成的盐，亦即特定活性化合物与生理学上耐受(尤其若用于人类和/或哺乳动物)的无机或有机酸的盐。特定酸的生理学上耐受的盐的实例为以下酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲烷磺酸、甲酸、乙酸、草酸、丁二酸、苹果酸、酒石酸、杏仁酸、反丁烯二酸、乳酸或柠檬酸。
本发明化合物可以结晶形式或以如自由碱或酸的自由化合物形式存在。
作为如上文所定义的本发明化合物(如通式I的化合物)的溶剂合物的任何化合物理解为亦由本发明的范围所覆盖。溶剂化方法在此项技术中通常已知。适合的溶剂合物为药学上可接受的溶剂合物。本发明的术语“溶剂合物”应理解为意指本发明的任何形式的活性化合物，其中此化合物已经由非共价结合另一分子(最可能为极性溶剂)而与其连接。尤其优选实例包括水合物及醇合物，如甲醇合物或乙醇合物。
为上文所定义的本发明的化合物(如通式I的化合物)之前药的任何化合物理解为亦由本发明的范围所覆盖。术语“前药”以其最广泛的含义使用且涵盖活体内转化为本发明化合物的那些衍生物。此类衍生物应易于由本领域普通技术人员想到且视分子中存在的官能团而定，包括(但不限于)本发明化合物的以下衍生物：酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐、磺酸酯、氨基甲酸酯及酰胺。产生给定起效化合物之前药的熟知方法的实例为本领域普通技术人员已知且可见于例如Krogsgaard-Larsen等人“Textbook of Drug design and Discovery”Taylor&Francis(2002年4月)中。
除非另外说明，否则本发明化合物亦意欲包括仅在一个或多个同位素富集的原子存在下相异的化合物。举例而言，除氢由氘或氚置换、或碳由13C或14C富集的碳置换、或氮由15N富集的氮置换以外，具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。
式(I)化合物以及其盐或此类化合物的溶剂合物优选呈医药学上可接受或实质上纯的形式。药学上可接受的形式尤其意指具有药学上可接受的纯度，不包括正常医药添加剂，诸如稀释剂及载剂，且不包括在正常剂量下视为有毒的物质。原料药的纯度优选超过50％、更优选超过70％、最优选超过90％。在一优选实施例中，其为超过95％的式(I)化合物或其盐。这也适用于其溶剂合物或前药。
在一优选实施例中，通式I的本发明化合物为式I'化合物
其中q为1、2、3或4，
R1及R2如上文式(I)化合物所定义；
任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式，或其对应盐或其对应溶剂合物。
在另一优选实施例中，通式I的本发明化合物为式I”化合物
其中R1、R2及R3如上文式(I)化合物所定义；
任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式，或其对应盐或其对应溶剂合物。
在一特定实施例中，排除以下化合物中的一项或多项：
·2,4-二甲基-9-苯乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮，和/或
·2-乙基-4-甲基-9-苯乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮，和/或
·2-异丙基-4-甲基-9-苯乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮，和/或
·2-丁基-4-乙基-9-苯乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮。
在一特定实施例中，此排除仅指上述一项或多项化合物的对应外消旋形式。
在一特定实施例中，排除上述所有这些4种化合物。
在另一特定实施例中，尤其适用于式I”化合物的条件/限制条件为若R2为未经取代的苯基且R3为C1-4烷基，则R1可不为C1-2烷基。
在一优选实施例中，通式I、I'或I”的本发明化合物为如下化合物，其中R1为未经取代的C1-6烷基、未经取代的C2-6烯基、未经取代的C2-6炔基、未经取代的C3-6环烷基、未经取代的C4-7烷基环烷基；
R2为经取代或未经取代的单环芳基或经取代或未经取代的单环杂环基；
对于式I或I”，R3为未经取代的C1-6烷基、未经取代的C2-6烯基、未经取代的C2-6炔基、未经取代的C3-6环烷基、未经取代的C4-7烷基环烷基、未经取代的C4-7烷芳基、未经取代的C3-6芳基、未经取代的C3-6杂环基或未经取代的C4-7烷基杂环基；
对于式I，R3'为氢或未经取代的C1-6烷基、未经取代的C2-6烯基或未经取代的C2-6炔基；
可替代地R3及R3'(与连接C原子)一起可形成未经取代的C3-6环烷基；
R4、R4'及R4”独立地选自氢或未经取代的C1-6烷基、未经取代的C2-6烯基或未经取代的C2-6炔基、未经取代的C3-6环烷基；
及
R4”'为氢或未经取代的C1-6烷基、未经取代的C2-6烯基、未经取代的C2-6炔基或-Boc；
任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式，或其对应盐或其对应溶剂合物。
在另一优选实施例中，通式I的本发明化合物为式I'化合物，
其中q为1；
任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式，或其对应盐或其对应溶剂合物。
在通式I、I'或I”的本发明化合物的另一优选实施例中，化合物为如下化合物，其中
R1为经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的C3-6环烷基、经取代或未经取代的C4-7烷基环烷基，
任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式，或其对应盐或其对应溶剂合物。
在通式I、I'或I”的本发明化合物的另一优选实施例中，化合物为如下化合物，其中
R2为经取代或未经取代的单环芳基或经取代或未经取代的单环杂环基，
任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式，或其对应盐或其对应溶剂合物。
在根据通式I或I”的本发明化合物的另一优选实施例中，化合物为如下化合物，其中
R3为经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的C3-6环烷基、经取代或未经取代的C4-7烷基环烷基、经取代或未经取代的C4-7烷芳基、经取代或未经取代的C3-6芳基、经取代或未经取代的C3-6杂环基或经取代或未经取代的C4-7烷基杂环基；任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式，或其对应盐或其对应溶剂合物。
在通式I的本发明化合物的另一优选实施例中，化合物为如下化合物，其中
R3'为氢或未经取代的C1-6烷基、未经取代的C2-6烯基或未经取代的C2-6炔基，任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式，或其对应盐或其对应溶剂合物。
在通式I的本发明化合物的另一优选实施例中，化合物为如下化合物，其中
R3及R3'(与连接C原子)一起可形成经取代或未经取代的C3-6环烷基；
任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式，或其对应盐或其对应溶剂合物。
在通式I、I'或I”的本发明化合物的另一优选实施例中，化合物为如下化合物，其中
R4、R4'及R4”独立地选自氢或经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基或经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的C3-6环烷基；
任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式，或其对应盐或其对应溶剂合物。
在通式I、I'或I”的本发明化合物的另一优选实施例中，化合物为如下化合物，其中
R4”'为氢或未经取代的C1-6烷基、未经取代的C2-6烯基、未经取代的C2-6炔基或-Boc；
任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式，或其对应盐或其对应溶剂合物。
在通式I、I'或I”的本发明化合物的另一优选实施例中，化合物为如下化合物，其中
R1为未经取代的C1-6烷基、未经取代的C2-6烯基、未经取代的C2-6炔基、未经取代的C3-6环烷基、未经取代的C4-7烷基环烷基，
任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式，或其对应盐或其对应溶剂合物。
在通式I、I'或I”的本发明化合物的另一优选实施例中，化合物为如下化合物，其中
R2为经取代或未经取代的单环芳基或经取代或未经取代的单环杂环基，
任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式，或其对应盐或其对应溶剂合物。
在通式I或I”的本发明化合物的另一优选实施例中，化合物为如下化合物，其中
R3为未经取代的C1-6烷基、未经取代的C2-6烯基、未经取代的C2-6炔基、未经取代的C3-6环烷基、未经取代的C4-7烷基环烷基、未经取代的C4-7烷芳基、未经取代的C3-6芳基、未经取代的C3-6杂环基或未经取代的C4-7烷基杂环基；
任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式，或其对应盐或其对应溶剂合物。
在通式I的本发明化合物的另一优选实施例中，化合物为如下化合物，其中
R3'为氢或未经取代的C1-6烷基、未经取代的C2-6烯基或未经取代的C2-6炔基，任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式，或其对应盐或其对应溶剂合物。
在通式I的本发明化合物的另一优选实施例中，化合物为如下化合物，其中
R3及R3'(与连接C原子)一起可形成未经取代的C3-6环烷基；
任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式，或其对应盐或其对应溶剂合物。
在通式I、I'或I”的本发明化合物的另一优选实施例中，化合物为如下化合物，其中
R4、R4'及R4”独立地选自氢或未经取代的C1-6烷基、未经取代的C2-6烯基或未经取代的C2-6炔基、未经取代的C3-6环烷基；
