具有多重模式抗疼痛活性的1‑氧杂‑4,9‑二氮杂螺十一烷化合物的烷基衍生物的制作方法

技术特征：

1.一种式I的化合物

其中

R₁为经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的C_2-6烯基、经取代或未经取代的C_2-6炔基、经取代或未经取代的C_3-6环烷基、经取代或未经取代的C_4-7烷基环烷基，

其中在R₁中的环烷基若经取代，则也在烷基环烷基中经选自-R_4”'、卤素、-SR_4”'、-CN、卤烷基、-NR_4”'R_4”'的取代基取代，

其中在R₁中的烷基、烯基及炔基若经取代，则经选自卤素、-CN、卤烷基的取代基取代；

R₂为经取代或未经取代的单环芳基或经取代或未经取代的单环杂环基，

其中在R₂中的芳基或杂环基若经取代，则经选自以下的取代基取代：-R₄、-OR₄、卤素、＝O、-OCH₂CH₂OH、-SR₄、-S(O)R₄、-S(O)₂R₄、-CN、卤烷基、-卤烷氧基、-NR₄R_4”'、-NO₂、-NR₄C(O)R_4'、-NR₄SO₂R_4'、-C(O)OR₄、-C(O)NR₄R_4'、-NR₄C(O)NR_4'R_4”、-S(O)₂NR₄R_4'、-NR₄S(O)₂NR_4'R_4”；

R₃为经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的C_2-6烯基、经取代或未经取代的C_2-6炔基、经取代或未经取代的C_3-6环烷基、经取代或未经取代的C_4-7烷基环烷基、经取代或未经取代的C_4-7烷芳基、经取代或未经取代的C_3-6芳基、经取代或未经取代的C_3-6杂环基或经取代或未经取代的C_4-7烷基杂环基，其中在R₃中的芳基、杂环基或环烷基若经取代，则也在烷芳基、烷基环烷基或烷基杂环基中经选自以下的取代基取代：-R₄、-OR₄、卤素、＝O、-OCH2CH2OH、-SR₄、-S(O)R₄、-S(O)₂R₄、-CN、卤烷基、-卤烷氧基、-NR₄R_4”'、-NO₂、-NR₄C(O)R_4'、-NR₄S(O)₂R_4'、-C(O)OR₄、-C(O)NR₄R_4'、-NR₄C(O)NR_4'R_4”、-S(O)₂NR₄R_4'、-NR₄S(O)₂NR_4'R_4”，

且其中在R₃中限定的烷基、烯基及炔基若经取代，则经选自-OR₄、卤素、-CN、卤烷基的取代基取代；

R_3'为氢或未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基或未经取代的C_2-6炔基，可替代地R₃及R_3'与连接C原子一起可形成经取代或未经取代的C_3-6环烷基；其中在R₃及R_3'一起中的环烷基若经取代，则经选自以下的取代基取代：-R₄、-OR₄、卤素、＝O、-OCH₂CH₂OH、-SR₄、-S(O)R₄、-S(O)₂R₄、-CN、卤烷基、-卤烷氧基、-NR₄R_4”'、-NO₂、-NR₄C(O)R_4'、-NR₄S(O)₂R_4'、-C(O)OR₄、-C(O)NR₄R_4'、-NR₄C(O)NR_4'R_4”、-S(O)₂NR₄R_4'、-NR₄S(O)₂NR_4'R_4”

R₄、R_4'及R_4”独立地选自氢或经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的C_2-6烯基或经取代或未经取代的C_2-6炔基、经取代或未经取代的C_3-6环烷基；

其中在R₄、R_4'或R_4”中的环烷基若经取代，则经选自以下的取代基取代：-R_4”'、卤素、-SR_4”'、-CN、卤烷基或-NR_4”'R_4”'，

其中在R₄、R_4'或R_4”中的烷基、烯基及炔基若经取代，则经选自卤素、-CN、卤烷基的取代基取代；

R_4”'为氢或未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、未经取代的C_2-6炔基或-Boc；

任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式，或其对应盐或其对应溶剂合物。

2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中

R₁为未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、未经取代的C_2-6炔基、未经取代的C_3-6环烷基、未经取代的C_4-7烷基环烷基；

R₂为经取代或未经取代的单环芳基或经取代或未经取代的单环杂环基；

其中芳基或杂环基若经取代，则经选自以下的取代基取代：-R₄、-OR₄、卤素、＝O、-OCH₂CH₂OH、-SR₄、-S(O)R₄、-S(O)₂R₄、-CN、卤烷基、-卤烷氧基、-NR₄R_4”'、-NO₂、-NR₄C(O)R_4'、-NR₄S(O)₂R_4'、-C(O)OR₄、-C(O)NR₄R_4'、-NR₄C(O)NR_4'R_4”、-S(O)₂NR₄R_4'、-NR₄S(O)₂NR_4'R_4”；

