一种新型抗癌药帕博昔布重要中间体及合成工艺的制作方法

本发明涉及化合物的合成方法，更确切地说是一种新型广谱抗癌药帕博昔布(Palbociclib)重要中间体的合成工艺。

背景技术：

癌症已成为现代社会威胁人类生命最为严重的疾病。细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4/6是细胞周期的关键性调节因子，CDK4/6在90％以上的癌症中均过度活跃，从而导致细胞增殖失控，这一极具重要意义的科学发现曾被授予2001年度诺贝尔生理和医学奖。目前，发展高选择性的CDK4/6抑制剂是抗肿瘤药物研究最重要和最前沿的研究方向之一，CDK4/6抑制剂已成为世界各大制药公司近年来在抗肿瘤领域竞相追逐的目标。

帕博昔布(Palbociclib)是美国辉瑞(Pfizer)公司开发的新型高效的CDK4/6抑制剂，具有广谱抗癌活性。作为全世界在CDK抑制剂领域首个重磅式新药，帕博昔布在2013年获得了美国FDA授予突破性药物地位，2014年8月Pfizer向FDA提交了新药申请(NDA)，寻求批准帕博昔布联合来曲唑(letrozole)用于既往未接受过系统治疗以控制晚期病情的绝经后女性雌激素受体阳性(ER+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)局部晚期或转移性乳腺癌的治疗。FDA鉴于该药对相应乳腺癌治疗领域的突破性疗法及对患者无进展生存时间(PFS)的显著效果，于2015年2月罕见地比终审时间提前两个月批准了帕博昔布的上市许可，商品名为 帕博昔布作为具有与之前抗肿瘤药机制完全不同的首个CDK4/6的高选择抑制剂，除了晚期转移性乳腺癌，针对其他多种恶性肿瘤如淋巴癌、肺癌和黑色素瘤等都处在二期和三期临床实验中(Science,2014,345,865)。此前，帕博昔布曾在《即将结束临床试验的全球重磅药物TOP 15》榜单中位列第四，预计年销售峰值将高达30-60亿美元。

帕博昔布是由一类具有独特吡啶并嘧啶-7-酮核心结构的化合物衍生而来，其规模化合成仍然具有挑战性。辉瑞公司2008年申请的国际专利中(WO2008032157)化合物5在钯催化剂和膦配体催化作用下一步可以制备吡啶并嘧啶-7-酮衍生物6(Scheme 1)，但是钯催化剂和膦配体价格昂贵，而且对环境有害，规模化生产时成本高，环境危害大。合成方法如图1所示。

2010年北卡罗来纳大学的Sharpless等申请的国际专利(WO2010039997)中报到了一种新的合成方法(Scheme 2)，从化合物7经过四步反应形成化合物11，化合物11和磷酰基乙酸三 乙酯经过Wittig-Horner和缩合串联反应成环得化合物12。此方法虽然避开的价格昂贵环境影响大的钯催化剂，但反应步骤多路线繁琐，从起始原料7到关键中间体吡啶并嘧啶-7-酮衍生物12需要五步反应，合成成本大幅增加，Wittig-Horner反应中使用的磷试剂对环境也会造成一定的危害，合成步骤如图2所示。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种新型抗癌药帕博昔布重要中间体及合成工艺，其可以解决现有技术产的上述缺点。

本发明采用以下技术方案：

一种新型抗癌药帕博昔布重要中间体的合成工艺，包括以步骤：

化合物1和化合2在格氏试剂的作用下一步反应高产率得化合物3，

化合物3与R₇CH₂COOR₃反应得到化全物4，

R₁为氯原子或甲硫基；R₂为C₁～C₁₀的烷基或C₃～C₆环烷基,R₃、R₄、R₅、R₆分别选自C₁～C₁₀的烷基；R₇为甲基、乙酰基、溴原子、氯原子、甲氧基、苯基、取代苯基或芳杂环基或中的一种；X为氯或溴。

化合物1与化合物2的当量比为1：1～2。

化合物1与化合物2反应的有机溶剂为乙醚，四氢呋喃，二氯甲烷，苯或甲苯。

化合物1与化合物2反应条件为化合物1和化合物2溶于有机溶剂中，冷至0℃至-20℃，滴加2～2.5当量的格氏试剂，反应15分钟至1小时后，再滴加1～3当量的格氏试剂，反应1～5小时后可得化合物3。