任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式，或其对应盐或其对应溶剂合物。
在通式I、I'或I”的本发明化合物的另一优选实施例中，化合物为如下化合物，其中
R4”'为氢或未经取代的C1-6烷基、未经取代的C2-6烯基、未经取代的C2-6炔基或-Boc；
任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式，或其对应盐或其对应溶剂合物。
在通式I'的本发明化合物的另一优选实施例中，化合物为如下化合物，其中
q为1、2、3或4
任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式，或其对应盐或其对应溶剂合物。
在通式I、I'或I”的本发明化合物的另一优选实施例中，化合物为如下化合物，其中
在如上述实施例中的任一者中所定义的R1中，
烷基为C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基；
C1-6烷基优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或2-甲基丙基，C1-6烷基优选为甲基、乙基、异丙基；
和/或
C2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；
和/或
C2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；
和/或
C3-6环烷基优选选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基；C3-6环烷基优选为环丙基；
和/或
在如上述实施例中的任一者中所定义的R2中，
芳基为苯基；
和/或
杂环基为具有一个饱和或不饱和环、在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；更优选选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、噻唑、四氢吡喃、吗啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、吡咯、吡嗪、氧代吡咯烷、嘧啶，杂环基优选为吡啶或噻唑；
和/或
对于式I或I”，在如上述实施例中的任一者中所定义的R3中，
烷基为C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基；
C1-6烷基优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或2-甲基丙基，C1-6烷基优选为甲基、乙基、异丙基，
和/或
C2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；
和/或
C2-6炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔，优选为丙炔；
和/或
芳基为苯基；
和/或
杂环基为具有一个或多个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；优选为具有一或两个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统，更优选选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑、氧代吡咯烷、嘧啶、苯并二氧杂环戊烷、苯并二氧杂环己烷、咔唑及喹唑啉；
和/或
C3-6环烷基优选选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
和/或
对于式I，在如上述实施例中的任一者中所定义的R3'中，
C1-6烷基优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或2-甲基丙基，C1-6烷基优选为甲基或乙基；
和/或
C2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；
和/或
C2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；
和/或
对于式I，在如上述实施例中的任一者中所定义的(与连接C原子)一起形成环烷基的R3及R3'中，
C3-6环烷基优选选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基，C3-6环烷基优选为环丙基或环戊基；
和/或
在如上述实施例中的任一者中所定义的R4、R4'或R4”中，
C1-6烷基优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或2-甲基丙基，C1-6烷基优选为甲基；
和/或
C2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；
和/或
C2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；
和/或
C3-6环烷基优选选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
和/或
在如上述实施例中的任一者中所定义的R4”'中，
C1-6烷基优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或2-甲基丙基，
和/或
C2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；
和/或
C2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；
任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式，或其对应盐或其对应溶剂合物。
在通式I、I'或I”的本发明化合物的另一优选实施例中，化合物为如下化合物，其中
在如上述实施例中的任一者中所定义的R1中，
烷基为C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基；
C1-6烷基优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或2-甲基丙基，C1-6烷基优选为甲基、乙基、异丙基；
和/或
C2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；
和/或
C2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；
和/或
C3-6环烷基优选选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基；C3-6环烷基优选为环丙基；
任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式，或其对应盐或其对应溶剂合物。
在通式I、I'或I”的本发明化合物的另一优选实施例中，化合物为如下化合物，其中
在如上述实施例中的任一者中所定义的R2中，
芳基为苯基；
和/或
杂环基为具有一个饱和或不饱和环、在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；更优选选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、噻唑、四氢吡喃、吗啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、吡咯、吡嗪、氧代吡咯烷、嘧啶，杂环基优选为吡啶或噻唑；
任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式，或其对应盐或其对应溶剂合物。
在通式I或I”的本发明化合物的另一优选实施例中，化合物为如下化合物，其中
在如上述实施例中的任一者中所定义的R3中，
烷基为C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基；
C1-6烷基优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或2-甲基丙基，C1-6烷基优选为甲基、乙基、异丙基，
和/或
C2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；
和/或
C2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔，优选为丙炔；
和/或
芳基为苯基；
和/或
杂环基为具有一个或多个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；优选为具有一或两个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统，更优选选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑、氧代吡咯烷、嘧啶、苯并二氧杂环戊烷、苯并二氧杂环己烷、咔唑及喹唑啉，
和/或
C3-6环烷基优选选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基，
任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式，或其对应盐或其对应溶剂合物。
在通式I的本发明化合物的另一优选实施例中，化合物为如下化合物，其中
在如上述实施例中的任一者中所定义的R3'中，
C1-6烷基优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或2-甲基丙基，C1-6烷基优选为甲基或乙基；
和/或
C2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；
和/或
C2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；
任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式，或其对应盐或其对应溶剂合物。
在通式I的本发明化合物的另一优选实施例中，化合物为如下化合物，其中
在如上述实施例中的任一者所定义的(与连接C原子)一起形成环烷基的R3及R3'中，
C3-6环烷基优选选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基，C3-6环烷基优选为环丙基或环戊基；