R₃为未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、未经取代的C_2-6炔基、未经取代的C_3-6环烷基、未经取代的C_4-7烷基环烷基、未经取代的C_4-7烷芳基、未经取代的C_3-6芳基、未经取代的C_3-6杂环基或未经取代的C_4-7烷基杂环基；

R_3'为氢或未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基或未经取代的C_2-6炔基，可替代地，R₃及R_3'与连接C原子一起可形成未经取代的C_3-6环烷基；

R₄、R_4'及R_4”独立地选自氢或未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基或未经取代的C_2-6炔基、未经取代的C_3-6环烷基；

R_4”'为氢或未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、未经取代的C_2-6炔基或-Boc；

任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式，或其对应盐或其对应溶剂合物。

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中该式I化合物为式I'化合物

其中q为1、2、3或4，

R₁及R₂如前述权利要求中关于式(I)化合物所定义；

任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式，或其对应盐或其对应溶剂合物。

4.根据权利要求3所述的化合物，其中q为1；

任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式，或其对应盐或其对应溶剂合物。

5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中该式I化合物为式I”化合物

其中R₁、R₂及R₃如前述权利要求关于式(I)化合物所定义；

任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式，或其对应盐或其对应溶剂合物。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中式I化合物，其中

R₁为经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的C_2-6烯基、经取代或未经取代的C_2-6炔基、经取代或未经取代的C_3-6环烷基、经取代或未经取代的C_4-7烷基环烷基，其中

该C_1-6烷基优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或2-甲基丙基，该C_1-6烷基优选为甲基、乙基、异丙基，

该C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯，

该C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔，且

该C_3-6环烷基优选选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基；该C_3-6环烷基优选为环丙基；

该烷基优选为选自甲基、乙基、丙基、丁基的C_1-4烷基；

R₁更优选地为未经取代的甲基、未经取代的乙基、未经取代的异丙基或未经取代的环丙基；

和/或

R₂为经取代或未经取代的单环芳基或经取代或未经取代的单环杂环基，其中该单环芳基为经取代或未经取代的苯基；

该单环杂环基为具有一个饱和或不饱和环、在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；更优选选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、噻唑、四氢吡喃、吗啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、吡咯、吡嗪、氧代吡咯烷、嘧啶，该杂环基优选为吡啶或噻唑；

R₂更优选为经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的吡啶或经取代或未经取代的噻唑；

R₃为经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的C_2-6烯基、经取代或未经取代的C_2-6炔基、经取代或未经取代的C_3-6环烷基、经取代或未经取代的C_4-7烷基环烷基、经取代或未经取代的C_4-7烷芳基、经取代或未经取代的C_3-6芳基、经取代或未经取代的C_3-6杂环基或经取代或未经取代的C_4-7烷基杂环基；

其中

该C_1-6烷基优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或2-甲基丙基，该C_1-6烷基优选为甲基、乙基、异丙基，

该烯基为C_2-6烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯，

该炔基为C_2-6炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔，优选为丙炔；

该芳基为苯基，

该杂环基为具有一个或多个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；优选为具有一或两个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统，更优选选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑、氧代吡咯烷、嘧啶、苯并二氧杂环戊烷、苯并二氧杂环己烷、咔唑及喹唑啉，

该C_3-6环烷基优选选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

该烷基优选为选自甲基、乙基、丙基、丁基的C_1-4烷基；

R₃更优选为经取代或未经取代的甲基、经取代或未经取代的乙基、经取代或未经取代的异丙基、经取代或未经取代的丙炔、经取代或未经取代的苯甲基或-CH₂CH₂OH；

R_3'为氢或未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基或未经取代的C_2-6炔基，其中

该C_1-6烷基优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或2-甲基丙基，该C_1-6烷基优选为甲基或乙基，

该C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯，

该C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

R_3'优选为氢、经取代或未经取代的甲基或经取代或未经取代的乙基，R_3'更优选为氢、未经取代的甲基或未经取代的乙基，

更优选R₃为经取代或未经取代的甲基、经取代或未经取代的乙基、经取代或未经取代的异丙基、经取代或未经取代的丙炔、经取代或未经取代的苯甲基或-CH₂CH₂OH，而R_3'为氢或经取代或未经取代的甲基或经取代或未经取代的乙基；