化合物3反应生成化合物4所用的有机溶剂为四氢呋喃，乙醚，甲苯或二氧六环中的一种。

化合物3反应生成化合物4所用的有机碱为六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钾、六甲基二硅基氨基钠或二异丙基氨基锂中的一种。

化合物3反应生成化合物4的反应条件为2～4当量的有机活性碱溶于有机溶剂中，冷至-50～-78℃，滴加1～3当量ɑ取代的乙酸酯，反应10～60分钟后加入1当量化合物3，室温反应过夜得化合物4。

一种新型抗癌药帕博昔布重要中间体，其通过上述方法制备得到。

本发明的优点是：本发明采用的合成方法，路线短，从起始原料到关键中间体吡啶并嘧啶-7-酮衍生物仅需两步反应，且原料便宜，反应过程对环境无害，总产率高，适合规模化生产。

附图说明

下面结合实施例和附图对本发明进行详细说明，其中：

图1是现有技术1的步骤图。

图2是现有技术2的步骤图。

图3是本发明的步骤图。

具体实施方式

下面结合附图进一步阐述本发明的具体实施方式：

如图3所示，一种新型抗癌药帕博昔布重要中间体的合成工艺，包括以步骤：

化合物1和化合2在格氏试剂的作用下一步反应高产率得化合物3，

化合物1与化合物2的当量比为1：1～2。化合物1与化合物2反应的有机溶剂为乙醚，四氢呋喃，二氯甲烷，苯或甲苯。化合物1与化合物2反应条件为化合物1和化合物2溶于有机溶剂中，冷至0℃至-20℃，滴加2～2.5当量的格氏试剂，反应15分钟至1小时后，再滴加1～3当量的格氏试剂，反应1～5小时后可得化合物3。

化合物3与R₇CH₂COOR₃反应得到化全物4，

化合物3反应生成化合物4所用的有机溶剂为四氢呋喃，乙醚，甲苯或二氧六环中的一种。化合物3反应生成化合物4所用的有机碱为六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钾、六甲基二硅基氨基钠或二异丙基氨基锂中的一种。化合物3反应生成化合物4的反应条件为2～4当量的有机活性碱溶于有机溶剂中，冷至-50～-78℃，滴加1～3当量ɑ取代的乙酸酯，反应10～60分钟后加入1当量化合物3，室温反应过夜得化合物4。

R₁为氯原子或甲硫基；R₂为C₁～C₁₀的烷基或C₃～C₆环烷基,R₃、R₄、R₅、R₆分别选自C₁～C₁₀的烷基；R₇为甲基、乙酰基、溴原子、氯原子、甲氧基、苯基、取代苯基或芳杂环基或中的一种；X为氯或溴。

一种新型抗癌药帕博昔布重要中间体，其通过上述方法制备得到。

实施例1

化合物3的制备

2.81克4-环戊氨基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯2溶于30毫升无水四氢呋喃中，氮气保护 下加入1.46克N,O-二甲基羟胺盐酸盐，冷至-15℃，滴加13毫升甲基溴化镁(3M in Et2O)，升至0℃后滴加7毫升甲基溴化镁(3M in Et2O)，保持0℃搅拌2小时，加入饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后蒸除溶剂得淡黄色粘稠液体，石油醚重结晶得2.1克1-(4-环戊氨基-2-甲硫基嘧啶-5-基)乙酮3，产率84％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.22(br,1H),8.53(s,1H),4.51(m,1H),2.53(s,3H),2.48(s,3H),2.05(m,2H),1.75(m,2H),1.64(m,2H),1.24(m,2H)。

实施例2

化合物4的制备

8.3毫升六甲基二硅基氨基锂(1.0M in THF)溶于30毫升四氢呋喃中，氮气保护下冷至-78℃，缓慢滴加0.6毫升乙酸乙酯，25分钟后加入0.69克1-(4-环戊氨基-2-甲硫基嘧啶-5-基)乙酮，移除冰浴升至室温，搅拌过夜，加入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗后无水硫酸钠干燥，过滤后溶剂蒸干，残余物二氯甲烷石油醚混合溶剂重结晶得0.61克8-环戊基-5-甲基-2-甲硫基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮4，产率81％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.68(s,1H),6.41(s,1H),5.90(m,1H),2.61(s,3H),2.40(s,3H),2.33(m,2H),2.07(m,2H),1.87(m,2H),1.69(m,2H)。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。