任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式，或其对应盐或其对应溶剂合物。
在通式I、I'或I”的本发明化合物的另一优选实施例中，化合物为如下化合物，其中
在如上述实施例中的任一者中所定义的R4、R4'或R4”中，
C1-6烷基优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或2-甲基丙基，C1-6烷基优选为甲基；
和/或
C2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；
和/或
C2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；
和/或
C3-6环烷基优选选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式，或其对应盐或其对应溶剂合物。
在通式I、I'或I”的本发明化合物的另一优选实施例中，化合物为如下化合物，其中
在如上述实施例中的任一者中所定义的R4”'中，
C1-6烷基优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或2-甲基丙基，
和/或
C2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；
和/或
C2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；
任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式，或其对应盐或其对应溶剂合物。
在一优选实施例中，
R1为经取代或未经取代的甲基、经取代或未经取代的乙基、经取代或未经取代的异丙基或经取代或未经取代的环丙基，R1优选为未经取代的甲基、未经取代的乙基、未经取代的异丙基或未经取代的环丙基；
在另一优选实施例中，R2为经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的吡啶或经取代或未经取代的噻唑。
在最优选实施例中，
R3为经取代或未经取代的甲基、经取代或未经取代的乙基、经取代或未经取代的异丙基、经取代或未经取代的丙炔、经取代或未经取代的苯甲基或到CH2CH2OH，R3优选为未经取代的甲基、未经取代的乙基、未经取代的异丙基、未经取代的丙炔、未经取代的苯甲基或-CH2CH2OH。
在一优选实施例中，
R3'为氢、经取代或未经取代的甲基或经取代或未经取代的乙基，R3'优选为氢、未经取代的甲基或未经取代的乙基。
在另一优选实施例中，
R3为经取代或未经取代的甲基、经取代或未经取代的乙基、经取代或未经取代的异丙基、经取代或未经取代的丙炔、经取代或未经取代的苯甲基或-CH2CH2OH，而R3'为氢、经取代或未经取代的甲基或经取代或未经取代的乙基。
在另一优选实施例中，
R3为未经取代的甲基、未经取代的乙基、未经取代的异丙基、未经取代的丙炔、未经取代的苯甲基或-CH2CH2OH，而R3'为氢、未经取代的甲基或未经取代的乙基。
在一优选实施例中，
R3为未经取代的甲基、未经取代的乙基、未经取代的异丙基、未经取代的苯甲基、未经取代的丙炔或-CH2CH2OH，而R3'为氢。
在另一优选实施例中，
R3为经取代或未经取代的甲基，而R3'为经取代或未经取代的甲基，R3优选为未经取代的甲基，而R3'为未经取代的甲基。
在另一优选实施例中，
R3为经取代或未经取代的乙基，而R3'为经取代或未经取代的乙基，R3优选为未经取代的乙基，而R3'为未经取代的乙基。
在另一优选实施例中，
R3为经取代或未经取代的丙炔，而R3'为氢，R3优选未经取代的丙炔，而R3'为氢。
在另一优选实施例中，
R3为经取代或未经取代的苯甲基，而R3'为氢，R3优选为未经取代的苯甲基，而R3'为氢。
在另一优选实施例中，
R3为-CH2CH2OH，而R3'为氢。
在另一优选实施例中，
R3及R3'(与连接C原子)一起为经取代或未经取代的环丙基或经取代或未经取代的环戊基，R3及R3'(与连接C原子)一起优选为未经取代的环丙基或未经取代的环戊基。
在一优选实施例中，
R4、R4'及R4”为氢或经取代或未经取代的甲基。
在一优选实施例中，
R4、R4'及R4”为氢或未经取代的甲基。
在另一优选实施例中，
R4”'为氢或-Boc。
在另一优选实施例中，
R4”'为未经取代的甲基。
在尤其优选实施例中，
R4、R4'及R4”为氢或经取代或未经取代的甲基，而R4”'为氢或-Boc。
在尤其优选实施例中，
R4、R4'及R4”为氢或未经取代的甲基，而R4”'为氢或-Boc。
在另一尤其优选实施例中，
q为1。
在本发明的一个实施例中，在通式I、I'及I”的化合物中，
卤素为氟、氯、碘或溴。
在本发明的最优选实施例中，在通式I、I'及I”的化合物中，
卤素为氟或氯。
在本发明的一个实施例中，在通式I、I'及I”的化合物中，
卤烷基为-CF3。
在本发明的另一实施例中，在通式I、I'及I”的化合物中，
卤烷氧基为-OCF3。
在通式I、I'或I”的本发明化合物的另一优选实施例中，化合物为如下化合物，其中
R1为经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的C3-6环烷基、经取代或未经取代的C4-7烷基环烷基，
其中在R1中的环烷基若经取代，则也在烷基环烷基中经选自-R4”'、卤素、-SR4”'、-CN、卤烷基、-NR4”'R4”'的取代基取代，
任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式、或其对应盐。
在通式I、I'或I”的本发明化合物的另一优选实施例中，化合物为如下化合物，其中
R1为经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的C3-6环烷基、经取代或未经取代的C4-7烷基环烷基，
其中在R1中的烷基、烯基及炔基若经取代，则经选自卤素、-CN、卤烷基的取代基取代；
任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式、或其对应盐。
在通式I、I'或I”的本发明化合物的另一优选实施例中，化合物为如下化合物，其中
R2为经取代或未经取代的单环芳基或经取代或未经取代的单环杂环基，
其中在R2中的芳基或杂环基若经取代，则经选自以下的取代基取代：-R4、-OR4、卤素、＝O、-OCH2CH2OH、-SR4、-S(O)R4、-S(O)2R4、-CN、卤烷基、-卤烷氧基、-NR4R4”'、-NO2、-NR4C(O)R4'、-NR4SO2R4'、-C(O)OR4、-C(O)NR4R4'、-NR4C(O)NR4'R4”、-S(O)2NR4R4'、-NR4S(O)2NR4'R4”，
任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式、或其对应盐。
在通式I、I'或I”的本发明化合物的另一优选实施例中，化合物为如下化合物，其中
R2为经取代或未经取代的单环芳基或经取代或未经取代的单环杂环基，
其中在R2中的芳基或杂环基若经取代，则经选自以下的取代基取代：-R4”'、-OR4”'、卤素、＝O、-OCH2CH2OH、-SR4”'、-S(O)R4”'、-S(O)2R4”'、-CN、卤烷基、-卤烷氧基、-NR4”'R4”'、-NO2、-NR4”'C(O)R4”'、-NR4”'S(O)2R4”'、-C(O)OR4”'、-C(O)NR4”'R4”'、-NR4”'C(O)NR4”'R4”'、-S(O)2NR4”'R4”'、-NR4”'S(O)2NR4”'R4”'，
任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式、或其对应盐。
在通式I或I”的本发明化合物的另一优选实施例中，化合物为如下化合物，其中
R3为经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的C3-6环烷基、经取代或未经取代的C4-7烷基环烷基、经取代或未经取代的C4-7烷芳基、经取代或未经取代的C3-6芳基、经取代或未经取代的C3-6杂环基或经取代或未经取代的C4-7烷基杂环基；其中在R3中的芳基、杂环基或环烷基若经取代，则也在烷芳基、烷基环烷基或烷基杂环基中经选自以下的取代基取代：-R4、-OR4、卤素、＝O、-OCH2CH2OH、-SR4、-S(O)R4、-S(O)2R4、-CN、卤烷基、-卤烷氧基、-NR4R4”'、-NO2、-NR4C(O)R4'、-NR4S(O)2R4'、-C(O)OR4、-C(O)NR4R4'、-NR4C(O)NR4'R4”、-S(O)2NR4R4'、-NR4S(O)2NR4'R4”，
任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式、或其对应盐。
在通式I或I”的本发明化合物的另一优选实施例中，化合物为如下化合物，其中
R3为经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的C3-6环烷基、经取代或未经取代的C4-7烷基环烷基、经取代或未经取代的C4-7烷芳基、经取代或未经取代的C3-6芳基、经取代或未经取代的C3-6杂环基或经取代或未经取代的C4-7烷基杂环基；其中在R3中的芳基、杂环基或环烷基若经取代，则也在烷芳基、烷基环烷基或烷基杂环基中经选自以下的取代基取代：-R4”'、-OR4”'、卤素、＝O、-OCH2CH2OH、-SR4”'、-S(O)R4”'、-S(O)2R4”'、-CN、卤烷基、-卤烷氧基、-NR4”'R4”'、-NO2、-NR4”'C(O)R4”'、-NR4”'S(O)2R4”'、-C(O)OR4”'、-C(O)NR4”'R4”'、-NR4”'C(O)NR4”'R4”'、-S(O)2NR4”'R4”'、-NR4”'S(O)2NR4”'R4”'，
任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式、或其对应盐。
在通式I或I”的本发明化合物的另一优选实施例中，化合物为如下化合物，其中
R3为经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的C3-6环烷基、经取代或未经取代的C4-7烷基环烷基、经取代或未经取代的C4-7烷芳基、经取代或未经取代的C3-6芳基、经取代或未经取代的C3-6杂环基或经取代或未经取代的C4-7烷基杂环基；且其中在R3中的烷基、烯基及炔基若经取代，则经选自-OR4、卤素、-CN、卤烷基的取代基取代；