最优选R₃为未经取代的甲基、未经取代的乙基、未经取代的异丙基、未经取代的丙炔、未经取代的苯甲基或-CH₂CH₂OH，而R_3'为未经取代的甲基或未经取代的乙基；

甚至更优选R₃为未经取代的甲基、未经取代的乙基、未经取代的异丙基、未经取代的苯甲基、未经取代的丙炔或-CH₂CH₂OH，而R_3'为氢，

或R₃及R_3'与连接C原子一起可形成经取代或未经取代的C_3-6环烷基；其中该C_3-6环烷基优选选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基，该C_3-6环烷基优选为环丙基；

R₄、R_4'及R_4”独立地选自氢或经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的C_2-6烯基或经取代或未经取代的C_2-6炔基、经取代或未经取代的C_3-6环烷基；其中

该C_1-6烷基优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或2-甲基丙基，该C_1-6烷基优选为甲基，

该C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯，

该C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔，

该C_3-6环烷基优选选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

R₄、R_4'及R_4”更优选为氢或经取代或未经取代的甲基；

R_4”'为氢或未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、未经取代的C_2-6炔基或-Boc；其中

该C_1-6烷基优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或2-甲基丙基，

该C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯，

该C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

R_4”'更优选为氢或-Boc；

最优选R₄、R_4'及R_4”为氢或经取代或未经取代的甲基，而R_4”'为氢或-Boc；

任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式，或其对应盐或其对应溶剂合物。

7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其为式I化合物，其中

R₁为未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、未经取代的C_2-6炔基、未经取代的C_3-6环烷基、未经取代的C_4-7烷基环烷基，其中

该C_1-6烷基优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或2-甲基丙基，该C_1-6烷基优选为甲基、乙基、异丙基，

该C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯，

该C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔，

该C_3-6环烷基优选选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基；该C_3-6环烷基优选为环丙基；

该烷基优选为选自甲基、乙基、丙基或丁基的C_1-4烷基；

R₁更优选为经取代或未经取代的甲基、经取代或未经取代的乙基、经取代或未经取代的异丙基或经取代或未经取代的环丙基；

和/或

R₂为经取代或未经取代的单环芳基或经取代或未经取代的单环杂环基，其中该芳基为苯基；

该杂环基为具有一个饱和或不饱和环，环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；更优选地选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、噻唑、四氢吡喃、吗啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、吡咯、吡嗪、氧代吡咯烷、嘧啶，该杂环基优选为吡啶或噻唑；

R₂更优选为经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的吡啶或经取代或未经取代的噻唑；

R₃为未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、未经取代的C_2-6炔基、未经取代的C_3-6环烷基、未经取代的C_4-7烷基环烷基、未经取代的C_4-7烷芳基、未经取代的C_3-6芳基、未经取代的C_3-6杂环基或未经取代的C_4-7烷基杂环基，其中

该C_1-6烷基优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或2-甲基丙基，该C_1-6烷基优选为甲基、乙基、异丙基，

该C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯，

该C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔，优选为丙炔；

该芳基为苯基；

该杂环基为具有一个或多个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；优选为具有一或两个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统，更优选选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑、氧代吡咯烷、嘧啶、苯并二氧杂环戊烷、苯并二氧杂环己烷、咔唑及喹唑啉，

该C_3-6环烷基优选选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基，该C_3-6环烷基优选为环丙基；

该烷基优选为选自甲基、乙基、丙基或丁基的C_1-4烷基；

R₃更优选为经取代或未经取代的甲基、经取代或未经取代的乙基、或经取代或未经取代的异丙基、经取代或未经取代的丙炔、经取代或未经取代的苯甲基或-CH₂CH₂OH；

R_3'为氢或未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基或未经取代的C_2-6炔基，

其中

该C_1-6烷基优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或2-甲基丙基，该C_1-6烷基优选为甲基、乙基、异丙基，

该烯基为C_2-6烯基，优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯，

该C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

R_3'更优选为氢、经取代或未经取代的甲基或经取代或未经取代的乙基；

更优选R₃为经取代或未经取代的甲基、经取代或未经取代的乙基、经取代或未经取代的异丙基、经取代或未经取代的丙炔、经取代或未经取代的苯甲基或-CH₂CH₂OH，而R_3'为氢或经取代或未经取代的甲基或经取代或未经取代的乙基；

更优选R₃为经取代或未经取代的甲基、经取代或未经取代的乙基、经取代或未经取代的异丙基、经取代或未经取代的丙炔、经取代或未经取代的苯甲基或-CH₂CH₂OH，而R_3'为氢；