任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式、或其对应盐。
在通式I或I”的本发明化合物的另一优选实施例中，化合物为如下化合物，其中
R3为经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的C3-6环烷基、经取代或未经取代的C4-7烷基环烷基、经取代或未经取代的C4-7烷芳基、经取代或未经取代的C3-6芳基、经取代或未经取代的C3-6杂环基或经取代或未经取代的C4-7烷基杂环基；且其中在R3中的烷基、烯基及炔基若经取代，则经选自-OR4”'、卤素、-CN、卤烷基的取代基取代；
任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式、或其对应盐。
在通式I的本发明化合物的另一优选实施例中，化合物为如下化合物，其中
R3及R3'(与连接C原子)一起可形成经取代或未经取代的C3-6环烷基；
其中在R3及R3'一起中的环烷基若经取代，则经选自以下的取代基取代：-R4、-OR4、卤素、＝O、-OCH2CH2OH、-SR4、-S(O)R4、-S(O)2R4、-CN、卤烷基、-卤烷氧基、-NR4R4”'、-NO2、-NR4C(O)R4'、-NR4SO2R4'、-C(O)OR4、-C(O)NR4R4'、-NR4C(O)NR4'R4”、-S(O)2NR4R4'、-NR4S(O)2NR4'R4”，
任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式、或其对应盐。
在通式I的本发明化合物的另一优选实施例中，化合物为如下化合物，其中
R3及R3'(与连接C原子)一起可形成经取代或未经取代的C3-6环烷基；
其中在R3及R3'一起中的环烷基若经取代，则经选自以下的取代基取代：-R4”'、-OR4”'、卤素、＝O、-OCH2CH2OH、-SR4”'、-S(O)R4”'、-S(O)2R4”'、-CN、卤烷基、-卤烷氧基、-NR4”'R4”'、-NO2、-NR4”'C(O)R4”'、-NR4”'S(O)2R4”'、-C(O)OR4”'、-C(O)NR4”'R4”'、-NR4”'C(O)NR4”'R4”'、-S(O)2NR4”'R4”'、-NR4”'S(O)2NR4”'R4”'，
任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式、或其对应盐。
在通式I、I'或I”的本发明化合物的另一优选实施例中，化合物为如下化合物，其中
R4、R4'及R4”独立地选自氢或经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基或经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的C3-6环烷基；
其中在R4、R4'或R4”中的环烷基若经取代，则经选自以下的取代基取代：-R4”'、卤素、-SR4”'、-CN、卤烷基、-NR4”'R4”'，
任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式、或其对应盐。
在通式I、I'或I”的本发明化合物的另一优选实施例中，化合物为如下化合物，其中
R4、R4'及R4”独立地选自氢或经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基或经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的C3-6环烷基；
其中在R4、R4'或R4”中的烷基、烯基及炔基若经取代，则经选自卤素、-CN、卤烷基的取代基取代；
任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式、或其对应盐。
在另一优选实施例中，通式I的化合物选自
任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式、或其对应盐。
在另一优选实施例中，通式I的化合物选自
任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式、或其对应盐。
在通式I'的本发明化合物的另一极优选实施例中，化合物选自实例1至10、12至17、19至30、43及55至63，任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式、或其对应盐。
在通式I'的本发明化合物的另一极优选实施例中，化合物选自实例1至10、12至17、19至30、43、55至63、66、67及71至73；任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式、或其对应盐。
在通式I”的本发明化合物的另一优选实施例中，化合物选自实例11、18、31至42及44至53，任选地呈一种立体异构体(优选为对映异构体或非对映异构体)形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体(优选为对映异构体和/或非对映异构体)的任何混合比率的混合物形式、或对应盐。
在通式I”的本发明化合物的另一优选实施例中，化合物选自实例11、18、31至42、44至53、70、74至77、80、81、87、91至94；任选地呈一种立体异构体(优选为对映异构体或非对映异构体)形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体(优选为对映异构体和/或非对映异构体)的任何混合比率的混合物形式、或对应盐。
由于本发明旨在提供充当σ1受体及μ-类鸦片受体的双重配体的化合物或化学上相关系列的化合物，故选择充当σ1受体及μ-类鸦片受体的双重配体的化合物及尤其对两种受体具有以优选<1000nm，更优选<500nM，甚至更优选<100nM的Ki表示的结合的化合物为极优选实施例。
在下文中，使用词组“本发明化合物”。此应理解为任何通式I、I'或I”的如上文所述的本发明化合物。
由上述式(I)表示的本发明化合物可包括对映异构体，视手性中心的存在而定；或异构体，视多重键(例如Z、E)的存在而定。单个异构体、对映异构体或非对映异构体及其混合物属于本发明的范围。
一般，制程描述于下文实验部分中。起始物质为市售的或可借由常规方法制备。
作为另一个一般注释，如本文所用，“包含(comprising/comprises)”的使用，尤其当定义方法的步骤时，应理解为亦分别披露“由…组成(consisting of/consists of)”等。因此，这也包括各别方法的步骤则亦应理解为限于在此“包含”之前的步骤等。
本发明的一个优选方面亦为用于产生式I化合物的方法，
其中R1、R2、R3及R3'已如说明中所定义，
其中式VIIIH化合物或其适合的盐，如盐酸盐
其中R1、R3及R3'已于以上说明书中所定义，与式IX、X或XI的化合物反应。
其中R2已如以上说明书中所定义，且其中LG为离去基团，产生式(I)化合物。
特定实施例为一种用于制备通式I化合物的方法
其中
R1、R2、R3及R3'已如说明书中所定义；
其包含以下步骤：
(a)使式V化合物
与式VI化合物反应
其中W及LG为离去基团，R3及R3'已如说明书中所定义；
以获得式VII化合物
其中LG为离去基团，R3及R3'已如说明书中所定义；
及
(b)进行所得化合物在适合的溶剂中，在强碱存在下且在包含于-78℃与回流温度之间的温度下的环化。
本发明的另一特定实施例为一种用于制备通式I化合物的方法
其中
q为1、2、3或4且R1及R2如说明书中所定义；
其包含以下步骤：
(a)使式V化合物
其中R1及R2如说明书中所定义；
与式XX化合物反应
其中W及LG为离去基团，q如说明书中所定义；
以获得式XXI化合物
其中W及LG为离去基团，R2及q如说明书中所定义
(b)进行所得化合物在适合的溶剂中，在强碱存在下且在包含于-78℃与回流温度之间的温度下的环化；产生式XXII化合物，
(c)且用诸如二异丙氨基锂或叔丁醇钾的强碱于非质子性溶剂(诸如四氢呋喃)中，在适合的温度下(优选冷却)处理。
盐酸盐的制备：向所获得的自由碱于适合溶剂中，优选于无水乙醚中的溶液中添加HCl，且优选在室温下搅拌混合物优选1h。优选真空蒸发溶剂得到对应盐酸盐。
必要时，获得的反应产物可借由诸如结晶及层析的常规方法纯化。若上述用于制备本发明化合物的方法产生立体异构体的混合物，这些异构体可借由诸如制备型层析的常规技术分离。若存在手性中心，则化合物可以外消旋形式制备，或个别对映异构体可借由对映选择性合成或借由拆分来制备。
本发明化合物的一个优选药学上可接受的形式为结晶形式，包括药物组合物中的此类形式。在本发明化合物的盐以及溶剂合物的情况下，额外离子及溶剂部分必须亦无毒性。本发明化合物可存在不同多晶型形式，本发明意欲涵盖所有此类形式。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其包含如上文根据通式I、I'或I”所描述的本发明化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。本发明因此提供包含本发明化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体以及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂的药物组合物，其用于给予患者。
作为一般注释，如本文中用，使用“包含”，尤其当定义药剂或医药配制品的含量时，应理解为亦分别披露“由……组成”等。因此，这也包括则各别药剂或医药配制品的含量亦应理解为受到此“包含”等之前的准确含量的限制。
药物组合物的实例包括用于经口、局部或非经肠给予的任何固体(锭剂、丸剂、胶囊、颗粒等)或液体(溶液、悬浮液或乳液)组合物。
在一优选实施例中，药物组合物呈经口形式，亦即固体或液体。用于经口给予的适合剂型可为锭剂、胶囊、糖浆或溶液，且可含有此项技术中已知的常规赋形剂，诸如结合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；制锭润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、乙醇酸淀粉钠或微晶纤维素；或药学上可接受的湿润剂，诸如十二烷基硫酸钠。
固体经口组合物可借由掺合、填充或制锭的常规方法来制备。重复掺合操作可用于使活性剂分布遍及采用大量填充剂的那些组合物。此类操作为此项技术中常规的。锭剂可例如借由湿式或干式造粒制备且视情况根据正规医药实践中熟知的方法，尤其用肠溶包衣包覆。
药物组合物亦可适用于非经肠给予，诸如适当单位剂型的无菌溶液、悬浮液或冻干产物。可使用适当赋形剂，诸如增积剂、缓冲剂或表面活性剂。
提及的配制品将使用标准方法来制备，诸如西班牙及美国药典及类似参考正文中描述或提及的标准方法。
本发明的化合物或组合物的给予可借由任何适合的方法，诸如静脉内输注、经口制剂及腹膜内及静脉内给予。经口给予由于患者的便利性及待治疗疾病的慢性特性而为优选的。
一般而言，本发明化合物的有效给予量应视所选化合物的相对功效、所治疗病症的严重程度及患病者的体重而定。然而，活性化合物应典型地给予每天一次或多次，例如每天1、2、3或4次，而典型总日剂量在0.1至1000毫克/公斤/天的范围内。
本发明的化合物及组合物可与其他药物一起使用以得到组合疗法。其他药物可形成同一组合物的一部分，或作为单独组合物提供以便同时或不同时间给予。
本发明的另一方面涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐或异构体在药剂制造中的用途。
本发明的另一方面涉及如上文根据通式I、I'或I”所描述的本发明化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其用作治疗疼痛的药剂。疼痛优选为中度至重度疼痛、内脏疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、发炎性疼痛、急性疼痛或神经性疼痛、异常疼痛(allodynia)或痛觉过敏。此可包括机械性异常疼痛或热痛觉过敏。
本发明的另一方面涉及本发明化合物在制造用于治疗或预防疼痛的药剂中的用途。
在一优选实施例中，疼痛是选自中度至重度疼痛、内脏疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、发炎性疼痛、急性疼痛或神经性疼痛、异常疼痛或痛觉过敏，还优选包含机械性异常疼痛或热痛觉过敏。
本发明的另一方面涉及一种治疗或预防疼痛的方法，该方法包含向需要此类治疗的患者给予治疗有效量的如上文所定义的化合物或其药物组合物。可治疗的疼痛症候群为中度至重度疼痛、内脏疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、发炎性疼痛、急性疼痛或神经性疼痛、异常疼痛或痛觉过敏，而这也可包括机械性异常疼痛或热痛觉过敏。
本发明在下文借助于实例加以说明。这些说明借由实例单独给出且并未限制本发明的一般精神。
实例：
一般实验部分(合成及分析的方法及设备)
流程1：
如以下流程中所示，描述以式II的酮为起始物质制备通式(I)化合物的4步方法：
流程1
其中R1、R2、R3及R3'具有如上针对式(I)化合物所定义的含义，W表示离去基团，诸如氯或溴，LG表示另一离去基团，诸如卤素、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基，P表示适合的保护基(优选为Boc)且P'表示另一适合的保护基(优选为4-甲氧基苯甲基)。
如下所述进行4步方法：
步骤1：式III化合物借由用适合的甲基转移剂(诸如三甲基氧化锍碘或碘化三甲锍)在适合的非质子性溶剂(诸如二甲亚砜)中且在强碱(诸如氢化钠或叔丁醇钾)存在下，在适合的温度(优选包含在室温与60℃之间)下处理式II化合物来制备。
步骤2：式V化合物借由在适合的溶剂(诸如醇，优选为乙醇-水混合物)中，在包含在室温与回流温度之间的适合的温度(在室温下)下使式III化合物与式IV的胺反应来制备。
步骤3：式VII化合物借由使式V化合物与式VI的酰化剂反应来制备。酰化反应在适合的溶剂(诸如二氯甲烷或乙酸乙酯-水混合物)中，在有机碱(诸如三乙胺或二异丙基乙胺)或无机碱(诸如K2CO3)存在下，且在适合温度(优选包含在-78℃与室温之间)下进行。
步骤4：式VII化合物的分子内环化产生式(I)化合物。环化反应在适合的溶剂(诸如四氢呋喃)中，在强碱(诸如叔丁醇钾或氢化钠)存在下；且在适合温度(包含在-78℃与室温之间)下，优选在冷却下进行。
可替代地，如流程1中所示，可借由式VIIIH化合物与式IX化合物的反应将基团CH2CH2R2并入合成的最后一个步骤中。借由脱除式VIIIP化合物的保护基来获得式VIIIH化合物，其中P表示适合的保护基，优选为Boc(叔丁氧羰基)。当保护基为Boc时，脱除保护基可借由添加强酸(诸如HCl)于适合的溶剂(诸如乙醚、1,4-二氧杂环己烷或甲醇)中的溶液或借由含三氟乙酸的二氯甲烷进行。遵循关于式(I)化合物的合成所描述的相同顺序，由式IIP化合物制备式VIIIP化合物。
式VIIIH化合物(或适合的盐，诸如三氟乙酸盐或盐酸盐)与式IX化合物之间的烷基化反应在适合的溶剂(诸如乙腈、二氯甲烷、1,4-二氧杂环己烷或二甲基甲酰胺)中，优选在乙腈中；在无机碱(诸如K2CO3或Cs2CO3)或有机碱(诸如三乙胺或二异丙基乙胺，优选K2CO3)存在下，在包含在室温与回流温度之间的适合温度下，优选在加热下进行，可替代地，反应可在微波反应器中进行。另外，可使用活化剂，诸如NaI。
式VIIIH化合物与式X化合物之间的还原胺化反应在还原剂(优选三乙酰氧基硼氢化钠)存在下，在非质子性溶剂(优选四氢呋喃或二氯乙烷)中，视情况在酸(优选乙酸)存在下进行。
通式VIIIH化合物与式XI化合物之间的缩合反应优选在适合的溶剂(诸如异丙醇、正丁醇或2-甲氧基乙醇)中，视情况在有机碱(诸如三乙胺或二异丙基乙胺)存在下，在包含在室温与回流温度之间的适合温度下，优选在加热下进行，可替代地，反应可在微波反应器中进行。
在另一替代方法中，R1取代基可借由式XVIII化合物与式XIX化合物的反应随后并入次序中。此烷基化反应在非质子性溶剂(优选二甲基甲酰胺)中，在无机碱(诸如NaH)存在下，在适合的温度(优选室温与60℃之间)下进行。
式XVIII化合物遵循与关于合成式I化合物所述类似的次序合成，但使用氨替代胺进行步骤2。可替代地，式XVIII化合物可借由式XVIIIH化合物(制备自式XVIIIP化合物，其中P表示适合的保护基)与如上所述的式IX、X或XI的化合物的反应来制备。
另外，式XVIII化合物可由式XV化合物制备，其中P'表示适合的保护基，优选为4-甲氧基苯甲基。脱除保护基反应用硝酸铈铵在适合的溶剂(诸如乙腈-水的混合物)中或借由在三氟乙酸或盐酸中加热来进行。
式XV化合物遵循与关于合成式(I)化合物所述类似的次序由式III化合物及式XII的胺合成。可替代地，式XV化合物可借由使式XVH化合物(自式XVP化合物制备，其中P表示适合的保护基)与如上所述的式IX、X或XI化合物的反应来制备。
可替代地，式I化合物可借由手性制备型HPLC拆分外消旋混合物，或借由非对映异构盐或共晶体的结晶获得。外消旋化合物可遵循与关于制备式I化合物所述相同的合成次序来制备。可替代地，拆分步骤可使用任何适合之中间物在前述阶段中进行。
通式II、IIP、IV、VI、IX、X、XI、XII及XIX的化合物为市售的或可借由参考书目中所述的常规方法制备，其中R1、R2、R3、R3'、LG、V、W、P及P'具有如上文所定义的含义。
流程2
通式(I)化合物可替代地可如以下流程中所述制备，其中R3及R3'(与连接C原子)一起形成C3-6环烷基(式IA化合物)或R3及R3'相同(式Ib化合物)：
流程2
其中R1、R2及R3具有如上文关于式(I)化合物所定义的含义，q表示1、2、3或4，LG表示离去基团，诸如卤素、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基，W表示另一离去基团，诸如氯或溴，P表示适合的保护基(优选为Boc)且P'表示另一个适合的保护基(优选为4-甲氧基苯甲基)。
式Ia化合物可由式XXII化合物借由在适合的温度(优选冷却)下，在非质子性溶剂(诸如四氢呋喃)中用强碱(诸如二异丙氨基锂或叔丁醇钾)处理来制备。式XXII化合物可遵循流程1中所述的反应条件由式V化合物及式XX化合物合成。
可替代地，式Ia化合物可遵循流程1中所述的反应条件由式XXVII化合物及式XIX化合物来制备。式XXVII化合物可遵循流程1中所述的反应条件由式XIII化合物及式XX化合物合成。
式Ib化合物可由式XXVIII化合物借由使式XXVIII化合物与2当量的式XXX的烷基化剂反应来制备。类似双烷基化方法可用于借由使式XXVIII化合物与式XXIX的烷基化剂反应替代性制备式Ia化合物。烷基化反应，在适合的温度(优选包含于-78℃与室温之间)下在强碱(诸如二异丙氨基锂或叔丁醇钾)存在下，在非质子性溶剂(诸如四氢呋喃)中进行。式XXVIII化合物可遵循流程1中所述的反应条件由式V化合物及氯乙酰氯(或适合的类似物)作为酰化剂来制备。
另外，基团CH2CH2R2可并入合成的不同阶段以遵循与关于制备式(I)化合物的流程1中所述类似的反应条件自适合之前驱体及式IX、X及XI的化合物制备式Ia及Ib化合物。
通式IX、X、XI、XIX、XX、XXIX及XXX的化合物为市售的或可以借由参考书目中所述的常规方法来制备，其中R1、R2、R3、q、LG、W、P及P'具有如上文所定义的含义。
此外，某些本发明化合物亦可以其他式I化合物为起始物，借由官能团的适合转化反应，在一个或若干个步骤中使用有机化学方法中的熟知反应在标准实验条件下获得。作为一实例，一些这些转化包括使甲氧基去甲基化以产生羟基，使硝基还原以产生氨基，使氨基酰化以产生酰氨基，使氨基转化成脲基且使酯转化成酰胺。
实例
用于合成的所有溶剂为分析用质量。
在实例中使用以下缩写：
ACN：乙腈
Boc：叔丁氧基羰基
CAN：硝酸铈铵
DCM：二氯甲烷
DEA：二乙胺
DMF：二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
EtOH：乙醇
EX：实例
h：小时
HPLC：高效液相层析
INT：中间物
IPA：异丙醇
LDA：二异丙氨基锂
MeOH：甲醇
MS：质谱
Min.：分钟
Quant：定量
Ret.：保留
r.t.：室温
Sat：饱和
s.m.：起始物质
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
Wt：重量
使用以下方法测定HPLC-MS光谱：
管柱：Xbridge C18XP 30×4.6mm，2.5μm；
温度：40℃；
流量：2.0mL/min；
梯度：NH4HCO3pH 8:ACN(95:5)---0.5min---(95:5)---6.5min---(0:100)---1min---(0:100)；
样品以大致1mg/mL溶解于NH4HCO3pH 8/ACN中
可替代地，在一些情况下使用方法B：
方法B：
管柱：Gemini-NX 30×4.6mm，3μm
温度：40℃
流速：2.0mL/min
梯度：NH4HCO3pH 8:ACN(95:5)---0.5min---(95:5)---6.5min---(0:100)---1min---(0:100)