或

R₃及R_3'与连接C原子一起形成未经取代的C_3-6环烷基，其中

该C_3-6环烷基优选选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基，最优选为环丙基或环戊基；

R₄、R_4'及R_4”独立地选自氢或未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基或未经取代的C_2-6炔基、未经取代的C_3-6环烷基，其中

该C_1-6烷基优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或2-甲基丙基，该C_1-6烷基优选为甲基，

该C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯，

该C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔，

该C_3-6环烷基优选选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

R₄、R_4'及R_4”更优选为氢或经取代或未经取代的甲基；

R_4”'为氢或未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、未经取代的C_2-6炔基或-Boc，其中

该C_1-6烷基优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或2-甲基丙基，

该C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯，

该C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

R_4”'更优选为氢或-Boc

更优选R₄、R_4'及R_4”为氢或经取代或未经取代的甲基，而R_4”'为氢或-Boc；

任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式，或其对应盐或其对应溶剂合物。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中该化合物选自

·12-乙基-8-{2-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮

·12-乙基-8-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮

·12-乙基-8-[2-(3-氟吡啶-2-基)乙基]-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮

·12-乙基-8-{2-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮

·8-[2-(3-氯吡啶-2-基)乙基]-12-乙基-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮

·8-[2-(6-氨基吡啶-2-基)乙基]-12-乙基-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮

·12-乙基-8-苯乙基-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮

·12-异丙基-8-苯乙基-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮

·12-异丙基-8-[2-(吡啶-2-基)乙基]-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮二盐酸盐

·12-乙基-8-[2-(吡啶-2-基)乙基]-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮

·(R)-2,4-二甲基-9-苯乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

·12-乙基-8-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮

·12-乙基-8-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮

·12-乙基-8-[2-(6-羟基吡啶-2-基)乙基]-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮

·4-(2-{12-乙基-13-氧代-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-8-基}乙基)苯-1-磺酰胺

·4-(2-{12-乙基-13-氧代-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-8-基}乙基)-N-甲基苯-1-磺酰胺

·12-乙基-8-{2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮

·(R)-4-乙基-2-甲基-9-苯乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

·12-乙基-8-(3-硝基苯乙基)-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮

·12-乙基-8-(3-甲氧基苯乙基)-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮

·(4-(2-(12-乙基-13-氧代-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-8-基)乙基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯

·4-(2-{12-乙基-13-氧代-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-8-基}乙基)苯甲酸甲酯

·12-乙基-8-[2-(吡啶-4-基)乙基]-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮

·12-乙基-8-[2-(吡啶-3-基)乙基]-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮

·12-乙基-8-(4-甲氧基苯乙基)-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮

·12-乙基-8-(2-甲氧基苯乙基)-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮

·3-(2-{12-乙基-13-氧代-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-8-基}乙基)苯甲腈

·4-(2-{12-乙基-13-氧代-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-8-基}乙基)-N,N-二甲基苯甲酰胺

·8-[2-氟苯乙基]-12-甲基-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮

·8-[2-氟苯乙基]-12-异丙基-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮

·(R)-2-异丙基-4-甲基-9-苯乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮·(R)-4-乙基-9-(2-氟苯乙基)-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

·(R)-2-乙基-4-甲基-9-苯乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

·(R)-9-(3-氟苯乙基)-4-异丙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

·(R)-4-环丙基-9-(2-氟苯乙基)-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

·(R)-4-异丙基-2-甲基-9-苯乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

·(R)-9-(2-氟苯乙基)-2,4-二甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

·(R)-9-(3-氟苯乙基)-2,4-二甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

·(R)-9-(2-氟苯乙基)-4-异丙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

·(R)-4-环丙基-2-甲基-9-苯乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

·(R)-4-环丙基-9-(3-氟苯乙基)-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

·(R)-4-乙基-9-(3-氟苯乙基)-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

·8-(3-氟苯乙基)-12-异丙基-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮盐酸盐

·(R)-2,4-二甲基-9-(3-(三氟甲基)苯乙基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

·(R)-2,4-二甲基-9-(2-(三氟甲氧基)苯乙基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

·(R)-9-(2-氟苯乙基)-2-异丙基-4-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

·(R)-9-(3-氟苯乙基)-2-异丙基-4-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

·(R)-2,4-二甲基-9-(2-(三氟甲基)苯乙基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

·(R)-9-(2,6-二氟苯乙基)-4-异丙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

·(R)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-异丙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

·(R)-9-(2,3-二氟苯乙基)-4-异丙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

·(R)-2-乙基-9-(2-氟苯乙基)-4-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

·(R)-2-乙基-9-(3-氟苯乙基)-4-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

·2,2,4-三甲基-9-苯乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

·12-甲基-8-苯乙基-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮

·8-(3-氨基苯乙基)-12-乙基-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮

·N-[3-(2-{12-乙基-13-氧代-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-8-基}乙基)苯基]乙酰胺