样品以大致1mg/mL溶解于NH4HCO3pH 8/ACN中
合成中间物
中间物1A：1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯
向三甲基氧化锍碘(24.3g，110mmol)及NaH(4.4g，于矿物油中60wt％，110mmol)于DMSO(140mL)中的悬浮液中逐滴添加4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(20.0g，100mmol)于DMSO(140mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物30min，接着在50℃下搅拌1h。在冷却至室温之后，缓慢添加冰，且用乙酸乙酯萃取反应混合物三次。合并有机相，用水洗涤，经MgSO4脱水且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(17.6g，产率82％)。HPLC保留时间：3.31min；MS：158(M+H-56)。
此方法用于使用适合的起始物质制备中间物1B：
中间物2A：4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下搅拌中间物1A(10.0g，46.9mmol)及氨溶液(201mL，7M甲醇溶液，1.4mol)的混合物过夜。真空移除溶剂且借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(7.4g，产率69％)。HPLC保留时间：2.15min；MS：131(M+H-100)。
中间物2B：4-羟基-4-((甲氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向中间物1A(0.50g，2.34mmol)于乙醇-水5.5:1(14mL)的混合物中的溶液中添加甲胺(4.1mL，40％水溶液，47mmol)。在室温下于密封管中搅拌反应混合物过夜。真空移除溶剂得到呈白色固体状的标题化合物(0.534g，产率93％)。HPLC保留时间：2.28min；MS：189(M+H-56)。
此方法用于使用适合的起始物质制备中间物2C-2G：
中间物3A：2-(2-氯乙基)-4-异丙基-3-氧代-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯
步骤1.4-((2-溴-4-氯-N-异丙基丁酰氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯：在0℃下向中间物2D(0.500g，1.84mmol)及三乙胺(0.613mL，4.41mmol)于二氯甲烷(95mL)中的溶液中逐滴添加2-溴-4-氯丁酰氯(如US 6114541A1(2000)Ex1中所述制备)(0.605g，2.75mmol)于二氯甲烷(95mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物4h，添加NaHCO3饱和溶液且用二氯甲烷萃取水相。合并有机相，经MgSO4脱水，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到标题化合物(0.243g，29％)。HPLC保留时间：4.75min；MS：357(M+H-100)。
步骤2.标题化合物：向步骤1中获得的粗产物于THF(5ml)中的溶液中逐滴添加叔丁醇钾溶液(1.05mL，1M THF溶液，1.05mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。接着添加水，分离各相且用乙酸乙酯萃取水相。合并有机相，经MgSO4脱水，过滤且真空浓缩。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到标题化合物(89mg，产率45％)。HPLC保留时间：4.48min；MS：375(M+H)。
此方法用于使用适合的起始物质制备中间物3B：
中间物3C：(R)-2,4-二甲基-3-氧代-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯
步骤1.(S)-4-((2-氯-N-甲基丙酰氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯：向中间物2B(0.521g，2.13mmol)于乙酸乙酯(10mL)中的溶液中添加K2CO3(0.825g，5.97mmol)于水(7mL)中的溶液。在冷却至0℃之后，逐滴添加(S)-2-氯丙酰氯(0.368g，2.90mmol)于乙酸乙酯(2mL)中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，分离各层且用乙酸乙酯萃取水相。合并有机相，依序用0.5M HCl水溶液、NaHCO3饱和溶液洗涤，经MgSO4脱水，过滤且浓缩至干燥，得到标题化合物(0.594g)。HPLC保留时间：3.48min；MS：235(M+H-100)。
步骤2.标题化合物：使用干冰/丙酮浴将步骤1中获得的粗产物于THF(30mL)中的溶液冷却至-78℃。在添加叔丁醇钾溶液(1.95mL，1M THF溶液，1.95mmol)之后，在-78℃下搅拌反应混合物30min。接着添加NH4Cl饱和溶液，且用乙酸乙酯萃取水相。合并有机相，经MgSO4脱水，过滤且真空浓缩。自热乙酸异丙酯结晶残余物得到标题化合物(0.320g，产率60％)。HPLC保留时间：3.32min；MS：299(M+H)。光学纯度：98.9％对映异构过量，借由手性HPLC测定：管柱：Chiralpak ADH 250×4.6mm，5μ；温度：25℃；流量：0.5mL/min；溶离剂:庚烷/(乙醇+0.2％DEA)85:15。
此方法用于使用适合的起始物质制备中间物3D-3O：
(1*)在步骤2中，在-78℃下15min之后，在-30℃下搅拌反应混合物2h，接着中止反应且照常处理。
中间物4A：12-乙基-13-氧代-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-8-甲酸叔丁酯
使中间物3B(2.77g，7.68mmol)于THF(75mL)中的溶液冷却至0℃。在添加LDA溶液(11.5mL，于THF/正庚烷/乙苯中2M溶液，23.0mmol)之后，在0℃下搅拌反应混合物3h。接着添加NH4Cl饱和溶液，且用二氯甲烷萃取水相。有机相经MgSO4脱水，过滤且真空浓缩。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到标题化合物(1.53g，产率61％)。HPLC保留时间：3.85min；MS：325(M+H)。
此方法用于使用适合的起始物质制备中间物4B：
可替代地，中间物4B借由关于制备中间物4F所述的烷基化方法获得(使用2-溴丙烷而非碘甲烷作为烷基化剂)。
中间物4C：12-(4-甲氧基苯甲基)-13-氧代-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-8-甲酸叔丁酯
步骤1.4-((2-溴-4-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)丁酰氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯：在0℃下向中间物2F(9.94g，28.4mmol)及三乙胺(9.5mL，68.1mmol)于二氯甲烷(500mL)中的溶液中逐滴添加2-溴-4-氯丁酰氯(如US6114541A1(2000)Ex1中所述制备)(9.35g，20.2mmol)于二氯甲烷(200mL)中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物3h。添加二氯甲烷及NaHCO3饱和水溶液且分离各相。用二氯甲烷萃取水相且合并有机相，经MgSO4脱水，过滤且浓缩至干燥，得到标题化合物(17.6g，粗产物)。HPLC保留时间：4.82min；MS：435(M+H-100)。
步骤2.标题化合物：在氮气下将步骤1中获得的粗产物(14.8g，27.7mmol)于THF(185mL)中的溶液冷却至0℃。在添加叔丁醇钾溶液(111mL，1M THF溶液，111mmol)之后，在0℃下搅拌反应混合物2小时。随后添加NH4Cl饱和溶液，且用乙酸乙酯萃取水相。合并有机相，经MgSO4脱水，过滤且真空浓缩。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到标题化合物(5.51g，就2个步骤而言产率48％)。HPLC保留时间：4.46min；MS：417(M+H)。
中间物4D：8-苯乙基-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮
步骤1.12-(4-甲氧基苯甲基)-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮三氟乙酸盐。向中间物4C(1.50g，3.6mmol)于二氯甲烷(36mL)中的溶液中添加三氟乙酸(2.8mL，36.0mmol)，且在室温下搅拌反应混合物4h。蒸发溶剂至干燥，得到粗产物形式的标题化合物(2.30g，定量产率67wt％)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。HPLC保留时间：2.43min；MS：317(M+H)。
步骤2.12-(4-甲氧基苯甲基)-8-苯乙基-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮。在80℃下于密封管中加热步骤1中获得的粗产物(2.30g，67wt％，3.6mmol)、(2-溴乙基)苯(0.802g，4.3mmol)及K2CO3(2.49g，18.1mmol)于乙腈(36mL)中的混合物过夜。添加水，且用乙酸乙酯萃取反应混合物。合并有机相，经MgSO4脱水，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到标题化合物(1.17g，产率77％)。HPLC保留时间：4.55min；MS：421(M+H)。
步骤3.标题化合物：在室温下搅拌步骤2中获得的粗产物(0.170g，0.404mmol)及CAN(0.568g，1.21mmol)、乙腈(2.5mL)及水(2.5mL)的混合物7h。将Na2CO3饱和溶液添加至反应混合物中且用乙酸乙酯对其进行萃取。合并有机相，用盐水洗涤，经MgSO4脱水，过滤且浓缩至干燥。借由经由酸性离子交换树脂滤筒(SCX)的洗脱纯化残余物，得到标题化合物(106mg，产率88％)。HPLC保留时间：3.31min；MS：301(M+H)。