·[3-(2-{12-乙基-13-氧代-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-8-基}乙基)苯基]脲

·4-(2-{12-乙基-13-氧代-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-8-基}乙基)-N-甲基苯甲酰胺

·12-乙基-8-(2-羟基苯乙基)-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮

·12-乙基-8-(3-羟基苯乙基)-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮

·12-乙基-8-(4-羟基苯乙基)-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮盐酸盐

·8-[2-(2-氨基噻唑-4-基)乙基]-12-乙基-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮

·2,2-二乙基-4-甲基-9-苯乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

·4-环丙基-9-(2-氟苯乙基)-2,2-二甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

·8-(2,5-二氟苯乙基)-12-异丙基-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮

·8-(2,3-二氟苯乙基)-12-异丙基-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮

·10-(2-氟苯乙基)-14-甲基-6-氧杂-10,14-二氮杂二螺[4.1.5.3]十五烷-15-酮

·10-(3-氟苯乙基)-14-甲基-6-氧杂-10,14-二氮杂二螺[4.1.5.3]十五烷-15-酮

·(R)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

·8-(2,5-二氟苯乙基)-12-乙基-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮

·12-乙基-8-(3-氟苯乙基)-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮

·12-乙基-8-(2-氟苯乙基)-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮

·(R)-9-(2,3-二氟苯乙基)-2,4-二甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

·(R)-2,4-二乙基-9-(2-氟苯乙基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

·(R)-2,4-二乙基-9-(3-氟苯乙基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

·(R)-2-乙基-9-(3-氟苯乙基)-4-异丙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

·4-乙基-9-(3-氟苯乙基)-2,2-二甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

·4-乙基-9-(2-氟苯乙基)-2,2-二甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

·(R)-2-乙基-9-(2-氟苯乙基)-4-异丙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

·(R)-9-(2,5-二氟苯乙基)-2,4-二甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

·9-(3-氟苯乙基)-4-异丙基-2,2-二甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

·9-(2-氟苯乙基)-4-异丙基-2,2-二甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

·9-(2,3-二氟苯乙基)-4-异丙基-2,2-二甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

·4-环丙基-9-(2,3-二氟苯乙基)-2,2-二甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

·4-环丙基-9-(2,5-二氟苯乙基)-2,2-二甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

·(R)-9-(2,3-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

·9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2,2-二甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

·9-(2,3-二氟苯乙基)-4-乙基-2,2-二甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

·9-(2,5-二氟苯乙基)-4-异丙基-2,2-二甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

·(R)-4-环丙基-9-(2,3-二氟苯乙基)-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

·(R)-4-环丙基-9-(2,5-二氟苯乙基)-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

·(R)-4-甲基-9-苯乙基-2-(丙-2-炔-1-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

·(R)-2-(2-羟乙基)-4-甲基-9-苯乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮，或

·(R)-2-苯甲基-4-甲基-9-苯乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮；

任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式、或其对应盐。

9.制备通式(I)化合物的方法

其中

R₁、R₂、R₃及R_3'如前述权利要求所定义；

该方法包含以下步骤

(a)使式V化合物

与式VI化合物反应

其中W及LG为离去基团，R₃及R_3'如前述权利要求所定义；

以获得式VII化合物

及

(b)在适合的溶剂中，在强碱存在下且在包含于-78℃与回流温度之间的温度下进行所得化合物的环化。

10.制备通式(I')化合物的方法

其中q为1、2、3或4且R₁及R₂如前述权利要求所定义；

该方法包含以下步骤

(d)使式V化合物

与式XX化合物反应

其中W及LG为离去基团，q如前述权利要求所定义；

以获得式XXI化合物

其中W及LG为离去基团，q如前述权利要求所定义；

(e)在适合的溶剂中，在强碱存在下且在包含于-78℃与回流温度之间的温度下进行所得化合物的环化；产生式XXII化合物，

(f)且用诸如二异丙氨基锂或叔丁醇钾的强碱于诸如四氢呋喃的非质子性溶剂中，在适合的温度下，优选冷却下进行处理。

11.一种药物组合物，包含如权利要求1至8中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。

12.如权利要求1至8中任一项所定义的化合物，用作药剂。

13.如权利要求1至8中任一项所定义的化合物，用作用于治疗疼痛，尤其是中度至重度疼痛、内脏疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、发炎性疼痛、急性疼痛或神经性疼痛、异常疼痛或痛觉过敏的药剂。