中间物4E：13-氧代-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-8-甲酸叔丁酯
步骤1.4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮三氟乙酸盐：在80℃下在密封管中搅拌中间物4C(1.78g，4.26mmol)于TFA(20mL)中的溶液4天。将反应混合物浓缩至干燥且添加水至残余物中。用乙醚洗涤酸性水相，将其丢弃。蒸发水层至干燥，得到标题化合物(1.17g)。HPLC保留时间：0.33min；MS：197(M+H)。
步骤2.标题化合物：在室温下搅拌步骤1中获得的粗产物、二碳酸二叔丁酯(1.40g，6.40mmol)、1,4-二氧杂环己烷(40mL)及1M NaOH水溶液(10mL)的混合物过夜。添加水且用乙酸乙酯萃取所得混合物。合并有机相，经MgSO4脱水，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到标题化合物(0.872g，就2个步骤而言产率69％)。HPLC保留时间：3.29min；MS：297(M+H)。
中间物4F：12-甲基-13-氧代-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-8-甲酸叔丁酯
在室温下向中间物4E(0.190g，0.641mmol)于无水DMF(5ml)中的溶液中添加NaH(51mg，于矿物油中60wt％，1.28mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，接着添加碘甲烷(0.040mL，0.641mmol)且在室温下搅拌所得混合物过夜。添加水至反应混合物中且用乙酸乙酯对其进行萃取。合并有机相，经MgSO4脱水，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到标题化合物(166mg，产率83％)。HPLC保留时间：3.57min；MS：311(M+H)。
中间物5A：2,2-二乙基-4-甲基-3-氧代-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯
使中间物3L(0.200g，0.70mmol)于无水THF(1mL)中的溶液冷却至0℃。在缓慢添加LDA溶液(1.41mL，于THF/正庚烷/乙苯中的2M溶液，2.81mmol)之后，在0℃下搅拌反应混合物30min。接着添加碘乙烷(0.28mL，3.52mmol)且在0-5℃下再搅拌反应混合物90min。接着添加NH4Cl饱和溶液，且用乙酸乙酯萃取水相三次。合并的有机相经Na2SO4脱水，过滤且真空浓缩。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到标题化合物(186mg，产率78％)。HPLC保留时间：4.29min；MS：341(M+H)。
此方法用于使用适合的起始物质制备中间物5B-5D：
中间物5E：4-甲基-3-氧代-2-(丙-2-炔-1-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯
使中间物3L(0.500g，1.76mmol)于无水THF(2.5mL)中的溶液冷却至0℃。在缓慢添加LDA溶液(1.05mL，于THF/正庚烷/乙苯中的2M溶液，2.11mmol)之后，在0℃下搅拌反应混合物30min。接着添加炔丙基溴溶液(0.24mL，80wt％甲苯溶液，2.11mmol)且在0-5℃下再搅拌反应混合物2h。添加NH4Cl饱和溶液，且用二氯甲烷萃取水相三次。合并的有机相经MgSO4脱水，过滤且真空浓缩。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到标题化合物(327mg，产率58％)。HPLC保留时间：3.45min；MS：323(M+H)。
中间物5F：14-甲基-15-氧代-6-氧杂-10,14-二氮杂二螺[4.1.5.3]十五烷-10-甲酸叔丁酯
步骤1.2-(4-溴丁基)-4-甲基-3-氧代-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯：使中间物3L(0.400g，1.41mmol)于无水THF(20mL)中的溶液冷却至-50℃。在缓慢添加LDA溶液(2.11mL，于THF/正庚烷/乙苯中的2M溶液，4.22mmol)之后，在-50℃下搅拌反应混合物30min。接着添加1,4-二溴丁烷(0.25mL，2.11mmol)且在-50℃下再搅拌反应混合物90min，接着使其达到室温且再搅拌一小时。添加NH4Cl饱和溶液，且用乙酸乙酯萃取水相三次。合并的有机相经MgSO4脱水，过滤且真空浓缩，得到粗产物形式的标题化合物，其未经进一步纯化即以原样使用。HPLC保留时间：4.39min；MS：421(M+H)。
步骤2.标题化合物：使步骤1中获得的产物(1.41mmol)于无水THF(30mL)中的溶液冷却至-50℃。在缓慢添加LDA溶液(2.11mL，于THF/正庚烷/乙苯中2M，4.22mmol)之后，在0℃下搅拌反应混合物1h，接着在室温下再搅拌1h。添加NH4Cl饱和溶液且用乙酸乙酯萃取水相。有机相经MgSO4脱水，过滤且真空浓缩。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到标题化合物(199mg，对于两个步骤产率42％)。HPLC保留时间：4.09min；MS：339(M+H)。
中间物6：2-(2-羟乙基)-4-甲基-3-氧代-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯
于密封管中加热中间物3K(0.200g，0.58mmol)于THF(1mL)中的溶液及1M NaOH溶液(1mL)至回流过夜。接着浓缩至干燥且将水及乙酸乙酯添加至残余物中。分离各相且用乙酸乙酯萃取水相三次。合并的有机相经MgSO4脱水，过滤且真空浓缩，得到标题化合物(66mg，产率35％)。HPLC保留时间：2.96min；MS：329(M+H)。
实例的合成
实例1：12-乙基-8-{2-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮盐酸盐
步骤1.12-乙基-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮三氟乙酸盐。向中间物4A(1.50g，4.65mmol)于二氯甲烷(46mL)中的溶液中添加三氟乙酸(3.6mL，46.5mmol)，且在室温下搅拌反应混合物3h。蒸发溶剂至干燥，得到粗产物形式的标题化合物(3.02g，52wt％，定量产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。HPLC保留时间：0.83min；MS：225(M+H)。
步骤2.12-乙基-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮。将步骤1中获得的粗产物(208mg，52wt％，0.331mmol)溶解于二氯甲烷中且用1M NaOH水溶液洗涤两次。用二氯甲烷萃取合并的水相且合并有机相，用水洗涤，经MgSO4脱水，过滤且真空浓缩，得到粗产物形式的标题化合物(0.056g，78％)。HPLC保留时间：0.75min；MS：225(M+H)。
步骤3.12-乙基-8-{2-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮：在120℃下，在氩气下，于密封管中加热步骤2中获得的粗产物(0.056g，0.249mmol)及3-三氟甲基-2-乙烯吡啶(如Angew.Chem.Int.Ed.,2013,52,9755中所述类似地制备)(0.068g，0.393mmol)于2-甲氧基乙醇(0.6mL)中的溶液1天。使反应混合物冷却至室温且蒸发溶剂。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到其自由碱形式的标题化合物(45mg，产率45％)。HPLC保留时间：3.49min；MS：398.0(M+H)。
步骤4.标题化合物：向步骤3中获得的自由碱(45mg，0.113mmol)于无水乙醚(2mL)中的溶液中添加HCl(2M乙醚溶液，0.056mL，0.113mmol)，且在室温下搅拌混合物1h。真空蒸发溶剂，得到对应盐酸盐(45mg，产率92％)。HPLC保留时间：3.62min；MS：398.0(M+H)。
此方法用于使用适合的起始物质来制备实例2-6：
当指示时，盐酸盐为如实例1中所述制备
实例7：12-乙基-8-苯乙基-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮盐酸盐
在80℃下于密封管中加热实例1的步骤1中获得的粗产物(0.044g，0.129mmol)、(2-溴乙基)苯(0.021mL，0.155mmol)、碘化钠(0.012g，0.078mmol)及K2CO3(0.143g，1.04mmol)于乙腈(2mL)中的混合物过夜。添加水，且用乙酸乙酯萃取反应混合物。合并有机相，用盐水洗涤，经MgSO4脱水，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到其自由碱形式的标题化合物(12mg，产率28％)。
如实例1中所描述将前述化合物转化成其盐酸盐。HPLC保留时间：3.74min；MS：329.1(M+H)。
此方法用于使用适合的起始物质制备实例8-53：
当指示时，盐酸盐为如实例1中所述制备
1*.可替代地借由外消旋化合物的手性制备型HPLC分离来制备。条件：管柱：OJ；温度：环境温度；流量：0.8mL/min；流动相：正庚烷/IPA 95/5v/v
2*.可替代地借由外消旋化合物的手性制备型HPLC分离来制备。条件：管柱：OJ；温度：环境温度；流量：0.8mL/min；流动相：正庚烷/EtOH 95/5v/v
3*.可替代地借由外消旋化合物的手性制备型HPLC分离来制备。条件：管柱：Chiralpak IA；温度：环境温度；流量：0.4mL/min；流动相：正庚烷/EtOH 98/2v/v
4*.获得呈先前实例的副产物的化合物
合成实例11的替代方法
步骤1.((S)-2-氯-N-((4-羟基-1-苯乙基哌啶-4-基)甲基)-N-甲基丙酰胺.向中间物2G(0.500g，79wt％，1.59mmol)于乙酸乙酯(8mL)中的溶液中添加K2CO3(0.779g，5.64mmol)于水(7mL)中的溶液。在冷却至0℃之后，逐滴添加(S)-2-氯丙酰氯(0.31g，2.42mmol)于乙酸乙酯(1mL)中的溶液且在0℃下搅拌反应混合物30min。接着添加NaHCO3饱和溶液，分离各相且用乙酸乙酯萃取水相。合并有机相，经MgSO4脱水，过滤且浓缩至干燥，得到标题化合物(0.500g，产率91％)。HPLC保留时间：3.13min；MS：339(M+H)。
步骤2.标题化合物：使用干冰/丙酮浴将步骤1中获得的粗产物于THF(15mL)中的溶液冷却至-78℃。在添加叔丁醇钾溶液(1.62mL，1M THF溶液，1.62mmol)之后，在-78℃下搅拌反应混合物30min。接着添加NH4Cl饱和溶液且用乙酸乙酯萃取水相。合并有机相，经MgSO4脱水，过滤且真空浓缩，得到标题化合物(0.400g，产率90％)。HPLC保留时间：3.30min；MS：303(M+H)。光学纯度：93.5％对映异构过量，借由手性HPLC测定：管柱：OJ 250×4.6mm，10μ；温度：25℃；流量：0.5mL/min；溶离剂：庚烷/乙醇90:10。
如实例1中所描述将前述化合物转化成其盐酸盐。
此方法用于使用适合的起始物质来制备实例54：
实例55：12-甲基-8-苯乙基-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮盐酸盐
向中间物4D(0.106g，0.353mmol)于无水DMF(3.5mL)中的溶液中添加NaH(16mg，于矿物油中60wt％，0.233mmol)。在室温下搅拌混合物30min，接着添加碘甲烷(0.024ml，0.388mmol)，且在室温下搅拌所得混合物过夜。将水添加至反应混合物中且用二氯甲烷对其进行萃取。合并有机相，用盐水洗涤，经MgSO4脱水，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到其自由碱形式的标题化合物(25mg，产率23％)。
如实例1中所描述将前述化合物转化成其盐酸盐。
HPLC保留时间：3.53min；MS：315.1(M+H)。
实例56：8-(3-氨基苯乙基)-12-乙基-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮
在室温下在4巴的H2下搅拌实例19(0.139g，0.372mmol)及钯(14mg，于木炭上10wt％)于甲醇(3mL)中的混合物过夜。接着，滤出固体且真空移除溶剂，得到标题化合物(0.129g，定量产率)。HPLC保留时间：2.98min；MS：344.1(M+H)。
实例57：N-[3-(2-{12-乙基-13-氧代-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-8-基}乙基)苯基]乙酰胺
在0℃下，向实例56(0.060g，0.175mmol)及三乙胺(0.036mL，0.262mmol)于二氯甲烷(1.8mL)中的溶液中逐滴添加乙酰氯(0.014mL，0.192mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。添加水且用二氯甲烷洗涤水相，用1M NaOH水溶液碱化且用二氯甲烷萃取。合并有机相，经MgSO4脱水，过滤且浓缩至干燥。借由经由酸性离子交换树脂滤筒(SCX)的洗脱纯化残余物，得到标题化合物(0.048g，产率72％)。HPLC保留时间：3.00min；MS：386.1(M+H)。
实例58：[3-(2-{12-乙基-13-氧代-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-8-基}乙基)苯基]脲
向实例56(0.060g，0.175mmol)于乙酸:水1:1.5(1mL)的混合物中的溶液中添加氰酸钾(0.021g，0.262mmol)，且在室温下搅拌反应混合物过夜。添加NaHCO3饱和水溶液，且用二氯甲烷洗涤水相，用1M NaOH水溶液碱化且用二氯甲烷萃取。合并有机相，经MgSO4脱水，过滤且真空浓缩。借由经由酸性离子交换树脂滤筒(SCX)的洗脱纯化残余物，得到标题化合物(0.031g，产率46％)。HPLC保留时间：2.79min；MS：387.1(M+H)。
实例59：4-(2-{12-乙基-13-氧代-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-8-基}乙基)-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐
在100℃下于密封管中加热实例22(0.054g，0.140mmol)及甲胺溶液(1mL，于乙醇中33％，8.1mmol)的混合物过夜。接着浓缩至干燥且借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物得到其自由碱形式的标题化合物(0.021g，产率39％)。
如实例1中所描述将前述化合物转化成其盐酸盐。
HPLC保留时间：2.81min；MS：386.2(M+H)。
实例60：12-乙基-8-(2-羟基苯乙基)-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮
在-78℃下向实例26(0.078g，0.217mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中逐滴添加三溴化硼溶液(0.65mL，1M二氯甲烷溶液，0.65mmol)。经2小时使反应混合物升温至室温。接着，添加1M NaOH水溶液直至pH 8-9且用二氯甲烷萃取。合并有机相，用盐水洗涤，经MgSO4脱水，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到标题化合物(0.032g，产率43％)。HPLC保留时间：3.71min；MS：345.2(M+H)。
此方法用于以上文所述的对应实例为起始物制备实例61-62：
当指示时，盐酸盐为如实例1中所述制备。
实例63：8-[2-(2-氨基噻唑-4-基)乙基]-12-乙基-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮
向实例21(0.070g，0.155mmol)于二氯甲烷(2.2mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.60mL，7.78mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。接着，添加NaHCO3饱和溶液。分离有机相且用水洗涤。用二氯甲烷反萃取合并的水相。合并有机相，经MgSO4脱水，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，C18，梯度NH4HCO3水溶液(pH 8)至乙腈纯化残余物，得到标题化合物(0.015g，产率28％)。HPLC保留时间：2.60min；MS：351.2(M+H)。
实例64至94根据实例7所述的程序使用适合的起始物质制备：
1*.借由外消旋化合物的手性制备型HPLC拆分获得。条件：管柱：AS-H；温度：环境温度；流量：15mL/min；流动相：正庚烷/(EtOH+0.33％DEA)85/15v/v
2*.借由外消旋化合物的手性制备型HPLC拆分获得。条件：管柱：AS-H；温度：环境温度；流量：10mL/min；流动相：正庚烷/(IPA+0.33％DEA)70/30v/v
实例95：(R)-2-苯甲基-4-甲基-9-苯乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
应用关于合成实例11所描述的替代方法，其中有一些微小修改以制备外消旋前驱体。在步骤1中，苯丙烯酰氯用作酰化剂，且在步骤2中，将反应混合物加热至80℃，而非保持在-78℃下，以实现环化。在手性制备型HPLC分离之后获得标题化合物。条件：管柱：OJ；温度：环境温度；流量：15mL/min；流动相：正庚烷/(EtOH+0.33％DEA)70/30v/v
HPLC保留时间：4.36min；MS：379.2(M+H)。
结合至μ-类鸦片受体及σ1-受体的实例的表：
生物活性
药理学研究
人类σ1受体放射性配体分析
为了研究测试化合物与人类σ1受体的结合特性，使用经转染的HEK-293膜及作为放射性配体的[3H](+)-戊唑星([3H](+)-pentazocine)(Perkin Elmer，NET-1056)。分别在缓冲液或10μM氟哌啶醇不存在或存在的情况下，使用7μg膜悬浮液、5nM[3H](+)-戊唑星进行总结合及非特异性结合的分析。结合缓冲液含有在pH 8下的Tris-HCl 50mM。在37℃下培育盘120分钟。在培育期后，接着将反应混合物转移至MultiScreen HTS FC培养盘(Millipore)，过滤且用冰冷10mM Tris-HCL(pH 7.4)洗涤培养盘3次。干燥过滤器且使用EcoScint液体闪烁混合液在MicroBeta闪烁计数器(Perkin-Elmer)中以约40％的功效计数。
人类μ-类鸦片受体放射性配体分析
为了研究测试化合物与人类μ-类鸦片受体的结合特性，使用经转染的CHO-K1细胞膜及作为放射性配体的[3H]-DAMGO(Perkin Elmer,ES-542-C)。在缓冲液或10μM纳洛酮(Naloxone)不存在或存在的情况下，使用20μg膜悬浮液、1nM[3H]-DAMGO分别进行总结合及非特异性结合的分析。结合缓冲液含有在pH 7.4下的Tris-HCl 50mM，MgCl2 5mM。在27℃下培育盘60分钟。在培育期后，接着将反应混合物转移至MultiScreen HTS FC培养盘(Millipore)，过滤且用冰冷10mM Tris-HCL(pH 7.4)洗涤培养盘3次。干燥过滤器且使用EcoScint液体闪烁混合液在MicroBeta闪烁计数器(Perkin-Elmer)中以约40％的功效计数。
结果：
由于本发明旨在提供充当σ1受体及μ-类鸦片受体的双重配体的化合物或化学上相关系列的化合物，故选择充当σ1受体及μ-类鸦片受体的双重配体的化合物及尤其对两种受体具有以优选<1000nm，更优选<500nM，甚至更优选<100nM的Ki表示的结合的化合物为极优选实施例。
采用以下标度呈现以Ki表示的与σ1受体及μ-类鸦片受体的结合：
+ Ki-μ与Ki-σ1均>＝500nM
++ 一个Ki<500nM，而另一Ki>＝500nM
+++ Ki-μ与Ki-σ1均<500nM
++++ Ki-μ与Ki-σ1均<100nM
在本申请中制备的所有化合物呈现与σ1受体及μ-类鸦片受体的结合，尤其展示以下结合结果：